中华医学会消化内镜学分会消化系早癌内镜诊断与治疗协作组
中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组
中华医学会消化病学分会消化病理学组
中华内科杂志,2016,55(01):73-85.
正文
食管癌作为发病率较高的恶性肿瘤之一已越来越被人们重视，其发病率在全球范围居恶性肿瘤第8位，在我国大陆居各类肿瘤第5位，其死亡率在全球范围居恶性肿瘤第6位，在我国大陆居第4位。我国食管癌以食管鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC；简称食管鳞癌)为主，占食管癌90%以上，其次为食管腺癌(esophagealadenocarcinoma，EAC)。自20世纪70年代以来，西方国家食管腺癌的发病率逐渐升高，已超过鳞癌，成为食管癌主要类型；而我国一直以食管鳞癌为主，腺癌发病率未见明显增长。我国食管鳞癌的发病有明显的地区差异性，一定地域的绝对高发与周边地区的相对低发构成了我国食管鳞癌最典型的流行病学特征。
1．食管鳞癌癌前病变的定义：
癌前病变是指可以发展为癌的一种病理变化。食管鳞癌的癌前病变主要指食管鳞状上皮细胞的异型增生，WHO现称上皮内瘤变(intraepithelialneoplasia)，被定义为细胞形态、大小、结构异常，包括多形细胞以及深染的核分裂象，细胞幼稚并出现异型有丝分裂、细胞正常极性消失。根据细胞异型增生的程度和上皮累及的深度分为低级别上皮内瘤变(lowgradeintraepithelialneoplasia，LGIN)和高级别上皮内瘤变(highgradeintraepithelialneoplasia，HGIN)，其中LGIN指异型细胞局限在上皮下1/2以内，HGIN指异型细胞累及上皮下1/2及以上。
2．早期食管鳞癌的定义：
早期食管鳞癌(earlyesophagealsquamouscellcarcinoma)是指局限于食管黏膜层的鳞状细胞癌，不论有无淋巴结转移。
1999年日本食管癌分型中对早期食管癌定义是局限于黏膜层及黏膜下层并且无淋巴结转移的癌。但随后的研究发现，当肿瘤局限于黏膜层时淋巴结的转移率几乎为0，而当肿瘤侵犯到黏膜下浅层时淋巴结转移率为21%～29%，侵犯到黏膜下深层时淋巴结转移率为50%～76%。所以，目前认为仅局限于黏膜层的食管鳞癌为早期食管鳞癌，而侵犯到黏膜下层的鳞状细胞癌属于浅表食管癌(superficialesophagealcancer)范畴。
2002年消化道肿瘤巴黎分型中指出，根据肿瘤浸润深度可将浅表食管鳞癌进行如下分期：肿瘤局限于黏膜层者称为M期癌，浸润至黏膜下层未达固有肌层者称为SM期癌。对M期癌及SM期癌又进行细分：病变局限于黏膜上皮表层者为M1期癌；浸润至黏膜固有层者为M2期癌；浸润至黏膜肌层但未突破黏膜肌层者为M3期癌；肿瘤浸润至黏膜下层的上、中、下1/3者分别称为SM1期癌、SM2期癌及SM3期癌，其中将病变浸润至黏膜下层但距黏膜肌层200μm以内者称为SM1期癌(图1)。
图1浅表食管鳞癌巴黎分型分期模式图
发现早期患者是降低食管鳞癌死亡率的关键之一。筛查有助于食管鳞癌的早发现、早诊断和早治疗，这是预防食管鳞癌和降低食管鳞癌累积死亡率的重中之重。
★1．需要进行食管鳞癌及癌前病变筛查的无症状人群：
★2．食管鳞癌及癌前病变的筛查方法：
色素内镜：在食管鳞癌筛查时，选择1.2%～2.5%碘剂对食管黏膜喷洒，可提高早期食管鳞癌及癌前病变的检出率。由于异常的鳞状上皮细胞内糖原含量减少或消失，故遇碘后出现淡染或不染色，能清楚显示病变与正常区域，借助于"粉色征"有助于识别病变黏膜的部位及范围，利于定位与活检，可以显著提高早期食管鳞癌以及癌前病变的检出率。
