益生菌–谷禾健康

益生菌被世界卫生组织定义为“当摄入足够量时，可为宿主带来健康益处的活微生物”。近年来，随着人们发现其可用于预防、减轻或治疗特定疾病以及改善健康，益生菌在食品和临床治疗中的应用越来越广泛。

然而，益生菌也不是什么“灵丹妙药”，盲目地补充益生菌也是不好的。谷禾曾检测发现一些人过量补充益生菌，导致肠道微生物群极度不平衡，这也是不利于健康的。

益生菌理论上可能会导致五种潜在风险：

1.微生物群组成或功能的改变；

2.入侵其他组织导致感染；

3.有害的代谢活动；影响药物功能；

4.易感个体的过度免疫刺激；

5.抗生素耐药基因转移。

鉴于益生菌的使用日益广泛，必须全面了解其风险和益处，重新审视益生菌的安全问题。在本文中，我们回顾了益生菌所带来的一些健康益处，并讨论了其使用过程中存在的一些风险以及特别需要注意的人群。尽管益生菌在大多数时候是安全的，但在某些患者群体中应谨慎使用，尤其是早产儿或免疫缺陷的新生儿。

MerensteinD,etal.GutMicrobes.2023

益生菌一词源自拉丁语“pro”，意思是“为了”，希腊语“biotic”意思是“生命”。益生菌被广泛认为是促进健康的微生物。

联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为“在摄入足够量时可为宿主带来健康益处的活微生物”。

此外，国际奥委会(IOC)表示：“益生菌是活的微生物，口服几周后可以增加肠道中有益细菌的数量。这些与肠道健康的一系列潜在益处以及免疫功能的调节有关”。与其他膳食补充剂相比，益生菌制剂是独一无二的，它含有足够数量的活的、有活力的、明确的微生物，可以提供有益的健康效果。

乳杆菌和双歧杆菌是最常用的益生菌，但酵母菌和一些大肠杆菌和芽孢杆菌也被使用。新型益生菌还包括最近被批准的丁酸梭菌。

唾液乳杆菌UCC118的电镜照片

WorldGastroenterologyOrganisation.2017

★益生菌用于改善健康已有悠久历史

益生菌的原理可以追溯到100多年前，早在1857年，法国微生物学家巴斯德就已经在酸奶中发现了益生菌。1908年，乳酸菌之父ElieMetchnikoff提出，改变我们体内的微生物群并用有用的微生物取代有害的微生物是可能的。

在过去的几十年里，益生菌领域的研究取得了长足的进步，由于益生菌产品对健康有益，益生菌产品的使用和接受度在全球范围内不断增加。

★益生菌的作用机制

益生菌通常在胃肠道发挥作用，可能影响肠道微生物群。益生菌可以以高度个性化的模式短暂定植于人类肠道粘膜，具体取决于基线微生物群、益生菌菌株和胃肠道区域。

益生菌影响微生物群和疾病进程

WiersG,etal.FrontCellInfectMicrobiol.2020

益生菌还通过非特异性、物种特异性和菌株特异性机制发挥健康作用。常用益生菌补充剂的菌株、物种甚至属之间的非特异性机制差异很大。这些机制包括抑制胃肠道中病原微生物的生长(通过促进定植抵抗、改善肠道转运或帮助受干扰的微生物群正常化)、产生生物活性代谢物(例如短链脂肪酸)以及减少管腔结肠中的pH值。

物种特异性机制包括维生素合成、肠道屏障强化、胆汁盐代谢、酶活性和毒素中和。

菌株特异性机制非常罕见，并且仅被特定物种的少数菌株使用，包括细胞因子产生、免疫调节以及神经递质分子参与肠-脑轴通讯、对内分泌和神经系统的影响。通过所有这些机制，益生菌可能对人类健康和疾病产生广泛的影响。

微生物群和益生菌与宿主相互作用的机制

注:由于益生菌的作用可能特定于某些物种和菌株，因此其在临床或研究中使用的建议需要针对物种和菌株而定。此外，汇集不同类型益生菌研究的数据可能会导致关于其功效和安全性的误导性结论。

★益生菌的安全性也值得重视

尽管有潜在的好处，但益生菌对人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且对干预措施的反应可能会因人而异。独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成。

益生菌携带的抗生素抗性基因转移

一个令人担忧的问题是，益生菌携带的抗生素抗性基因可以转移到常驻的潜在病原体、宿主携带的其他微生物或环境微生物中，从而增加抗生素耐药性基因的生态库。

微生物污染物的存在

使用益生菌的方式也必须是安全的

给予或服用益生菌的方式也必须是安全的。安全给药包括对宿主的适当给药途径以及益生菌在现场的正确操作或制备。产品应以安全的剂量和最终配方交付。

例如，此类管理问题之一是一旦益生菌在现场打开并使用，医院环境和弱势患者可能会受到交叉污染。在医院病房内混合干燥的益生菌会导致静脉导管感染。

发酵食品

食用发酵食品是获取益生菌的一种重要方式，发酵食品是通过各种活微生物培养物的生长和代谢活动制成的。其中许多食物都含有丰富的活微生物和潜在有益微生物。

一些发酵食品，例如酵母面包和大多数商业泡菜，在发酵后进行加工，在食用时不含有活菌。而许多酸奶含有益生菌微生物，例如保加利亚乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)。

