本发明涉及中药组合物及制剂技术领域，具体涉及一种用于老年性便秘的中药组合物、制剂及其制备方法。
背景技术：
老年性便秘是一种起病诱因极其复杂的疾病，涉及饮食结构、生活习惯、社会压力等，表现为一系列生理，心理和精神状态的改变，其中，功能性便秘较为常见。便秘是老年人常见的消化系统疾病之一，并随年龄增长而增加，2015年我国老年人口超过2亿，老年便秘发生率高达15～30％，长期住院病人更是高达80％以上，可引发多种并发症，甚至危及生命(高血压、心脑血管病的老年人因便秘而屏气用力排便，突发脑血管破裂出血或心肌梗死，导致猝死)，因此防治老年性便秘具有十分重要的意义。
技术实现要素：
有鉴于此，本申请针对老年性便秘反复难愈，易发生并发症的特性以及老年人生理功能衰退的特点，提供一种用于老年性便秘的中药组合物、制剂及其制备方法，能够健脾补肾，益精通便，促进肠道蠕动，提高排便顺畅度，避免便秘并发症的发生，能够改善肠道功能，长期食用达到治愈效果，同时预防老年性便秘复发，标本兼治。
为解决以上技术问题，本发明提供的技术方案是一种用于老年性便秘的中药组合物，按重量份数计，所述中药组合物包括以下组分：生白术30～180份，车前仁20～90份，桑椹10～25份，生地黄8～30份，肉苁蓉5～25份。
在本申请技术方案中，所述生白术为菊科植物白术的干燥根茎。味甘、苦，性温。入脾、胃经。功能健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚所致的食少、便溏、痰饮、水肿、带下诸证，气虚自汗，胎动不安等。
所述车前仁为车前科植物车前或平车前的干燥成熟种子。味甘、淡，性寒。入肾、膀胱、肝、肺经。功能利水通淋、渗湿止泻、清肝明目、清肺化痰。用于湿热淋证，小便不利，肝热目赤肿痛，热痰咳嗽等症。
所述桑椹为为桑科植物桑的果穗。味甘酸、性寒。入肺、肝、肾、大肠经具有补肝益肾、生津润肠、乌发明目、止渴解毒、养颜等功效，用于阴血不足、头晕目眩、盗汗及津伤口渴、消渴、肠燥便秘等症。
所述生地黄为玄参科植物地黄的块根。味苦、甘，性寒。入心、肝、胃、肾经。清热凉血，养阴，生津。用于热病烦渴、发斑发疹、阴虚内热、吐血、衄血、糖尿病、传染性肝病。
所述肉苁蓉为列当科植物肉苁蓉的肉质茎。味甘、咸，温。入肾、大肠经。补肾阳，益精血，润肠通便。用于肾阳虚衰，精血不足之阳痿，遗精，白浊，尿频余沥，腰痛脚弱，耳鸣目花，月经衍期，宫寒不孕，肠燥便秘。
上述技术方案的配伍原理为：生白术重用降浊，重用生白术以升脾阳而行气机，又因白术多脂而生津润肠，为君药；车前仁虽为利水之药，然重用反有缓泻之力，可助白术以除大肠中之湿痹而助濡动之力，然量少无功，通便之功全在剂量之轻重，为臣药；生地黄甘寒多液，既滋阴增液，又能清热泻火；桑椹滋阴补血，生津润肠；肉苁蓉质润而降，既能补肾益精，又能润肠道便且与桑椹同走肾而一温一寒益肾通便，三药共为佐药。诸药合用，共奏健脾补肾，益精通便之效。
本申请技术方案是根据老年性便秘的特点研制，采用药食同源的组分制备形成，避免长期食用引起老年肠道功能紊乱以及菌群失调的副作用问题，能够促进肠道蠕动作用，提高排便顺畅度，避免便秘并发症的发生，针对老年性便秘特性以及老年人肠道状态，通过组方健脾补肾，益精通便，能够改善肠道功能，长期食用达到通便而不伤正的效果，同时预防老年性便秘复发，标本兼治。
优选的，按重量份数计，所述中药组合物包括以下组分：生白术50～150份，车前仁30～80份，桑椹15～20份，生地黄12～25份，肉苁蓉10～20份。
更为优选的，按重量份数计，所述中药组合物包括以下组分：生白术80～130份，车前仁40～60份，桑椹16～18份，生地黄15～20份，肉苁蓉12～18份。
优选的，按重量份数计，所述中药组合物还包括低聚木糖50～150份。组方中加入低聚木糖，该低聚木糖具有多个亲水基团，可与水分子聚集成巨大分子，且粘度高，稳定性好，在胃肠道中能吸水与水形成粘稠胶状物，软化食物残渣而直接发生通便作用，与生白术、车前仁、桑椹、生地黄、肉苁蓉中药成分组合使用，能够增加粪便的保水性能，维持粪便含水量在正常范围，降低肠道ph值，促进肠道蠕动；此外，由于低聚木糖是通过糖苷键连接形成的低度聚合糖，有效促进生物体内以双歧杆菌为代表的肠道有益菌群的特异性增殖，同时上述的中药组分能够为有益菌群提供生长的活性成分，对有害菌群具有杀菌作用，能够改善肠道菌群结构，避免菌群失调；加上中药组分健脾补肾益精的作用，两者组合，能够显著改善肠道功能，对于老年性便秘有治愈作用，防止复发。
