1、客观分析国产替吉奥、进口替吉奥、希罗达对治疗胃癌单今天看到几个朋友因为家人受病魔折磨而烦恼，但又苦于化疗用药选择。大家提到最多的就是替吉奥和希罗达（紫杉醇之类的忽略不计了），大家关心的就是替吉奥与希罗达疗效及价格。现在我为大家做一个专业的分析。先做价格的对比维康达与TS-1及希罗达比较维康达国产替吉奥胶囊鲁南制药集团规格：20mg*42粒/盒25mg*36粒/盒价格：2500元左右用药疗程：一天两次早晚各一次，一次40mg,14天一个疗程患者日均治疗费用158元TS-1进口替吉奥胶囊日本大鹏工业株式会社规格：20mg*140粒/盒价格：18500元用药疗程：一天两次早晚各一次，一次4
2、0mg,14天一个疗程患者日均治疗费用352元希罗达（卡培他滨）上海罗氏规格：500mg*12片/盒用药疗程：同样14天一疗程，一天6片一疗程价格3200患者日均治疗费用228元再做疗效的对比维康达治疗晚期胃癌:维康达单药有效率达44.6%S-1单药治疗晚期胃癌有效率达44.6%在期临床试验中S-1单药治疗晚期胃癌患者101例80mg/m2/d，连服4w，休息2w为一疗程结果平均有效率达44.6%（24%-54%）中位生存期为244d1年生存率36.6%2年生存率16.5%MaeharaY.S-1ingastriccancer:acomprehensiverevie
3、w.GastricCancer.2003;6Suppl1:2-8.S-1单药治疗晚期胃癌有效率达44.6%维康达（替吉奥胶囊）治疗晚期胃癌的临床试验总结报告临床试验批件号：2003L03165研究人员中国人民解放军总医院：主要研究者：焦顺昌杨俊兰军事医学科学院附属307医院主要研究者：徐建明山西省肿瘤医院主要研究者：牛润桂河北医科大学第四医院主要研究者：刘巍大连医科大学附属第二医院主要研究者：张阳中国人民解放军沈阳军区总医院主要研究者：谢晓冬山东省肿瘤医院主要研究者：宋恕平上海第二医科大学附属仁济医院主要研究者：张凤春福建医科大学附属协和医院主要
4、研究者：卢辉山第二军医大学长征医院主要研究者：王杰临床试验统计单位：北京大学第一医院医学统计室姚晨接下来是一些专业的研究（由于我的资料是王金万教授给的幻灯片，在这里不能使用只能这样）ACTS-GCstudy（替吉奥术后辅助化疗）大型多中心随机临床试验结论：S-1术后辅助化疗对于胃癌是可行有效的，这种方法可以作为/期胃癌患者行D2切除术后的标准治疗！生存率:80.5%S-1胃癌术后辅助化疗与单纯手术的比较1059例、期胃癌D2手术切除痊愈的患者随访3年S-1单药治疗组529例生存率:70.1%RandomizedphaseIIItrialcomparingS-1mon
5、otherapyversussurgeryaloneforstageII/IIIgastriccancerpatients(pts)aftercurativeD2gastrectomy(ACTS-GCstudy).2007Gastrointestinalcancersymposium,sasakoM单纯手术组530例ACTS-GCstudyJCOG术后3年生存率对比ACTS-GCstudyJCOG80.5%70.1%3年内无复发生存率对比ACTS-GCstudyJCOG72.2%60.1%S-1胃癌术后辅助化疗与单纯手术的比较临床结果：
6、术后3年生存率单纯手术组70.1%，试验组80.5%3年内无复发生存率单手术组60.1%，试验组72.2%试验组死亡率比单纯手术组低32%！试验组复发率比单纯手术组低38%！S-1辅助化疗比单纯手术治疗降低胃癌死亡风险38%！ACTS-GCstudyJCOG维康达治疗AGC：维康达+CDDP疗效优于单药S-1+顺铂vsS1期临床试验，日本38家临床中心，305例晚期胃癌患者，随机分配：联合：S-140mg/m2，每日2次，连用21天，DDP60mg/m2，第8天，休息2周，5周为一周期S-1单药：40mg/m2，bid，连4周休2周，6周为一周期KoizumiW,
7、ASCO,2008SPIRITStrial转移性胃癌n=305例S-1单药:40mg/m2,bid,连4周休2周S-1:40mg/m2,bid,d1-21，DDP:60mg/m2,iv,d8S-1+顺铂vsS1S-1+DDP，n=148S-1，n=150pORR54%（43-65%）31%（23-41%）mPFS6m4m0.05）不良反应无统计学差异（P0.05）CAPE与S-1治疗胃癌都有很好的疗效，没有统计学差异，患者都可耐受对于二者的比较尚需大型的临床试验进一步探讨JournalofClinicalOncology,2007，ASCO另外根据研究表明
8、替吉奥治疗胃癌在亚洲人种要明显优于希罗达（当然专业人士应该明白亚洲人种与欧美人种的差异，这就是美国学术界打得文字牌，只强调替吉奥对欧美人种有效率没有希罗达好，但避重就轻的不谈替吉奥对于亚洲人种有效率要优于希罗达，并且替吉奥化疗副作用要比希罗达轻）以上是我对三种化疗药物的泛泛浅谈请大家指点替吉奥和希罗达的区别(转载)发表者：单成祥740人已访问替吉奥口服治疗晚期胃癌在日本已经运用了10多年。目前这种药物已经进入中国。但无论是医务人员还是病人，都不太了解。而希罗达（卡培他滨）也是一种很好的口服治疗晚期胃癌药物，两者究竟有何异同点呢？综合文献和互联网上的部分资料，分析总结如下：上海长征医院普外科单