发酵食品中的部分活微生物无法到达远端肠道

用于制造许多发酵食品(包括酸奶)的活微生物通常在产品的整个保质期内都能很好地存活。然而，它们通常无法通过胃，并且可能无法抵抗小肠中水解酶和胆汁盐的降解，因此可能无法到达远端肠道。

然而，酸奶或其他食物中含有的部分益生菌菌株确实可以在肠道运输中存活下来。

含有活菌但不确定是否是益生菌微生物的发酵食品包括许多奶酪、泡菜(一种韩国发酵卷心菜)、普洱茶(一种发酵茶)、酸菜(发酵卷心菜)、味噌(一种发酵大豆酱)，以及由发酵苹果糖制成的未经过滤的生苹果醋。

一些未发酵食品中也添加了微生物

某些未发酵食品，例如牛奶、果汁、冰沙、麦片、营养棒以及婴幼儿配方奶粉，都添加了微生物。这些食物是否是真正的益生菌取决于它们食用时所含的微生物水平、它们是否能在肠道运输中存活，以及它们的特定物种和菌株是否对健康有影响。

益生菌补充剂

益生菌也可以作为含有多种菌株和剂量的膳食补充剂(胶囊、粉末、液体和其他形式)提供。这些产品通常含有活微生物的混合培养物而不是单一菌株。

益生菌补充剂并不是含有的菌种数量越多带来的健康效果就越好

许多益生菌补充剂每剂含有1至100亿CFU，但有些产品含有高达500亿CFU或更多。然而，较高的CFU计数并不一定会改善产品的健康效果。

由于益生菌必须活着食用才能对健康有益，而且益生菌可能在保质期内死亡，因此用户应寻找在产品保质期结束时(而不是在制造时)标有CFU数量的产品。

目前的法规仅要求制造商在益生菌产品的补充成分标签上列出微生物的总重量；该细胞团可由活微生物和死微生物组成，因此与产品中活微生物的数量无关。

益生菌的潜在健康益处是大量科学研究的焦点。本节介绍了使用益生菌在预防或治疗一些疾病中的作用，包括：特应性皮炎、小儿急性感染性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、高胆固醇血症和肥胖。

1

特应性皮炎

特应性皮炎是最常见的湿疹形式，也是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，影响全世界约15%至20%的儿童和1%至3%的成人。

许多益生菌研究评估了不同种类和菌株的细菌对预防特应性皮炎的作用，并且一些荟萃分析综合了这些研究的结果。

怀孕和婴儿早期接触益生菌可能降低儿童特应性皮炎的风险

研究和荟萃分析表明，在怀孕期间和婴儿早期接触益生菌可能会降低儿童患特应性皮炎的风险。例如，2018年的一项荟萃分析包括27项随机对照试验和一项对照队列研究，共有6907名婴儿和儿童在子宫内接触益生菌2周至7个月(通过母亲口服补充剂)或出生后2至13个月的婴儿口服给药。

在6个月至9岁之间，使用单一菌株或包括乳杆菌、双歧杆菌和丙酸杆菌菌株的混合物进行益生菌治疗可显著降低特应性皮炎的风险，从对照组的34.7%降至益生菌组的28.5%。

益生菌的治疗效果因菌株而异

此外，益生菌治疗的效果因益生菌菌株而异。例如，补充鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)或副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)可显著降低特应性皮炎的发病率，而补充罗伊氏乳杆菌或嗜酸乳杆菌则不会。

另一项荟萃分析包括8项随机临床试验，共有741名从出生到36个月大的参与者接受了乳酸菌或双歧杆菌治疗4至24周。结果表明，含有乳酸菌的益生菌可能会减轻婴儿和幼儿的特应性皮炎症状，但含有双歧杆菌的益生菌则不然。该治疗显著改善了患有中度至重度疾病的参与者的症状，但没有改善轻度疾病参与者的症状。

对2599名1至55岁参与者(大多数是儿童)使用单一益生菌和益生菌混合物治疗湿疹的39项随机对照试验进行了审查，发现益生菌治疗可能会略微降低SCORAD评分。

SCORAD评分是一种用于评估湿疹严重程度的临床工具，它考虑了湿疹的病变严重程度、病变范围和瘙痒程度。

总体而言，现有证据表明，使用益生菌可能会降低患特应性皮炎的风险，并导致特应性皮炎SCORAD评分显著降低，但这些产品只能有限地缓解病情。

2

小儿急性感染性腹泻

急性腹泻通常被定义为稀便或液状粪便或排便频率增加（通常24小时内至少3次）。急性腹泻可伴有发烧或呕吐，通常持续不超过7天。

然而，最近的研究表明，益生菌在急诊科可能并不有效，因为大多数急性感染性腹泻的发作都是自限性的，除了补液治疗外不需要其他治疗。

3

炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一种慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD的确切原因尚不清楚，但可能是遗传因素和环境因素的结合，包括遗传改变和免疫系统功能障碍。IBD有多种治疗方法，包括口服类固醇和其他药物，但尚无治愈方法。

研究人员正在探索IBD患者的肠道微生物组是否发生改变，以及益生菌是否有助于控制炎症性肠病。研究得出了类似的结论——某些益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的有益作用，但对克罗恩病没有作用。