不推荐使用上消化道钡餐检查、拉网细胞学检查进行早期食管鳞癌及癌前病变的筛查；病理组织标记物、肿瘤蛋白质组学等检查目前仅作为研究，暂不建议应用于人群筛查。
3．食管鳞癌及癌前病变的筛查流程：
初筛应针对全体成年人，宜选择经济且简便易行的方法，推荐使用基于高危因素的问卷调查进行初筛，确立一般风险人群、高风险人群及家族史不详的人群，进一步行胃镜检查，并个体化配合使用色素内镜和/或电子染色内镜，疑有问题处应予以活检进行病理诊断；有反酸、烧心等上消化道症状者就诊时予以机会性筛查。对于无症状人群食管鳞癌及癌前病变筛查流程见图2。
图2无症状人群进行食管鳞癌及癌前病变筛查的流程图
★4．食管鳞癌及癌前病变筛查的实施：
上消化道内镜检查结合组织病理学仍是食管鳞癌诊断的金标准。对于难以发现的病变则要依靠色素内镜以及电子染色内镜发现，然后靶向活检，通过组织病理学予以诊断。食管鳞癌的诊断还应对恶性程度、浸润深度以及有无淋巴结转移作出诊断。恶性程度可以根据病理组织学类型进行判断，浸润深度则需结合色素放大内镜、内镜超声等检查甚至诊断性内镜下切除来予以诊断，并据此来评估淋巴结转移的情况以指导临床治疗方案的选择。
1．上消化道内镜检查前的准备：
2．常规胃镜检查：
早期食管鳞癌患者临床上多无任何症状及体征，诊断上依赖于有经验医生的规范化食管检查、早期食管鳞癌及癌前病变的筛查，对可疑病变行活检，以组织病理学为诊断依据；推荐早期食管鳞癌及癌前病变的内镜下分型采用巴黎分型，主要分为隆起型、平坦型和凹陷型。
早期食管鳞癌及癌前病变在内镜下主要有以下几种表现：(1)颜色的改变，可为斑片状发红或发白，边界欠清晰；(2)黏膜形态的改变，微隆起或凹陷，亦有完全平坦型，黏膜比较粗糙，可伴有糜烂或结节，质地比较脆或硬，触碰易出血；(3)血管纹理的改变，黏膜下血管模糊或消失。观察时要注意调节充气量，充气过多或过少均会影响病变的诊断。
早期食管鳞癌内镜下可分为3种类型(图3)，即0-Ⅰ型(隆起型)、0-Ⅱ型(平坦型)、0-Ⅲ型(凹陷型)。0-Ⅱ型又可分为0-Ⅱa型(浅表隆起型)、0-Ⅱb型(完全平坦型)和0-Ⅱc型(浅表凹陷型)。对于0-Ⅰ型、0-Ⅲ型病变，白光内镜下仔细观察多不会漏诊，0-Ⅱ型病变较为平坦，容易漏诊，尤其0-Ⅱb型病变。此时则需要行色素内镜或电子染色内镜检查，对于可疑病变行靶向活检。
图3早期食管鳞癌内镜下分型模式图及判断标准
内镜下分型可帮助区分食管鳞状上皮黏膜内癌以及黏膜下层癌。有研究对350例浅表食管鳞癌进行了分析，发现92%的0-Ⅰ型肿瘤侵及黏膜下层，96%的0-Ⅲ型肿瘤侵及黏膜下层，而85%的0-Ⅱ型肿瘤局限于黏膜层，其中15%的0-Ⅱa型及0-Ⅱc型病变侵及黏膜下层，而所有0-Ⅱb型病变均为黏膜内癌。在0-Ⅱa型病变中，病变<2mm、呈颗粒状而非结节状外观、病变颜色苍白者提示为黏膜内癌；在0-Ⅱc型病变中，食管黏膜碘染色不着色、颗粒状无结节的病变提示为黏膜内癌；0-Ⅱb型病变或外观苍白的0-Ⅱa型病变提示为上皮内癌；如为混合型则高度怀疑黏膜下层癌。
3．色素内镜：
推荐对于可疑的早期食管鳞癌及癌前病变采用碘染色借助"粉色征或银色征"行进一步诊断和靶向活检。20世纪70年代即有应用碘染色来诊断食管疾病的报道。碘染色的原理是正常成熟非角化食管鳞状上皮细胞含有大量糖原，遇碘后呈棕褐色，当食管炎症或癌变时细胞内糖原含量减少甚至消失，因此碘染后相应部位呈淡染或不染区。碘染色模式分为4级：Ⅰ级为浓染区，比正常食管黏膜染色深，多见于糖原棘皮症；Ⅱ级为正常表现，呈棕褐色；Ⅲ级为淡染区，多见于LGIN或急慢性炎症；Ⅳ级为不染区，多见于浸润癌、原位癌和HGIN。内镜下对食管进行碘染色可以清晰显示病变存在的部位和范围，使活检取材部位更加明确，从而提高早期食管鳞癌及癌前病变的检出率。然而在食管黏膜炎症、LGIN、HGIN以及癌变部位都可以出现碘溶液不染区，此时可借助于"粉色征"进行区分，即在喷洒碘溶液后病变部位呈不染或者淡黄色，2～3min后，HGIN和癌变部位可变为粉红色。"粉色征"在NBI下观察可以被强化，呈闪亮的银色，称为"银色征"。利用粉色征或银色征来判断HGIN和癌变的敏感性和特异性可达88%和95%。