9、成祥一希罗达和替吉奥的共同点：1.两者都是口服药，具有与5-氟尿嘧啶（5-FU）静脉化疗相似的治疗效果。2.两者都是优先在肿瘤内激活的药物（选择性肿瘤内活化），肿瘤内和血浆中药物浓度较高。3.两者价格都很昂贵。希罗达（卡培他滨）500mg30片价格1195元，每天约花费239元；（按每天吃6粒计算）爱斯万（替吉奥）20mg140粒价格9950元，每天约花费352元。日本原产的替吉奥20mg140粒价格14000，每天约花费467元二希罗达和替吉奥的不同点：1.希罗达（Xeloda）又称卡培他滨（Capecitabine）只有一种成分，化学名为N4-戊二羰基-5-脱氧-5-氟胞
10、苷，是一种氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯。希罗达作为口服药物，能模拟持续静脉注射5-FU。替吉奥，是抗肿瘤药替加氟（tegafur）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药生物效应的物质吉美司特（gimestat，亦称gimeracil，化学名5-氯-2，4-二羟基吡啶，代号CDHP）和氧嗪酸钾（potassiumoxonatc，代号OXO，化学名1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸钾；亦称奥替拉西钾，oteracilpotassuim）三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。2.希罗达和替吉奥作用机制不同。（1）希罗达口服后以完整的分子穿过肠
11、粘膜迅速被肠道吸收后，通过三级酶链反应迅速在肿瘤部位转化为5-FU，它在肿瘤组织的含量明显高于正常组织，最大程度的降低了5-FU对正常人体细胞的损害。希罗达（卡培他滨）在大量人类包括一些抗5-FU的实体瘤移植模型具有高抗肿瘤活性。（2）替吉奥，其中的替加氟（FT）是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为5-Fu；吉莫司特可抑制5-Fu的分解，增强抗肿瘤活性；氧嗪酸钾可降低5-Fu在胃肠道的毒性及不良反应。由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度，提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。3.希罗达和替吉奥的应用范围有所差别。希罗达
13、替吉奥在日本用于治疗晚期胃癌已经超过10年，所以从某种意义上来讲，替吉奥并不是一种新药。与其说是新药，只不过是最近才进入中国医药市场替吉奥胶囊（国外商品名为TS-1，S-1）该药是日本大鹏药品工业株式会社研制的一种复方抗癌药，由替加氟（Tegafur）、吉莫斯特（Gimeracil）和氧嗪酸钾（PotassiumOxonate）三种成分按照摩尔比1：0.4：1的比例组成。氟特嗪胶囊按每粒所含替加氟计，有20mg和25mg两种规格。该药日本获准用于胃癌、头颈部癌的治疗。在本品的三种成分中，替加氟为5-氟脲嘧啶（5-FU）的前体药物，服用后在体内转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用。5-FU的临床应用
14、已有40多年的历史，至今仍为胃肠道等多种肿瘤的首选药物，但该药仍有一些不足之处,限制了其临床应用，主要表现为：（1）体内半衰期短，呈非线性消除，难以取得客观稳定疗效；（2）毒副反应大，主要为胃肠道和骨髓毒性反应。基于5-FU药物动力学上的缺陷及其作用机制，国内外优秀科学家进行了大量工作，设计了多种药物治疗方案，以达到提高其治疗效果，减少毒副反应的目的。上世纪60年代以来，5-氟尿嘧啶（5-Fu）一直是治疗胃肠道恶性肿瘤的基础用药，目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的规范方案中均包含5-Fu或其衍生物。S-1是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替
16、2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用证明，S-1是安全有效的抗癌药物。据统计，日本目前晚期胃癌的化疗，有80以上的病例使用S-1，治疗有效率（CRPR）可达44.6%。替吉奥胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【警示语】1、本品的剂量限制性毒性为骨髓抑制，与以往的口服氟尿嘧啶类药物不同，使用时应特别注意经常进行临床检查。2、本品偶可引起重症肝炎等严重的肝损害，因此需定期检查肝功能，以便及早发现。必须注意食欲不振、乏力等肝损害的前兆症状，若出现黄疸（眼球黄染）应立即停药并给予适当的处置。3、与其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药，或与其他药物联用（