益生菌补充配合常规疗法可能使治疗效果更好

美国胃肠病学协会2020年的一项系统综述研究了益生菌在治疗胃肠道疾病中的作用。根据有限的证据，这些补充剂与常规疗法相结合可能会适度降低轻度至中度溃疡性结肠炎患者的疾病活动度。

2020年对865名溃疡性结肠炎参与者进行的14项研究也表明，益生菌可能有助于诱导缓解，并且益生菌与5-ASA（一种常用于治疗IBD的抗炎药物）联合使用可能优于单独使用5-ASA。

尽管益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的益处，但不常规使用。对于克罗恩病，还没有发现任何益处的证据。

还需要进行更多研究，包括强有力的随机对照试验，以确定哪些炎症性肠病患者可能受益于益生菌以及哪些益生菌菌株最有效。

4

肠易激综合症

肠易激综合征(IBS)是一种常见的胃肠道功能性疾病，其特征是反复出现腹部不适或疼痛、腹胀以及大便形式或频率的变化。尽管IBS的病因尚不完全清楚，但越来越多的证据表明肠道微生物群在其病理生理学和症状中具有潜在作用。

IBS患者体内含有丰富的促炎细菌，包括肠杆菌科细菌，而乳杆菌和双歧杆菌的数量通常也会相应减少。益生菌产品通常含有乳杆菌和双歧杆菌，因此有可能恢复一些缺失的微生物功能，从而帮助控制肠易激综合症症状。

益生菌对肠易激综合症患者具有一定积极作用

多项荟萃分析评估了益生菌对肠易激综合症患者的作用。大多数发现益生菌具有积极的、虽然有限的有益作用。例如，对总共2575名患者的23项RCT进行的荟萃分析发现，总体而言，益生菌可将IBS症状持续或未改善的风险降低21%。

不同种类和菌株的益生菌对整体IBS症状、腹痛、腹胀和肠胃气胀具有有益作用，但研究质量较低。在此分析中，某些益生菌组合优于单个菌株，但没有特定组合优于其他组合。

对总共1793名IBS患者的15项RCT进行的第二次荟萃分析发现，治疗8至10周后，益生菌比安慰剂更能减轻总体症状和腹痛；在儿童中，这些补充剂还改善了粘膜屏障功能。

不同菌株对肠易激综合症的作用具有差异

不同菌株的益生菌对IBS的有益作用可能取决于所评估的IBS症状。在一项荟萃分析中，共有877名成人接受益生菌或安慰剂治疗4周至6个月，与安慰剂治疗相比，服用含有短双歧杆菌、长双歧杆菌或嗜酸乳杆菌的益生菌后疼痛评分显著改善。

相反，唾液链球菌嗜热亚种、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌和布拉酵母菌的益生菌无显著影响。

而使用含有短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌或植物乳杆菌的益生菌可改善腹胀。使用所有测试的益生菌后，胀气现象有所减少。

5

肥胖

肠道微生物群在从食物中提取营养和能量方面发挥着重要作用。研究表明，肠道微生物群不仅影响饮食中能量的使用，还影响宿主体内的能量消耗和储存。

益生菌对肥胖的影响可能并不显著

与对照组相比，接受10^7或10^6CFU/g加氏乳杆菌牛奶的参与者的内脏脂肪面积(平均分别减少8.5%和8.2%)、体重指数、腰围和臀围以及身体脂肪量显著减少。

在另一项随机临床试验中，连续24周每日补充3.24x10^8CFU鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724，并在前12周进行能量限制饮食(比估计的卡路里需求少500kcal/天）并没有显著影响体重。然而，与安慰剂相比，77名女性参与者在12周(减轻1.8公斤)和24周(减轻2.6公斤)，补充乳酸菌确实减轻了体重。

最近对957名超重或肥胖个体的15项随机对照试验进行的另一项系统回顾和荟萃分析发现，补充不同剂量和菌株的益生菌3至12周可导致体重(减少0.6公斤）、体重指数下降。比安慰剂低0.27kg/m2和脂肪百分比(低0.6%)。然而，这些影响较小。

6

高胆固醇血症

血液中高水平的胆固醇或动脉壁中的胆固醇是心血管疾病的危险因素。低密度脂蛋白(LDL)将胆固醇携带至组织和动脉。LDL水平越高，患心血管疾病的风险就越大。高密度脂蛋白(HDL)将胆固醇从组织运送到肝脏并导致其排泄。高密度脂蛋白水平低会增加患心血管疾病的风险。

益生菌影响胆固醇水平的机制

研究人员研究了使用益生菌来改善血脂状况。它们对胆固醇浓度的影响机制包括通过增加胆固醇的分解代谢：

影响胆盐水解酶活性，增加对新胆汁酸的需求，从而降低血清胆固醇水平；

与小肠中的胆固醇结合，从而减少身体吸收的量；

将胆固醇同化并掺入细菌中，从而降低血液中的胆固醇水平；

乳杆菌和双歧杆菌产生短链脂肪酸，降低肝脏胆固醇合成并调节胆固醇代谢。

一些益生菌降低了总胆固醇和低密度脂蛋白水平

一项对30项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，接受益生菌治疗3至12周的受试者总胆固醇降低7.8mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低7.3mg/dL。