更为优选的，按重量份数计，所述中药组合物还包括低聚木糖60～100份。
本申请技术方案还提供一种上述用于老年性便秘的中药组合物制成的制剂。
优选的，所述制剂还包括药学上可接受的辅料，所述辅料为糊精、淀粉、纤维素及其衍生物中的一种或几种。
优选的，所述制剂的剂型为片剂、颗粒剂、粉剂、丸剂中的任意一种。
本申请技术方案还提供上述制剂的制备方法，其特征在于：将生白术、车前仁、桑葚、生地黄、肉苁蓉粉碎后加入低聚木糖，以及药学上可接受的辅料，按照常规方法制备成制剂；或者将生白术、车前仁、桑椹、生地黄、肉苁蓉粉碎后加水浸泡3～8h进行水蒸气蒸馏，加入低聚木糖，以及药学上可接受的辅料，按照常规方法制备成制剂。
通过以上阐述，与现有技术相比，本申请技术方案的有益效果在于：
(1)针对老年性便秘特性，通过生白术、车前仁、桑椹、生地黄、肉苁蓉中药组分配伍，能够健脾补肾，益精通便；
(2)采用药食同源的组分制备形成，避免长期食用引起老年肠道功能紊乱以及菌群失调的副作用问题；
(3)能够增加粪便的保水性能，维持粪便含水量在正常范围，降低肠道ph值，促进肠道蠕动，提高排便顺畅度，避免便秘并发症的发生；
(4)能够改善肠道菌群结构，避免菌群失调；
(5)能够改善肠道功能，长期食用达到治愈效果，同时预防老年性便秘复发，标本兼治。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药组合物，按重量份数计，包括以下组分：生白术30份，车前仁20份，桑椹10份，生地黄8份，肉苁蓉5份，以上组分粉碎混合即得。
实施例2
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药组合物，按重量份数计，包括以下组分：生白术180份，车前仁90份，桑椹25份，生地黄30份，肉苁蓉5份，以上组分粉碎混合即得。
实施例3
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药组合物，按重量份数计，包括以下组分：生白术50份，车前仁30份，桑椹15份，生地黄12份，肉苁蓉10份，以上组分粉碎混合即得。
实施例4
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药组合物，按重量份数计，包括以下组分：生白术150份，车前仁80份，桑椹20份，生地黄5份，肉苁蓉20份，以上组分粉碎混合即得。
实施例5
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药组合物，按重量份数计，包括以下组分：生白术80份，车前仁40份，桑椹16份，生地黄15份，肉苁蓉12份，以上组分粉碎混合即得。
实施例6
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药组合物，按重量份数计，包括以下组分：生白术130份，车前仁60份，桑椹18份，生地黄20份，肉苁蓉18份，以上组分粉碎混合即得。
实施例7
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药制剂，按重量份数计，包括以下组分：生白术150份，车前仁80份，桑椹20份，生地黄5份，肉苁蓉20份，低聚木糖150份。将生白术、车前仁、桑椹、生地黄、肉苁蓉粉碎后加入低聚木糖，以及药学上可接受的辅料，按照常规方法制备成制剂。
实施例8
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药制剂，按重量份数计，包括以下组分：生白术50份，车前仁30份，桑椹15份，生地黄12份，肉苁蓉10份，低聚木糖50份。将生白术、车前仁、桑椹、生地黄、肉苁蓉粉碎后加入低聚木糖，以及药学上可接受的辅料，按照常规方法制备成制剂。