17、如亚叶酸、替加氟、尿嘧啶联合化疗等），或与抗真菌药氟胞嘧啶合用，可能会导致严重的血液功能障碍，因此不宜与上述药物联合用药。【药品名称】通用名称：替吉奥胶囊商品名称：英文名称：GimeracilandOteracilPorassiumCapsules汉语拼音：TijiaoJiaonang【成份】本品为复方制剂，其组份为：替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。【性状】本品为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或细粉。【适应症】不能切除的局部晚期或转移性胃癌。【规格】1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg与奥替拉西钾19.6mg2、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg与奥替拉西钾24
18、.5mg【用法用量】单独用药：通常，应按下表中的体表面积计算成人首次给药剂量的基准量（1次剂量），一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服28天，之后停药14天。此为一个周期，可以反复进行。可根据患者的状态适当增减给药量，剂量设置为40、50、60、75mg/次。需增加剂量时，若不出现与本品有关的临床检查值（血液学检查、肝肾功能检查）异常及消化道症状，无安全性问题，可按基准量顺次增加一个剂量，但最高不得超过75mg/次；减小剂量时，按基准量顺次减小一个剂量，最低给药剂量为40mg/次。【不良反应】国外临床试验结果显示：1、单独给药在单独给药的临床试验中（曾治疗过的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者除外
19、），可进行副作用评价的病例共578例，副作用发生率87.2%（504例）。曾治疗过（紫杉烷类抗肿瘤药）的乳腺癌患者（包括不能手术的乳腺癌或复发性乳腺癌（不包括前期治疗的乳腺癌）、胰腺癌、胆道癌患者中的副作用发生率分别为96.4%、98.3%、94.9%，比其他肿瘤的发生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的发生率较高，尤以食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状明显。【禁忌】1、对本品成份有严重过敏史的患者。2、严重的骨髓抑制患者（可能导致症状恶化）。3、严重的肾功能障碍患者。4、严重的肝功能障碍患者。5、正在使用其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药（包括与这些药物的联合化疗）的患者。6、正在使用氟胞嘧啶的患者。【
21、拉西钾的生物利用度变化较大，可抑制5-FU的磷酸化而使抗肿瘤作用减弱，因此本品应饭后服用。（4）非小细胞癌患者，超出期临床后期研究中的用法用量（连续21天口服本品，第8天给予顺铂60mg/m2）的有效性及安全性尚未确立。（5）本品合并胸部和腹部放疗的有效性及安全性尚未确立。2、以下患者应慎用（1）骨髓抑制患者。（2）肾功能障碍患者。（3）肝功能障碍患者。（4）合并感染的患者。（5）糖耐量异常的患者。（6）间质性肺炎或既往有间质性肺炎史的患者。（7）心脏病患者或既往有心脏病史的患者。（8）消化道溃疡或出血的患者。3、重要注意事项（1）停用本品后，至少间隔7天以上再给予其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药或抗真
23、妇及哺乳期妇女用药】1、孕妇及育龄期妇女禁用本品。2、哺乳期妇女如需用药应停止授乳。【儿童用药】本品对出生时体重偏低的婴儿、新生儿、婴幼儿和儿童的安全性尚未确立。【老年用药】一般大多数老年人生理机能低下，应观察患者状态，慎用本品。【药物相互作用】（1）不得与下列药物合用药品名称临床症状，处理措施机理，危险因素氟尿嘧啶类抗肿瘤药氟尿嘧啶（5-Fu等）替加氟尿嘧啶复方制剂（UFT等）替加氟（Futraful）去氧氟尿苷（Furtulon）卡培他滨（Xeloda）卡莫氟（Mifurol）合并用药早期即可导致严重的血液系统障碍以及腹泻、口腔炎等消化道功能障碍。停用本品后至少间隔7天以上再使用其他