益生菌对高密度脂蛋白水平可能没有影响

在对602名胆固醇水平正常或高胆固醇成年人进行的11项随机对照试验中进行的一项小型荟萃分析显示，与安慰剂治疗组相比，接受益生菌治疗2至10周的患者总胆固醇水平降低了6.6mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇水平降低了8.5mg/dL，但益生菌治疗对高密度脂蛋白胆固醇水平没有显著影响。

另一项综述发现，使用含有多种菌株的益生菌可显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平(分别降低12.0和20.1mg/dL)，而使用单一菌株的试验则没有这种效果。

总体而言，研究表明，组合使用多种益生菌菌株以及含有嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌的混合物或植物乳杆菌的益生菌可能会降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。然而，需要更多的研究来证实这些发现。

尽管有潜在的好处，但益生菌人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且个人对干预措施的反应可能会因人而异。

独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物的组成。在这节中我们会讲述当前使用益生菌还存在的一些安全隐患。

微生物群组成或功能改变

大多数口服益生菌不会长期定植

益生菌微生物的功效并不依赖于长期定殖于宿主的能力。长期定植通常意味着在停止给药后数周或数月仍可从宿主中检测到施用的微生物。

对于口服益生菌来说，这意味着微生物必须积极复制并且已经在宿主体内持续存在。迄今为止积累的关于从粪便中回收益生菌的证据表明，目前大多数益生菌不会定植。这几乎肯定是由于无法与常驻微生物群竞争造成的。

对于大多数人来说，仅仅遇到微生物并不会导致定植，但如果存在“开放生态位”，外来的微生物可能能够填补该生态位并进行定殖。

潜在风险有哪些？

有哪些安全隐患？在大多数情况下，来自常见共生微生物群的益生菌的低水平定植不会对宿主健康造成问题。即使没有明显毒力潜力的高水平微生物也不会对宿主健康产生负面影响。然而，可以想象的是，长期定植的益生菌所固有的暴露增加可能会带来以下风险：

(i)益生菌可能会取代发挥重要功能的微生物；

(ii)益生菌可能会对周围微生物群的结构和功能产生负面影响；

(iii)如果正常的肠道屏障被破坏，益生菌可能会进入体循环，导致侵袭性感染。

潜在好处是什么？

有人可能会说，益生菌的长期存在(根据其定义可带来健康益处)可能是一种提供长期健康益处的有效方式。事实上，一种能够永久占据空缺生态位并提供缺失的代谢功能（例如代谢婴儿母乳寡糖的能力）的微生物，有助于宿主健康，可以代表一种优秀的益生菌候选者。

另一个考虑因素是，如果生态位注定要被占领，那么长期定殖的益生菌是否会比未知微生物更安全、更理想的占领者？这波新的菌株似乎更适合在人体中存在和生活，有可能实现独特和卓越的益处。例如，通过长期定植益生菌可以最好地实现赋予酶能力以补偿苯丙酮尿症等代谢紊乱。

建议：生物组分析有助于评估益生菌摄入后的健康作用

生物组分析是评估基线微生物群组成和群落结构以及转录和代谢读数的过程。评估益生菌摄入前后的微生物组结果可能表明益生菌在塑造微生物组中的因果作用。

此类研究可能会为有关促进健康、引起安全问题或确定益生菌治疗反应者和非反应者特征的微生物机制和途径的假设提供信息。这种分析可能有助于解释或在一定程度上预测益生菌对特定宿主产生有益作用的能力。

抗生素抗性基因的转移

自从益生菌开始使用以来，人们担心抗生素耐药性可能从益生菌菌株转移到肠道微生物群中更多的致病菌。

例如许多乳杆菌菌株对万古霉素具有天然耐药性，这引发了人们对这种耐药性可能转移到更具致病性的生物体，特别是肠球菌和金黄色葡萄球菌的担忧。然而，乳杆菌的万古霉素抗性基因是存在于染色体的，因此不容易转移到其他物种。研究也尚未发现乳杆菌的万古霉素抗性基因转移到其他属。

评估益生菌中的抗生素抗性基因变得重要

评估益生菌基因组中现有抗生素抗性(AR)基因的风险需要基因型和表型方法。表型方法需要评估菌株表达的AR基因，通过最小抑制浓度技术确定。在某些情况下，AR基因的表达是物种固有的，而不是由于可以获得的基因的表达。

常见益生菌种类的正常AR范围已经确定。然而，当开发信息未知的物种菌株(下一代菌株)时，需要进一步研究。

需要注意的是，即使不存在非内在AR基因的转移风险，也存在通过裸露DNA转化进行转移的可能性,或通过噬菌体转导。

当考虑益生菌抗生素抗性基因的安全性时，应考虑几个问题：

(ii)如果转移至初始宿主，这些基因是否能够进行功能表达；

(iii)是该物种典型的抗生素耐药表型(内在耐药性)；

(iv)耐药表型是否如此普遍，以至于益生菌不会对其在环境微生物中的存在产生实质性影响；

这些问题必须作为严格分析的一部分来考虑，以平衡患者或消费者安全和公共卫生问题的利益。分析必须考虑益生菌是否被开发用于广泛分发给一般健康的消费者(食品或补充剂，其合理确定的无害性是一般标准)或限制分发给患者群体(药物)。