色素内镜检查常用碘溶液的浓度为1.2%～2.5%，喷洒碘溶液前宜应用链霉蛋白酶冲洗食管，去掉表面的黏液，自贲门向口侧喷洒至食管上段，抬高床头，染色完毕后应用西甲硅油溶液冲洗食管，以将黏液和多余的碘洗去便于观察，观察完毕后注意将胃腔内碘液吸出以减轻患者的痛苦。应用食管碘染色时，需要注意询问患者有无应用碘溶液后出现心慌不适、血压下降等过敏史，有碘过敏史者应避免碘染色；甲状腺功能亢进患者及孕妇避免应用碘染色；部分患者在进行食管碘染色后会出现明显的胸骨后烧灼感以及食管痉挛，可予以硫代硫酸钠中和碘溶液缓解患者的不适感；另外还需注意的是，食管黏膜损伤会影响碘染色效果，故再次碘染色应在7d后进行。
4．电子染色内镜及放大内镜：
推荐对于早期食管鳞癌及癌前病变的电子染色内镜及放大内镜下观察采用早期食管鳞癌放大内镜日本食道学会分型(JapaneseEsophagealSocietyclassification，JES分型)，结合病变区域的背景着色情况进行病变的诊断，并以此初步判定病变的范围及浸润深度。
(1)Inoue'sIPCL分型：
正常食管黏膜表浅血管由分支状血管构成，紧贴黏膜肌层，向水平方向延伸，这是黏膜肌层以上最为常见的血管网。将食管鳞状上皮放大100倍可观察到食管鳞状上皮内状微血管襻(intra-epithelialpapillarycapillaryloop，IPCL)。IPCL垂直起源于分支状血管网(图4)，使用放大内镜观察时正常食管黏膜的IPCL可表现为红色逗点状。NBI结合放大内镜观察时，位于深部的分支状血管为绿色，表浅的IPCL呈棕色点状]。而当发生浅表食管鳞癌时，肿瘤部分扩张的异常血管密集增生，此时可通过NBI加放大内镜观察IPCL状态，诊断食管鳞状上皮病变，包括上皮内瘤变及浅表癌，并可反映肿瘤的浸润深度。
图4食管鳞状上皮表浅血管的放大内镜检查结果示意图
利用IPCL诊断食管病变时分为两个步骤：首先找到NBI下呈褐色变化的区域，或者是碘染色的不染区；第二步使用放大内镜观察病灶，评估IPCL类型。IPCL可分为5型(图5)，其变化包括扩张、弯曲、不均匀、管径变化等特征，据此可初步诊断病变的性质，从正常食管黏膜、炎症、异型增生到癌，内镜下图像见图6。其中从IPCLⅡ型到Ⅴ-2型的变化发生在黏膜层，能够保持原IPCL的结构，变化主要发生在垂直平面；Ⅴ-3型则表现为不规则的IPCL原结构进一步破坏，呈水平面变化；在ⅤN型中原IPCL结构完全破坏，粗大管径的新生肿瘤血管呈水平方向分布。Ⅴ-3和ⅤN型的区别在于肿瘤血管的管径，ⅤN型肿瘤血管的管径约为Ⅴ-3型的10倍，提示肿瘤的浸润深度不同。
图5Inoue's上皮内状微血管襻(IPCL)分型
图6上皮内状微血管襻(IPCL)各分型的内镜下表现6A～6D分别为IPCLⅠ～Ⅳ型6E～6H分别为IPCLⅤ-1、Ⅴ-2、Ⅴ-3和ⅤN型
不同的IPCL分型代表不同的病变和浸润深度，IPCLⅠ型见于正常食管黏膜，IPCLⅡ型见于炎性病变，IPCLⅢ型见于慢性食管炎等，IPCLⅣ型见于HGIN，IPCLⅤ-1型及Ⅴ-2型分别见于M1期癌和M2期癌，IPCLⅤ-3型主要见于M3期癌、SM1期癌或浸润更深的癌，IPCLⅤN型主要见于SM2期癌或浸润更深的癌，详见图5。通过IPCL分型来预测肿瘤的浸润深度的准确率比较高，Goda等报道显示，通过IPCL分型来预测黏膜内癌和黏膜下层癌的敏感性和特异性分别为78%和95%；Inoue等报道显示，对于IPCLⅣ型病变的诊断准确率为80%。
(2)Arima浅表食管鳞癌微血管形态分型：