实施例9
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药制剂，按重量份数计，包括以下组分：生白术130份，车前仁60份，桑椹18份，生地黄20份，肉苁蓉18份，低聚木糖100份。将生白术、车前仁、桑椹、生地黄、肉苁蓉粉碎后加水浸泡3～8h进行水蒸气蒸馏，加入低聚木糖，以及药学上可接受的辅料，按照常规方法制备成制剂。
实施例10
本实施例所述的一种用于老年性便秘的中药制剂，按重量份数计，包括以下组分：生白术80份，车前仁40份，桑椹16份，生地黄15份，肉苁蓉12份，低聚木糖60份。将生白术、车前仁、桑椹、生地黄、肉苁蓉粉碎后加水浸泡3～8h进行水蒸气蒸馏，加入低聚木糖，以及药学上可接受的辅料，按照常规方法制备成制剂。
实施例11
老年性便秘模型的确定建立
通过对四种小鼠便秘模型制备的比较，选择与老年性的功能性便秘临床表现相同或相似的模型。
1、实验方法：将50只18～20g的小鼠随机分为5组，每组10只雌雄各半；
a、复方地芬诺酯组：灌胃1次(10mg/kg)；
b、洛哌丁胺组：洛哌丁胺(9.38mg/kg)灌胃2次/天，连续10天；
c、硫糖铝组：硫糖铝(25mg/kg)灌胃1次/天，连续3天；
d、冰水组：冰水(0.8ml/只)灌胃1次/天，连续7天；
e、空白对照组：生理盐水灌胃1次/天，连续10天。
2、实验结果：
(1)一般情况：5个实验组各个时期的饮食量、饮水量、体重差异无统计学意义(p>0.05)。
(3)造模前后4h排便数量比较：4个模型组均有统计学意义(p<0.05)；4个模型组与空白组比较，洛哌丁胺组、复方地芬诺酯组有统计学意义(p<0.001)，冰水组和硫糖铝组无统计学意义(p>0.05)。
(4)造模前后粪便含水量比较：复方地芬诺酯组有统计学意义(p<0.05)，另外3组无统计学意义(p>0.05)；4个模型组与空白组比较，各组无统计学意义。
3、实验结论：通过对四种小鼠便秘模型制备的比较，实验结果表明复方地芬诺酯建立老年性的功能性便秘模型效果最佳。
实施例12
小鼠急性毒性实验
1、实验方法：
36只spf级昆明小鼠随机分为3组，雌雄各半，对照组12只、实验组a12只、实验组b12只。对照组：生理盐水0.8ml灌胃一次；实验组a：本申请实施例6用于老年性便秘的中药组合物0.4g+生理盐水0.8ml灌胃一次；实验组b：本申请实施例9用于老年性便秘的中药制剂0.4g+生理盐水0.8ml灌胃一次。(计算本申请实施例6、9用于老年性便秘的中药组合物或制剂最大给药量为0.4g，相当于临床剂量400倍)。连续观察14天。观察指标：①一般情况：体重、进食量、精神状态、活动度、大便(性状、量、颜色)；②有无死亡；③大体解剖肉眼观察：脏器外形、体积、颜色；④病理组织镜下观察：肝组织结构、肝细胞；肾组织结构、肾小管结构、皮质与髓质分界线；远端结肠中细胞形态变化。观察指标进行统计学分析。
2、实验结果
①一般情况：对照组与实验组在实验过程中，大便性状、活动度、精神状态、体重、进食量、饮水量均正常。②有无死亡：对照组与实验组在实验过程中均无死亡。③大体解剖肉眼观察：对照组与实验组各脏器无变性、充血、水肿、坏死等异常现象。④病理组织镜下观察：对照组小鼠肝脏、肾脏及远端结肠均无病理性改变。实验组小鼠肝组织结构正常；肾组织结构，肾小管结构正常，皮质与髓质分界线清楚，无淋巴细胞浸润；远端结肠细胞形态正常，部分淋巴细胞增多。
3、实验结论：本申请实施例6、9用于老年性便秘的中药组合物或制剂，其400倍剂量对小鼠一般情况无影响，对肝脏肾脏无不良反应，远端结肠细胞形态正常，个别淋巴细胞增多，对小鼠无毒性，对小鼠健康无影响。
实施例13
药效实验
1.1实验材料
1.1.1实验对象：选择180只km小鼠，体质量18～22g，雌雄各半，由西南医科大学医学院实物中心提供。
1.1.2药物：复方地芬诺酯片、活性炭粉、阿拉伯树胶、杜密克，以上均来自于市售；本申请实施例6、9用于老年性便秘的中药组合物或制剂；生理盐水。
1.1.3实验条件