由于益生菌有可能加剧或减轻人类体内存在抗生素抗性基因库，因此可能需要采取具体情况具体分析的安全方法。

侵袭性感染

在极少数情况下，益生菌可能会从胃肠道转移，导致侵袭性感染。

从心内膜炎、菌血症局部感染中分离出的菌株

DoronS,etal.ClinInfectDis.2015

一小部分接受益生菌给药的患者曾出现过感染

最常报告的单一事件是菌血症，至少有33份报告称，食用益生菌布拉氏酵母菌的患者的血培养物中存在酿酒酵母或布拉氏酵母菌(这些微生物在微生物学上无法区分)。

已报道了9例明显脓毒症病例，与布拉氏酵母菌(S.boulardii)、鼠李糖乳杆菌(LactobacillusrhamnosusGG)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)或组合益生菌有关。

BoyleRJ,etal.AmJClinNutr.2006

在使用益生菌时，应考虑其感染风险和应对措施

我们认为，应在临床环境中认真监测侵袭性感染和菌血症，并在所有益生菌试验中充分报告。使用菌株水平分子技术，应将临床分离株与施用的益生菌进行比较。

补充益生菌微生物与侵入性临床分离株的分子匹配支持益生菌与全身感染之间的关联。在评估任何下一代益生菌的安全性时，应确定易位的可能性，并权衡风险与益处。

降解粘蛋白，影响肠道屏障

粘蛋白是一种蛋白质，是粘液的核心结构元素，粘液是整个消化道粘膜表面的重要组成部分。除其他作用外，粘蛋白还提供了保护宿主上皮免受微生物和化学入侵的屏障。

粘蛋白降解细菌过多可能不利于黏膜屏障稳定

一些人认为，粘蛋白降解细菌的变化引起的生理平衡变化会导致人类疾病和感染，但据报道，这种特性在肠道微生物内受到非常严格的调节，并且受膳食多糖可用性的影响。

粘蛋白降解能力是益生菌综合安全性分析的一部分，因此，了解益生菌物种基因组中包含的粘蛋白降解基因的数量是益生菌菌株安全性整体审查的一部分，因为单独的粘蛋白降解潜力不应被视为毒力特征。

对药物功能的影响

微生物影响药物的代谢可能提高药效也可能产生毒性

肠道微生物群可以对药物的代谢产生直接和间接的影响，从而影响药效和毒性。例如，当大鼠接受抗生素治疗时，口服偶氮类药物Prontosil的大鼠中，62%的总磺胺通过微生物偶氮还原酶的作用而减少，说明药物激活可以由微生物群介导。

然而，一定量的β-葡萄糖醛酸酶活性对于保证维生素D、甲状腺激素或雌激素等必需化合物的肠肝再循环非常重要。

益生菌影响药物的能力具有一定安全隐患

益生菌影响药物功能的能力可能会产生安全后果。毒物微生物组学或药物微生物组学是一门相对较新的学科，研究微生物群和外源化合物之间的相互作用。了解微生物群多样性、饮食和药物处置和反应之间的相互作用以及这如何影响未来的个性化医疗很重要。

过度的免疫刺激

由于益生菌已被证明会影响先天性和适应性免疫系统，包括对细胞因子分泌和树突状细胞功能的影响，因此人们担心益生菌可能会过度刺激某些个体的免疫反应。

新生儿和孕妇补充益生菌可能对免疫产生影响

肠道微生物群在正常免疫发育中的关键作用表明，旨在改变微生物群的操作可能具有显著的免疫调节作用。这些操作对宿主的长期影响很难预测，并且仍然有可能对免疫发育产生不利影响。

这在新生儿益生菌补充剂领域尤其重要，在该领域可能会实现微生物群的中长期改变或免疫反应的终生改变。

益生菌乳杆菌已被证明可以在体外抑制Th2细胞因子反应，并且在一些人体研究中发现可以增加Th1细胞因子干扰素γ的产生。这些影响可能不利于妊娠活力。

目前，实证研究很少支持益生菌导致免疫发育不良的假设，但这是一个值得进一步研究的领域。

尽管据报道益生菌对人群具有有益作用，但免疫功能低下的宿主由于抵御微生物入侵的能力降低，可能面临更高的不良事件风险。

益生菌在高危人群(例如免疫功能减弱/受损的个体、老年人、新生儿，特别是早产儿)中的安全性还有待研究。

√益生菌有时会变成机会性病原体

短期观察的证据表明，某些益生菌菌株可能在免疫功能低下、压力大、老龄或新生儿人群中充当机会病原体。

不良事件包括危及生命的肺炎、心内膜炎和败血症。一般来说，在弱势群体中，如果存在单一主要风险因素(例如免疫功能低下状态)或多个次要风险因素，则在使用益生菌时应谨慎。

然而，如果有令人信服的证据表明益生菌可以使一些弱势群体受益，则应考虑使用益生菌。根据现有数据，当对弱势目标人群施用益生菌时，需要进行额外监测。

益生菌对孕妇和哺乳期妇女的风险已得到审查。在100项妊娠期间服用益生菌的研究中，有28项报告了不良事件。其中，只有11种报告的不良事件可能与治疗存在因果关系，包括胃肠道问题、恶心和头痛；但没有关于母亲或婴儿严重健康问题的报道。

一项研究报告称，施用鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14时，阴道分泌物风险增加，并且粪便稠度发生变化。