25、线照射等可增强血液系统、消化系统的副作用。注意观察患者的状态，发现异常应采取减量或停药等适当的措施。副作用相互增强【药物过量】一旦发生药物过量，应密切监控，并进行支持、对症治疗。【生产企业】山东新时代制药有限公司【批准文号】国药准字H20080802-我公司还提供山东齐鲁制药生产的苏立（替吉奥胶囊）25mg*28粒20mg*28粒商品名：苏立产品名：替吉奥胶囊20mg规格：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg；25mg规格：替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奥替拉西钾24.5mg。包装：6粒/板，7粒/板，14粒/板适用：不能切除的局部晚期或转移
26、性胃癌。【警告】1.本药仅可用于有必要使用替吉奥胶囊的肿瘤患者。患者须在具备急救设施的医院就诊、并在有丰富肿瘤化疗经验的医生指导下使用。在决定使用含替吉奥胶囊化疗方案前，应仔细阅读所有合并用药的说明书。在化疗开始前，须向患者详细解释疗效及风险,并取得患者本人或其监护人的知情同意。2.与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同，替吉奥胶囊的剂量限制毒性(DLT)是骨髓抑制(详见【不良反应】)，须经常进行实验室检查，并严密观察检查结果。3.本药有可能导致严重肝功能异常，如暴发性肝炎，须定期检查肝功能并严密观察，以便尽早发现肝功能异常。若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退等症状，须严密观察。若发现黄疸（巩膜黄
27、染），须立即停药，并采取相应措施。4.本药不得与其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药、含氟尿嘧啶类药物的化疗方案如亚叶酸钙/替加氟尿嘧啶（UFT）联合化疗、抗真菌药氟胞嘧啶等合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应（见【药物相互作用】）。5.本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用，可能导致严重造血功能障碍等不良反应，部分患者可危及生命（详见【药物相互作用】）。6.使用本药前须仔细阅读本说明书并严格遵守【用法用量】的规定。【药品名称】通用名称：替吉奥胶囊英文名称：Tegafur,GimeracilandOteracilPotassiumCapsules汉语拼音：TijiaoJiaonang【成份
28、】本品为复方制剂，每粒胶囊含：20mg规格：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg；25mg规格：替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奥替拉西钾24.5mg。【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。【适应症】不能切除的局部晚期或转移性胃癌。【规格】(1)替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg与奥替拉西钾19.6mg(2)替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg与奥替拉西钾24.5mg【用法用量】替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者：一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。用法为每日2次、早晚餐后口服,连续给药28天，休息14天
29、，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。用法用量的注意事项：1.可根据患者情况，参照下述标准增减给药量。每个周期内增量不得超过一个剂量等级。2.若需缩短化疗间
30、期，须确认无本药所导致的实验室检查（血常规、肝肾功能）异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实（无临床用药经验）。3.为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查（血常规和肝肾功能）、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期、按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查（详见【临床试验】）。4.基础研究（大鼠）发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐
31、后服用。患者使用注意事项：患者用药时应注意：本药为铝塑泡罩包装（PTP），应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。【不良反应】一、国外临床试验：1.联合治疗：在日本进行的以晚期胃癌患者为对象、比较替吉奥胶囊单药（连续28天口服替吉奥胶囊4060mg/次，每日2次，休息14天）和替吉奥胶囊联合顺铂（连续21天口服替吉奥胶囊4060mg/次，每日2次，第天时给予60mg/m2顺铂）治疗的多中心III期随机对照试验，298例可评估不良反应的患者的主要不良反应如下表所示。非小细胞肺癌联合化疗（连续21天口服替吉奥胶囊，第8天时给予60m