室温20～25℃，湿度40～70％，小鼠饲养在无毒、耐高压、耐高温、耐腐蚀的塑料盒中，每天更换饮水、饲料，每周更换2次垫料及饲养盒。
1.2器械用品
1ml空针，es461花潮(hc)电子称，es-06b花潮(hc)电子称，灌胃针(12#)，滤纸，实验病理组织切片器械，无菌手术器械剪刀、组织钳、无齿镊，无菌手术器械刀柄，10#刀片。
1.3试剂的配制
1.3.1溶液的配制：
(1)炭粉液(墨汁，首粒黑便指示剂)的配制：准确称取阿拉伯树胶100g，加水400ml配成0.25％透明溶液，再将活性碳粉50g加至上述溶液中煮沸3次，待溶液冷却后加水定容至500ml，于4℃冰箱保存，临用前摇匀，并加入等量生理盐水，制得碳粉液(墨汁)待用。
(2)复方地芬诺酯混悬液的配制：每片含复方地芬诺酯2.5mg，分别取20片(0.05g/100ml)、10片(0.025g/100ml)用研钵研碎呈粉末后加水至50ml，临用前配制。
(3)本申请实施例6、9用于老年性便秘的中药组合物或制剂：用生理盐水以正常成人0.0025mg/d为标准分别配置成不同浓度悬液。
1.3.2实验动物分组及处理
(1)造模：采用实施例11所述复方地芬诺酯建立老年性的功能性便秘模型。
(2)实验组a、b(本申请实施例6、9用于老年性便秘的中药组合物或制剂)：灌胃复方地芬诺酯(10mg/kg)0.1ml/只，30分钟后，分别设3个剂量组(高、中、低)，每组10只小鼠，分别灌胃2.5mg/只，5mg/只，10mg/只(相当于人体推荐量的5、10、20倍)的悬液0.1ml/(只·d)。
(4)空白组：灌胃生理盐水0.1ml/只，30分钟后，墨汁0.1ml/只。
(5)模型组：灌胃复方地芬诺酯(10mg/kg)0.1ml/只，30分钟后，墨汁0.1ml/只。
(6)阳性对照组(杜秘克)：灌胃复方地芬诺酯(10mg/kg)0.1ml/只，30分钟后，小鼠灌胃67mg/只；杜秘克阳性对照组小鼠灌胃0.1ml/(只·d)。
1.3.3小鼠排便实验
实验前将km小鼠180只适应性喂养15天，分为模型组160只，空白组20只；造模前小鼠禁食不禁水16h后，模型组用复方地芬诺酯(10mg/kg)；空白组给予0.1ml/只生理盐水灌胃；造模成功后随机分为实验组a、b(每个实验组分为三个剂量组)、阳性对照组、模型组和空白组。实验组a、b(每个实验组分为三个剂量组)，将本申请实施例6、9用于老年性便秘的中药组合物或制剂与墨汁等体积混合灌胃，高剂量组10mg/只，中剂量组5mg/只，低剂量组2.5mg/只；阳性对照组，将杜密克与墨汁等体积混合灌胃，67mg/只；模型组和空白组小鼠灌胃墨汁0.1ml/只。实验中动物均单笼饲养，正常饮水进食。
1.3.4小肠推进实验
实验前将km小鼠180只适应性喂养15天，分为模型组160只，空白组20只；造模前小鼠禁食不禁水16h后，模型组用复方地芬诺酯(10mg/kg)灌胃；空白组给予0.1ml/只生理盐水灌胃；造模成功后随机分为实验组a、b(每个实验组分为三个剂量组)、阳性对照组、模型组和空白组。实验组a、b(每个实验组分为三个剂量组)，将本申请实施例6、9用于老年性便秘的中药组合物或制剂与墨汁等体积混合灌胃，高剂量组10mg/只，中剂量组5mg/只，低剂量组2.5mg/只；阳性对照组，将杜密克与墨汁等体积混合灌胃，67mg/只；模型组和空白组小鼠灌胃墨汁0.1ml/只。实验中动物均单笼饲养，正常饮水进食。(样品剂量同小鼠排便实验)。25min后立即脱颈椎处死小鼠，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲肠部的肠管，置于托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿为“墨汁推进长度”，并取小肠标本做组织病理学检查。按以下公式计算墨汁推进率。
墨汁推进率(％)＝墨汁推进长度(cm)/小肠总长度(cm)×100％
1.3.5观察指标与方法
②6h内排黑便粒数、性状、重量、含水量(收集的粪便称重之后烘干，称其干重，含水量＝(湿重－干重)/湿重×100％)。
③有无死亡。
④墨汁推进率：墨汁推进率(％)＝墨汁推进长度(cm)/小肠总长度(cm)×100％。