√一些疾病患者使用益生菌时应注意潜在风险

另一项研究结果显示，当对肥胖女性(先兆子痫风险增加)施用益生菌时，先兆子痫的风险增加(472名服用益生菌的女性中有31例先兆子痫，而安慰剂组中有17例)。尽管数据并不一定可靠，但我们仍然建议轻度至病态肥胖孕妇服用益生菌的同时监测先兆子痫的潜在风险。

人们对一些人群中使用的某些益生菌的代谢活性表示担忧。D-乳酸性酸中毒可能发生在因手术改变肠道解剖结构的人身上，例如短肠或减肥手术，这是由常驻微生物的活动引起的。很少有公开报道将此与益生菌补充剂联系起来。由于缺乏早产儿数据，因此对该人群使用产生D-乳酸的益生菌持谨慎态度，尽管一项针对健康足月婴儿的对照试验表明，产生D-乳酸的罗伊氏乳杆菌DSM-17938不会导致酸中毒和含益生菌的婴儿配方奶粉与酸中毒无关。

√生命早期补充益生菌对发育可能有影响

鉴于在众多相互竞争的产前、围产期和产后因素中调节微生物群结构和功能的独特机会窗口，早产儿值得特别考虑。新生儿微生物群靶向疗法有可能影响宿主整个生命周期的生物学，可以通过在最有利于定殖的条件下引入异源微生物菌株，或者通过影响包括大脑在内的重要器官的早期发育轨迹。

迄今为止，几乎没有证据表明生命早期补充益生菌会对神经发育结果产生不利影响。在一项针对1099名极早产儿的后续研究中，接受益生菌治疗的存活婴儿与未接受益生菌治疗的婴儿相比，3-5岁时的主要神经发育结果没有差异。

有趣的是，接受益生菌治疗的儿童中耳聋的发生率较低，这不能归因于抗生素疗程数量或接受万古霉素或庆大霉素总天数的差异。

其他研究已经确定了生命早期微生物群的改变与肥胖之间的联系。一项针对美国333353名儿童的大型队列研究报告称，在生命的头两年内服用抗生素和抑酸药物与儿童后期的肥胖有关；这些改变微生物群的药物每增加一类，每增加30天的处方，这些关联就会得到加强。

现有的有限证据并不表明生命早期使用益生菌会增加儿童期不良后果的风险。没有足够的数据来确定围产期益生菌使用与成年期不良事件之间是否存在潜在关联。

因此，我们鼓励对围产期接受益生菌的早产儿进行至少2年的随访，以比较代谢、过敏、免疫和其他健康结果。

需谨慎使用益生菌的人群

然而使用益生菌时，一些特定人群需要格外注意：

免疫系统较弱的个体

如HIV感染者、正在接受化疗或免疫抑制治疗的患者，因为他们更容易受到感染。婴幼儿和老年人由于免疫系统不够成熟或衰弱，使用益生菌时也应谨慎。

患有消化系统问题的人

对于患有病毒性肠炎、细菌性胃肠炎等疾病的人群，为了避免益生菌的大量繁殖，导致病毒或细菌进一步增长，这类人群也需要慎重食用益生菌。

胃肠道屏障不完整的人

如消化道溃疡、胃肠道手术恢复期患者、胃出血等不建议服用，益生菌有随血液扩散至全身引起感染的风险。

身体过于虚弱者

因严重发热、感冒等导致的体能虚弱患者，摄入益生菌后，可能会加重身体负担，不利于身体恢复。

对益生菌成分过敏者

对益生菌成分过敏者吃了益生菌后，可能会出现皮肤起丘疹、腹泻次数增加、胃部不适等情况。

此外，怀孕和哺乳期妇女在使用益生菌前应咨询医生。总之，在使用益生菌补充剂前，最好先评估体内原有的肠道微生物群并咨询医疗专业人士是否需要额外补充益生菌。

益生菌因其健康益处而被越来越多的消费者使用，并受到许多医疗保健专业人士的提倡。因此我们更需要了解使用益生菌的益处和一些潜在风险。

研究发现益生菌对于大部分健康的人来说是安全的，但由于存在感染的风险，因此对某些人群应谨慎使用。其中包括免疫功能低下的患者、早产儿、短肠综合征患者、使用中心静脉导管的患者以及心脏瓣膜疾病患者。

因此，一个群体中一种益生菌菌株的临床试验结果不能自动推广到其他菌株或不同群体。需要进一步研究来探索益生菌的机制和对人体的作用。我们建议人们在使用益生菌之前了解自身具体的健康状况和微生物组成，以便能够“对症下药”。

主要参考文献

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在20世纪初，ElieMetchnikoff（著名生物学家，酸奶之父）发现了有益的肠道微生物，该微生物可使肠道健康正常化并延长寿命，后来被称为“益生菌”。益生菌是指“以适当的剂量给予宿主健康有益的活生物体”。

益生菌如今越来越受欢迎，主要是因为它们对我们整体健康的重要性。益生菌主要存在于人体肠道内，通过维持肠道微生物平衡，在宿主体内发挥有益作用。

不久前发表于《自然化学》的一项最新研究成果表明，“吃土”也能调节肠道微生物组和治疗肠炎。

注：该研究中的“吃土”并不是直接食用土壤，而是“人造土”，通过人工合成的方法构建的土壤仿生材料。事实上，自然界土壤中的微生物与肠道菌群中的微生物并不完全相同，且土壤中可能存在有害物质，如重金属、农药等，因此，直接食用土壤可能会引起不必要的健康问题。