Arima根据食管黏膜表面的微血管的形状和不规则形将其分为4型。1型为上皮下内的细小的线形毛细血管，见于正常食管黏膜；2型为略微膨胀扩张的血管，并且上皮下内的毛细血管形状正常，主要见于炎性病变；3型为口径不均的螺旋状血管，并且有挤压现象，排列不规则，主要见于M1期癌和M2期癌；4型表现为血管有重叠，不规则的分支状、网状或无血管区(avasculararea,AVA)，主要见于M3期癌和浸润更深层的癌。
(3)早期食管鳞癌放大内镜下JES分型：
Inoue'sIPCL分型和Arima浅表食管鳞癌微血管形态分型均较复杂，为便于临床应用，日本食管学会将上述两种分型结合起来，制定了一个新的简单易行的分型——JES分型，既包含了血管形态又包括了AVA。该分型将食管黏膜浅表血管分为A型和B型。A型为轻度异常或没有异常的血管，B型为异常的血管(包括扩张、迂曲、口径改变及形态不均)。B型又可分为3个亚型，即B1型、B2型和B3型，分别提示肿瘤浸润至M1或M2，M3或SM1，SM2。另外根据AVA大小又可分为3种亚型，与肿瘤的浸润深度有关：AVA直径≤0.5mm者为小AVA(AVA-small)，>0.5～<3mm者为中AVA(AVA-middle)，≥3mm者为大AVA(AVA-large)。JES分型方法诊断的准确率可达90%(表1)，但文献显示血管口径比AVA的评估更为客观。
(4)背景着色(backgroundcoloration，BC)：
BC是指在用NBI＋放大内镜观察食管黏膜病变时，IPCL之间的食管黏膜上皮的着色情况。病变区域IPCL之间的黏膜上皮如果发生颜色的改变称为BC阳性(图7)，如果没有颜色改变则称为BC阴性。BC对于区分食管黏膜的良性病变与鳞状细胞癌有着重要意义。Minami等对223处食管咽喉部早期鳞状细胞癌病变进行研究，发现BC对区分鳞状上皮良恶性病变的敏感性、特异性和总体准确性都特别高，分别为91．1%、71.4%和89.4%。对于BC颜色改变的原因目前尚无定论，有研究报道可能与肿瘤细胞牵拉导致的角质层变薄有关，也有报道指出这可能与肿瘤细胞较正常细胞表达血红蛋白高有关。
图7窄带成像＋放大内镜观察，显示病变区域上皮内状微血管襻之间的黏膜上皮颜色和周围正常区域黏膜上皮颜色相比发生了改变，呈褐色，即该病变区域的背景着色为阳性
5．内镜超声检查(endoscopicultrasonography,EUS)：
推荐对可疑早期食管鳞癌予以EUS，以评估肿瘤浸润的深度及周围淋巴结转移的情况，指导临床治疗方案的选择。
2015版美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)食管癌指南以及2013版美国胃肠内镜协会(AmericanSocietyforGastrointestinalEndoscopy，ASGE)食管癌内镜评估和治疗指南中指出，对于食管癌患者，在治疗前通过EUS进行临床分期很重要，EUS可评估肿瘤浸润深度、周围异常增大的淋巴结以及有无周围脏器的浸润。EUS检查时食管癌病变部位的食管壁呈低回声，正常的食管壁结构消失，从而可判断病变浸润至食管壁的深度；对于纵隔和胃周淋巴结，EUS很容易观察到，病变区域内增大、低回声、均质、边界清楚的圆形淋巴结可能为转移或炎性肿大，对于这类淋巴结的诊断要综合考虑，有条件者可行EUS-FNA，进一步行细胞学检查来明确诊断，以指导临床治疗方案的选择。
6．CT、PET-CT等影像学检查：
不推荐使用上消化道钡餐检查行早期食管鳞癌及癌前病变的诊断，建议在EUS检查前予以CT或PET-CT检查，评估是否需要行EUS-FNA来判断淋巴结转移情况。
PET-CT可用来判断食管鳞癌淋巴结分期，但其敏感性及特异性较低，分别为57%和85%,PET-CT判断的淋巴结阴性或阳性并不可靠。NCCN食管癌指南建议在EUS检查前宜行CT或PET-CT检查，以此来判定对肿大的淋巴结是否需要行EUS-FNA检查。