32、g/m2顺铂）的II期临床试验发现，可评价不良反应的55例患者均发生不良反应，其主要不良反应如下表所示。#4：按美国癌症研究所常见毒性判定标准分级。2.单药治疗：在可评估不良反应的578例患者中（不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者），不良反应发生率为87.2%(504例)。与其它类型肿瘤相比，既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌、胰腺癌和胆管癌患者的不良反应发生率较高，分别为96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反应发生率较高，食欲减退、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显。单药使用时，常见以下不良反应：#1:包括在日本进行的胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、
35、ckcroft-Gault公式：男性：(140-年龄)体重（kg）Ccr=72血清肌酐（mg/dl）女性：(140-年龄)体重（kg）0.85Ccr=72血清肌酐（mg/dl）5.重要不良反应：1)骨髓抑制、溶血性贫血：可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少、粒细胞减少（症状：发热、咽痛和全身不适）、白细胞减少、贫血及血小板减少（发生率如上）和溶血性贫血（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须采取停药等必要措施。2)弥散性血管内凝血（DIC）:因可能出现DIC(0.4%),应密切注意患者状况。如血小板计数、血清FDP和血浆纤维蛋白原等血液学检查，发现异常，须停药并采取必要措施。3)暴发
36、性肝炎等严重肝功能异常（发生率不明）（详见【警告】）。4)脱水：可能因严重腹泻导致脱水（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取补液等相应措施。5)重度肠炎：可能发生重度肠炎(0.5%),须密切观察。若发生严重腹痛、腹泻等症状,须停药并采取相应措施。6)间质性肺炎*：可能发生间质性肺炎(0.3%)(早期症状：咳嗽、气短、呼吸困难和发热)，须密切观察。如发现异常，须停药并进行胸部X光检查和给予肾上腺皮质激素等相应措施。7)重度口腔炎、消化道溃疡、消化道出血和消化道穿孔：可能发生严重的口腔炎（发生率不明）、消化道溃疡（0.5%）、消化道出血(0.3%)和消化道穿孔（发生率不明），须密切观
37、察。如发现异常，须停药，根据需要进行腹部X光等检查，并采取相应措施。8)急性肾功能衰竭：可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。9)Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合症（Lyell综合征）：可能会发生Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解综合症（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。10)脑白质病等神经精神系统异常：可能发生脑白质病（主要症状为意识障碍、小脑共济失调和痴呆样症状等）、意识障碍、定向力障碍、嗜睡、记忆减退、锥体外系症状、语言障碍、四肢瘫痪、步态障碍、尿失禁或感
38、觉障碍（发生率不明），应密切观察。若出现上述症状，须停药。11)急性胰腺炎：可能出现急性胰腺炎（发生率不明），应密切观察。如果出现腹痛或血清淀粉酶升高，须停药并采取相应措施。12)横纹肌溶解症：可能出现横纹肌溶解症（发生率不明），症状包括肌肉痛、虚弱、CK升高和血/尿肌红蛋白升高，须停药并采取相应措施，并注意防止横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭。13)嗅觉丧失：可能发生嗅觉障碍（0.1%）、嗅觉丧失（发生率不明），须密切观察。如发现异常，须停药并采取相应措施。*对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究。药物上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为0.7%(11