▼

土壤微生物一词涵盖了土壤中高度多样化的细菌（和其他生命形式），这些细菌在土壤中自然存在。在引入工业化和现代农业之前，我们每天都会定期接触这些细菌。近年来，一些土壤微生物已被分离并用作益生菌。

许多土壤微生物的一个关键特征是它们可以形成孢子。当条件不太有利时，土壤微生物会形成小孢子，这是细菌的一种休眠形式，具有坚硬的保护性外涂层。在这种形式下，细菌对热、酸和大多数抗生素具有高度抵抗力。

doi:10.3390/microorganisms7090287

通过触发抗体来帮助调节免疫系统；

对抗肠易激综合征，调节肠道功能；

减轻炎症；

治疗腹泻、腹痛和腹胀；

帮助消化和营养吸收；

防止感染；

支持情绪和心理健康；

支持平衡肠道微生物群；

促进新陈代谢，加速脂肪流失；

缓解过敏症状

以下是益生菌中最常用的八种土壤微生物:

Bacilluscoagulans(凝结芽孢杆菌)

Bacillussubtilis(枯草芽孢杆菌)

Bacillusclausii(克劳氏芽孢杆菌)

Bacillusindicus(印度芽孢杆菌)

Bacilluslicheniformis（地衣芽孢杆菌）

Enterococcusfaecium(屎肠球菌)

Enterococcusfaecalis（粪肠球菌）

Clostridiumbutyricum（丁酸梭菌）

注：印度芽孢杆菌是Bacillus属的微生物，原产地为中国。

01

凝结芽孢杆菌(Bacilluscoagulans)

凝结芽孢杆菌（Bacilluscoagulans）是一种产生L-乳酸的革兰氏阳性细菌。最适生长温度为45-50℃，最适pH为6.6-7.0。它表现出乳酸杆菌科的许多典型特征，但与大多数乳酸菌不同，凝固芽孢杆菌可以形成孢子。

图源：JBMbio

六种凝结芽孢杆菌菌株在人体临床试验中得到充分研究：

六种不同菌株显示能够调节肠道微生物群、改善肠易激综合征

GBI-30,6086

BacilluscoagulansGBI-30,6086(“GanedenBC30”)：通过至少10项人类随机对照试验，这是研究最深入的土壤菌株之一。GBI-30、6086已被证明可以改善肠易激综合征、免疫功能并且可能有益地调节肠道微生物群。

体外研究还表明，它可能有助于果糖和乳糖的消化。

LBSC(DSM17654)

BacilluscoagulansLBSC(DSM17654)：两项随机对照试验表明该菌株对肠易激综合征患者和急性腹泻或腹部不适患者有益。

MTCC5856

MTCC5856（“LactoSpore”）：两项随机对照试验表明，该菌株可显著减轻肠易激综合征患者的腹胀、腹痛和抑郁症状。

SANK70258

BacilluscoagulansSANK70258(“Lacris-S”):

一项随机对照试验和一项开放研究发现，该菌株可改善健康成人的大便频率，减少大便次数，且无不良影响。

最近一项使用人体肠道模型系统的研究发现，该菌株抑制了肠杆菌科中的促炎细菌，并增加了健康个体中产丁酸盐的毛螺菌科的丰度。

注：自1966年以来，该菌株已在日本用作食品成分。

SNZ1969

另一项使用SNZ1969以及克劳氏芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌的随机对照试验发现，胃肠道不适的成年人的嗳气、腹胀、疼痛和总体症状有所减轻。

UniqueIS-2

UniqueIS-2（“ProDURA”）：四项人类随机对照试验发现该菌株对儿童和成人的细菌性阴道病和肠易激综合征均有效。该菌株还被证明可以在体外代谢果糖。

所有这六种菌株都作为食品成分进行了安全评估，并获得了食品药品监督管理局的“公认安全”(GRAS)状态。

小结

这些凝结芽孢杆菌菌株似乎是安全的、耐受性良好的，并且可能对患有细菌性阴道病或肠易激综合征的患者特别有益。

枯草芽孢杆菌（Bacillussubtilis）是一种形成孢子的革兰氏阳性细菌，被认为是人类肠道的正常居民。

枯草芽孢杆菌天然存在于纳豆中，纳豆是一种由发酵大豆制成的日本传统食品。

在引入抗生素之前，枯草芽孢杆菌培养物就已在世界范围内广泛用作免疫刺激剂，以帮助治疗泌尿道和胃肠道疾病。

B.subtilis可以产生一种降解草酸盐的酶，也可能产生少量维生素K2。

图源：eol.org

三种枯草芽孢杆菌菌株已证明对人类有治疗作用，并已通过作为食品成分的安全性测试：

三种不同菌株显示能够改善人体健康状况

DE111

BacillussubtilisDE111：在训练期间对运动员进行的两项随机对照试验发现枯草芽孢杆菌DE111具有良好的耐受性。女运动员的体脂率下降幅度更大；男性运动员发现血液中的炎症标志物减少，对身体机能没有影响。

其他安慰剂随机对照试验发现枯草芽孢杆菌DE111改善了肠道不规律，增加了抗炎免疫细胞群的活性，降低了空腹血糖并降低了健康成人的总胆固醇。

该菌株被食品药品监督管理局公认为安全。

CU1

BacillussubtilisCU1（“LifeinU”）：一项随机对照试验发现，为期10天的B.subtilisCU1补充剂耐受性良好，并改善了老年人的免疫功能（粪便和唾液中的免疫球蛋白）。