⑤组织学观察与病理学检测：在灌胃本申请实施例6、9用于老年性便秘的中药组合物或制剂和同等剂量的墨汁结束后，25min后立即脱颈椎处死小鼠，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲肠部的肠管，置于托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿为“墨汁推进长度”。取小鼠小肠组织：脱颈椎处死小鼠，打开腹腔分离肠系膜，取胃幽门下15cm处空肠剪取2mm×3mm肠壁，迅速用4℃生理盐水清洗后置预冷多聚甲醛-戊二醛固定液中(用于病理学检查)。
1.4数据处理
使用的统计软件为spss22.0，对于符合方差分析的数据采用了单因素方差分析，
非正态的数据采用了kruskal-wallish多组秩和检验。
1.5实验结果
上述实验结果见表1～4。
表2本申请组合物或制剂对便秘小鼠6h排便粒数的影响
本申请组合物或制剂高、中、低剂量组小鼠6h内排便粒数与模型组相比显著提高(p＜0.01)，差异具有统计学意义。
表3本申请组合物或制剂对便秘小鼠含水量的影响
本申请组合物或制剂高、中、低剂量组小鼠粪便含水率与模型组存在显著差异(p＜0.05)。与阳性对照组相比，本申请组合物或制剂高、中、低剂量组和空白组粪便含水量较少，差异有统计学意义，p＜0.01，本申请组合物或制剂低剂量组含水量高于高剂量组，差异有统计学意义，p＜0.01。
表4本申请组合物或制剂对便秘小鼠墨汁推进率的影响
注：*表示使用了kruskal-wallish多组秩和检验。
各组与便秘模型组相比p<0.05，差异具有统计学意义，说明便秘模型成立。本申请组合物或制剂给药组小鼠的墨汁推进率均高于模型组，经数据统计分析发现，
高、中、低剂量给药组小鼠的墨汁推进率与便秘模型组比较，均有显著性差异(p
＜0.05和p＜0.01)，表明本申请组合物或制剂具有促进小鼠小肠蠕动的作用。与
空白组相比，各组墨汁推进率仍显著下降，差异有统计学意义。与阳性对照组相比，
本申请组合物或制剂高、中、低组墨汁推进率有所上升。
基于以上实施例，可以看出，本申请所述的组合物和制剂可以改善老年性便秘模型小鼠排便能力，能够明显对抗复方地芬诺酯引起的肠抑制作用，恢复小鼠的肠推进能力，加强小肠蠕动作用，增加排便粒数，具有通便作用。
实施例14
临床试验
试验1
王女士，54岁，长期便秘，服用本申请制剂之前，粪便性状：粪质坚硬3分(严重)、粪量少2分(中等)；直肠症状：排便次数3分(严重)、排便费力4分(非常严重)、排便不尽感1分(轻微)、有便意而难以排出3分(严重)、直肠出血或撕裂3分(严重)；腹部胀满4分(非常严重)；服用第2天大便正常，维续服用1周后停服观察3月仍然正常。
试验2
赵先生87岁，长期便秘，服用本申请制剂之前，粪便性状：粪质坚硬达2分(中等程度)、粪量少1分(轻微)；直肠症状：排便费力2分(中等)、排便不尽感1分(轻微)、有便意而难以排出2分(中等)，服用第15天大便正常，观察3月仍然正常。试验3
胡女士，55岁，长期便秘，服用本申请制剂之前，粪便性状：粪质坚硬2分(中等程度)、粪量少1分(轻微)；直肠症状：排便费力2分(中等)、排便不尽感3分(严重)、腹部胀满4分(非常严重)，服用7天大便正常，观察3月仍然正常。
试验4
张女士，88岁，长期便秘，服用本申请制剂之前，粪便性状：粪质坚硬3分(严重程度)、粪量少2分(中等程度)；直肠症状：排便费力2分(中等)、排便不尽感3分(严重)、腹部胀满4分(非常严重)，服用15天大便正常，观察3月仍然正常。
试验5
刘女士，65岁，长期便秘，服用本申请制剂之前，粪便性状：粪质坚硬1分(轻微程度)、粪量少3分(严重程度)；直肠症状：排便费力2分(中等)、排便不尽感3分(严重)、腹部胀满4分(非常严重)，服用10天大便正常，观察3月仍然正常。
从以上临床试验可以看出，本申请所述组合物和制剂对老年性便秘具有很好的治疗效果，同时能够避免老年性便秘复发。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。