39、/1669)，其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为0.7%(12/1669)。6.其它不良反应：可能发生下列不良反应，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。如发现药物过敏，须停药并采取相应措施。既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高（21.8%）。本药上市后临床研究发现，不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高（16.0%）。上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算。7.不良反应注意事项：（1）曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病（个别病例伴随白血病前期）或骨髓增生异常综合征（MDS）。（2）有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD
40、），若使用氟尿嘧啶类药物，则在给药初期可能出现严重不良反应（如口腔炎、腹泻、造血功能异常和神经系统疾病）。（3）曾发现脑梗死，但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定。（4）奥替拉西钾在强酸环境下易分解（犬），而奥替拉西钾的浓度降低可减弱其抑制消化道不良反应的作用（大鼠），故胃pH值明显降低时有可能导致腹泻。（5）犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳。二、国内临床试验一项由日本大鹏药业株式会社发起中国15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究中(SC-101试验),230例晚期胃癌患者随机接受替吉奥胶囊单药或替吉奥胶囊联合顺铂方案详见【临床试验】中所出现的不良反应均是在日本报告的已知不良反应
41、。CTC3度的不良反应发生率如下:替吉奥联合顺铂组的血液学不良反应包括:贫血5.3%、粒细胞减少5.3%、红细胞压积降低2.6%、血红蛋白降低10.5%、淋巴细胞减少5.3%、嗜中性粒细胞减少17.1%、血小板减少6.6%、红细胞减少2.6%、白细胞减少13.2%、AST升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3%；非血液学不良反应包括:腹泻6.6%、恶心2.6%、呕吐6.6%、肠炎1.3%、肝功能异常2.6%、过敏1.3%、肺部感染1.3%。替吉奥单药组的血液学不良反应包括：贫血2.5%、血红蛋白降低6.3%、淋巴细胞减少8.8%、嗜中性粒细胞减少3.8%、白细胞减少1.3%、中性粒
42、细胞增多1.3%、白细胞增多1.3%、ALP升高1.3%、低钾血症1.3%、肌酸激酶升高1.3%;非血液学不良反应包括：腹泻3.8、肠炎1.3%、呕吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水肿1.3%。一项由齐鲁制药有限公司发起的随机双盲双模拟、平行对照、多中心的临床试验中，119例进展期胃癌患者或者经过胃癌术后复发者随机接受替吉奥胶囊联合奥沙利铂或替加氟片联合奥沙利铂治疗，39例接受替吉奥胶囊单药治疗。详见【临床试验】在39例接受单药治疗可评估不良反应的患者中不良反应发生率为89.74%(35/39),各系统不良反应发生率如下表所述：107例接受联合治疗可评估不良反应的患者中不良反应发生率为86
43、.92%（93/107），各系统不良反应发生率如下表所述:【禁忌】1.对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。2.重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制)。3.重度肾功能异常的患者禁用因5-FU分解代谢酶抑制剂吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】)。4.重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常)。5.正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见【药物相互作用】)。6.正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见【药物相互作用】)。7.正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用（详见【
44、药物相互作用】)。8.妊娠或有可能妊娠的妇女禁用（详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。【注意事项】1.慎用下列患者应慎用替吉奥胶囊（1）有骨髓抑制的患者可能会加重骨髓抑制；（2）肾功能异常的患者因5-FU分解代谢酶抑制剂吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见【药代动力学】)；（3）有肝功能异常的患者可能会加重肝功能异常;（4）有感染性疾病的患者感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重；（5）糖耐量异常的患者可能会加重糖耐量异常；（6）有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者可能导致症状加重或病情进展；（7）有心脏病或心脏病史的患者可能会加重症状;（8）有消化
