神经系统检测和解释广泛的热和机械刺激，以及环境和内源性化学刺激物。当强度大时，这些刺激会产生急性疼痛，而在持续损伤的情况下，疼痛传递途径的外周和中枢神经系统成分都表现出巨大的可塑性，增强疼痛信号并产生超敏性。当可塑性促进保护性反射时，它可能是有益的，但当这些变化持续存在时，可能会导致慢性疼痛状况。遗传学、电生理学和药理学研究正在阐明检测、编码和调节产生疼痛的有毒刺激的分子机制。
痛觉者的中央投射初级传入神经纤维投射到脊髓背角，脊髓背角在解剖学和电生理学上分为不同的薄层（BasbaumandJessell,2000）（图1）。例如，Aδ痛觉者投射到I层以及更深的背角（V层）。低阈值、快速传导的Aβ传入者，对轻触有反应，投射到深层板层（III、IV和V）。相比之下，C型神经感受器更多地投射到第一和第二层的浅层。
图1初级传入纤维与脊髓之间的联系
这种传入亚型在浅层背角内的显著分层，进一步强调了C型神经感受器参与的不同投射模式和回路（Snider和McMahon，1998，Braz等，2005）。例如，大多数肽传导的C型纤维终止于第I层和第II层的最背侧部分。相比之下，非肽传导的传入神经，包括表达Mrg的亚群，终止于第II层的中间区域。第II层的最腹侧部分的特点是存在表达蛋白激酶C（PKC）γ异构体的兴奋性中间神经元，它与损伤引起的持续性疼痛有关（Malmberg等人，1997）。最近的研究表明，这个PKCγ层的目标主要是有髓鞘的非痛觉传入者（Neumann等人，2008）。与这些解剖学研究一致，电生理分析表明，第I层的脊髓神经元一般对有害刺激有反应（通过Aδ和C纤维），第III和第IV层的神经元主要对无害刺激有反应（通过Aβ），第V层的神经元通过直接（单突触）Aδ和Aβ输入和间接（多突触）C纤维输入接受非有害和有害输入的汇聚。后者被称为宽动态范围（WDR）神经元，因为它们对广泛的刺激强度有反应。这些WDR神经元通常也有内脏输入，因此躯体和内脏输入的结果汇合很可能促成了牵涉性疼痛的现象，即影响内脏组织（如心绞痛中的心脏）的损伤所引起的疼痛被牵涉到躯体结构（如肩膀）。
图2疼痛通路的解剖图
急性疼痛初级传入神经纤维检测环境刺激（热、机械或化学性质），并将这种信息转变成神经系统的语言，即电流。首先，我们回顾一下在理解信号检测的分子基础方面的进展，然后简要介绍一下最近的遗传学研究，这些研究强调电压门控通道对疼痛传递的贡献（图3）。
图3神经感受器的多样性
是什么原因导致了热感觉中TRPV1独立的部分？一些其他的TRPV通道亚型，包括TRPV2、3和4，已经成为候选的热转换器，有可能涵盖对TRPV1以外的刺激强度的检测，包括非常热（>50℃）和温暖（30℃左右）的温度（Lumpkin和Caterina，2007）。异源表达的TRPV2通道显示温度激活阈值为52℃～，而TRPV3和TRPV4在25℃和35℃之间被激活。TRPV2在对高阈值有害热有反应的Aδ神经元亚群中表达，其生物物理特性与本地高阈值热诱发电流相似（Leffler等人，2007，Rau等人，2007）。到目前为止，还没有公开报道描述TRPV2基因剔除小鼠的生理或行为测试。另一方面，TRPV3和TRPV4缺失的小鼠在被置于不同温度的表面上时，确实显示出不同的热偏好，这表明这些通道以某种方式对体内的温度检测有贡献（Guler等人，2002）。有趣的是，与感觉神经元相比，TRPV3和TRPV4在角质细胞和上皮细胞中的表达量要大得多，这就提出了热刺激的检测涉及皮肤和表达TRPV1的初级传入纤维之间的功能相互作用的可能性（Chung等人，2003，Peier等人，2002b）。
其他分子，包括电压门控钠通道（下文讨论）、电压门控钾通道和双孔背景KCNK钾通道，与TRPM8协调，以微调冷阈值或传播冷诱发的动作电位（Viana等人，2002，Zimmermann等人，2007，Noel等人，2009）。例如，特定的Kv1抑制剂增加了冷敏感神经元的温度阈值，将这些抑制剂注入啮齿动物的后爪可减少对冷的行为反应，但对热或机械刺激的反应则没有（Madrid等人，2009）。KCNK家族的两个成员，KCNK2（TREK-1）和KCNK4（TRAAK），在C纤维神经感受器的一个子集中表达（Noel等人，2009），并能被许多生理和药物刺激所调节，包括压力和温度。此外，缺乏这些通道的小鼠对压力、热和冷的敏感性表现异常（Noel等人，2009）。尽管这些发现表明TREK-1和TRAAK通道能调节痛觉者的兴奋性，但仍不清楚它们对物理刺激的内在敏感性与它们在体内对热或机械转导的贡献有何关系。
有趣的是，缺乏表达Nav1.8感觉神经元亚群的转基因小鼠，通过靶向表达白喉毒素A而被删除（Abrahamsen等，2008），对低阈值和高阈值机械刺激和寒冷的反应都减弱。此外，炎症性疼痛模型的机械和热超敏反应也严重减弱。缺乏Nav1.8通道的小鼠与删除表达Nav1.8的神经元的不同表型，大概反映了其他蛋白质对疼痛信息传递的贡献。电压门控钠通道是局部麻醉药物的目标，突出了开发亚型特异性镇痛剂的潜力。Nav1.7是治疗炎症性疼痛综合征的一个特别有趣的靶点，部分原因是人类遗传学研究表明Nav1.7抑制剂应该在不改变其他基本生理过程的情况下减少疼痛（见上文）。钠通道阻断剂的另一个潜在应用可能是治疗对寒冷的极端过敏，这是铂类化疗药物，如奥沙利铂的一个特别麻烦的不良副作用（Attal等人，2009）。Nav1.8（或TRPM8）拮抗剂可缓解这种或其他形式的冷过敏症。最后，抗抑郁药5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂在治疗神经性疼痛方面的巨大效用，实际上可能是由于其阻断电压门控钠通道的能力（Dick等人，2007）。