45、道溃疡或出血的患者可能会加重症状；（9）老年患者（详见【老年用药】)。2.重要的注意事项：（1）替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期（详见【药物相互作用】)。（2）其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期（详见【药物相互作用】)。（3）有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗
46、脱期（详见【药物相互作用】)。（4）曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病（败血症）导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。（5）妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。（6）本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病（详见【不良反应】)。【孕妇及哺乳期妇女用药】（1）妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊
47、。妊娠妇女服用UFT后曾发生新生儿畸形。另外，动物试验也曾发现致畸作用(妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊(相当于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg)发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟)。（2）哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳尚无临床资料,但动物(大鼠)试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄。【儿童用药】低体重出生儿、新生儿、婴儿、幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到验证尚无临床资料。如儿童必须使用替吉奥胶囊，须考虑其对性腺的影响，特别注意不良反应的发生。【老年用药】由于老年人的生理功能下降，须慎重使用本药。【药物相互作用】（1）药物合用的禁忌（本品不得与下列药物合用）（2）合并用药注意事
50、2）。（2）单药治疗：总结口服替吉奥胶囊（每日80150mg，按替加氟计）每日2次的临床试验结果，胃癌有效率为46.5%（60/129）。该结果包括在日本进行的以消化道肿瘤为对象的本品单药化疗早II期试验和以胃癌为对象的2项晚II期临床试验。各试验详细情况如下：早II期试验：以晚期胃癌为对象，连续28天口服替吉奥胶囊5075mg/次，每日2次，每6周重复，给药2周期以上。共入选31例，可评价疗效病例28例（其中复治患者9例），客观缓解率为53.6%(15/28、90%置信区间38.4%68.1%)。晚II期临床试验（胃癌T试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续28天口服替吉奥胶囊4060mg/次，
51、每日2次，每6周重复。共入选51例，均为可评价疗效病例（包括原发病灶评价病例），其中完全缓解1例、部分缓解24例，客观缓解率49%（25/51、95%置信区间35.9%62.3%）。晚II期临床试验（胃癌K试验）：以晚期胃癌患者为对象，连续28天口服替吉奥胶囊4060mg/次，每日2次，每6周重复。共入选51例，其中可评价疗效病例50例（包括原发病灶评价病例），其中部分缓解20例，客观缓解率40.0%(20/50、95%置信区间30.4%58.9%)。二、国内临床试验：SC-101试验，一项由中国15个研究中心参加的随机对照多中心临床研究，230例晚期胃癌患者随机分为替吉奥胶囊单药组（以下简称单药组，80例，连续28天口服替吉奥胶囊4060mg/次，每日2次，每6周重复）、替吉奥胶囊联合顺铂组（以下简称联合治疗组，76例，连续21天口服替吉奥胶囊4060mg/次，每日2次，第8天给予顺铂60mg/m2，每5周重复）和氟尿嘧啶联合顺铂组（以下简称对照组，74例，氟尿嘧啶600mg/m2/日静脉输注，顺铂20mg/m2/日，静滴30分钟，第15天给药，每4周重复）。所有患者均需坚持给药，直至肿瘤进展或无法耐受。其