它没有表现出任何抗生素耐药性，并被证明在体外不存在产毒活性。

MB40

BacillussubtilisMB40(“OPTI-BIOME”):

一项随机对照试验发现，该菌株在健康成人中具有良好的耐受性，可降低男性受试者的腹胀强度和胃肠道症状，并适度改善总体健康状况。

在亚洲对另外两种菌株进行了深入研究：

R0179

BacillussubtilisR0179（“Medilac-S”）：

最近一项针对临床试验的荟萃分析得出结论，Medilac-S也可有效诱导溃疡性结肠炎的缓解。

两项随机对照试验还发现，分离的枯草芽孢杆菌R0179具有良好的耐受性，并在通过人体胃肠道后存活下来。

TO-A

BacillussubtilisTO-A(“BIO-THREE”):

通常研究的枯草芽孢杆菌菌株似乎是安全的、耐受性良好的，并且没有不良反应的报道。一些菌株似乎对改善免疫功能和肠道规律性特别有益。

克劳氏芽孢杆菌（Bacillusclausii）是一种形成孢子的革兰氏阳性细菌，以其对金黄色葡萄球菌和艰难梭菌的抗菌活性而闻名。它被认为是一种共生微生物，已从健康个体的小肠和粪便中回收。

只有两种菌株组合已在人类身上进行过研究：

两种不同菌株组合显示对过敏、肠易激综合征有益

BacillusclausiiOC、NR、SIN和T

自1958年以来，这四种菌株已被广泛研究并用作药物制剂Enterogermina（美菌纳）。这些菌株已被证明具有酸和胆汁抗性，并且在人类单次口服给药后可在粪便中恢复4-12天。

这些菌株可能对那些有过敏症、减少鼻塞和抗组胺药需求的人特别有益。

它也被证明可以减少幽门螺杆菌抗生素治疗期间的副作用。

一项针对40名诊断为“小肠细菌过度生长”患者的研究发现，服用美菌纳一个月可使47%的患者的葡萄糖呼气试验结果恢复正常。

值得注意的是，这个比率与许多用于小肠细菌过度生长治疗的抗生素所见的正常化率相当。只有一名患者报告了便秘的副作用。

尽管美菌纳有许多记录在案的益处和总体安全性，但仍有零星的克劳氏芽孢杆菌败血症病例报告。大多数报告都是在老年人、重病患者或免疫功能低下的个体中使用益生菌。

BacillusclausiiUBBC-07

克劳氏芽孢杆菌已在许多随机、安慰剂对照试验中证明了疗效，并且可能对过敏或肠易激综合症患者特别有益。

脓毒症的个别病例报告表明，老年人、重病或免疫功能低下的人以及最近服用广谱抗生素的人可能禁忌使用它。

印度芽孢杆菌（Bacillusindicus）是一种形成孢子的细菌，因其能够有效刺激免疫系统并产生高水平的类胡萝卜素、维生素和喹啉而受到吹捧。

暂未有毒性或致病性的发现

体外和动物研究未能发现B.indicusHU36的任何潜在毒性或致病性，该菌株是益生菌中最常用的菌株，并且没有关于人类感染的报道。

关于人类印度芽孢杆菌的科学研究，目前还缺乏人类证据。

地衣芽孢杆菌（Bacilluslicheniformis）是一种革兰氏阳性、产芽孢的细菌，通常用于工业酶生产。

在所有基于土壤使用的益生菌中，地衣芽孢杆菌可能是最具争议的。

可能具有一定毒性

根据一些报道，地衣芽孢杆菌可能是一种机会性病原体，可导致免疫功能低下的宿主感染。

然而，其他报告得出的结论是，地衣芽孢杆菌的毒力非常低。地衣芽孢杆菌存在于韩国传统消费的许多发酵食品中，并且已从健康人类志愿者的胃肠道中分离出来，因此至少某些菌株似乎是共生的。

只有四项关于分离的地衣芽孢杆菌的人体研究，没有一项提供菌株信息，并且只有一项是随机和安慰剂对照的。

虽然含有地衣芽孢杆菌的传统发酵食品几乎是安全的，但目前没有足够的证据支持大剂量补充地衣芽孢杆菌。最好谨慎行事，避免使用含有该物种的益生菌。

发酵碳水化合物

Enterococcusfaecium是革兰氏阳性菌。虽然它不形成孢子，但它可以耐受多种环境条件。E.faecium是人类肠道的正常居民，发酵碳水化合物并产生乳酸作为副产品。

粪肠球菌的一些菌株可以在传统发酵食品中找到。

byDennisKunkelMicroscopy

可能致病

然而，粪肠球菌也可能致病，引起新生儿脑膜炎和心内膜炎等疾病。这种细菌的许多菌株已经产生了抗生素抗性和毒力因子，使其能够聚集并形成生物膜。

已经研究了许多不同的菌株，但只有两种菌株值得强调，它们已经在多项人体试验中进行了研究：

M-74

许多益生菌指出这些研究表明粪肠球菌可以降低胆固醇，但缺乏硒对照组意味着硒单独提供治疗效果是完全合理的。

R0026

EnterococcusfaeciumR0026(“Medilac-S”)：

该菌株存在于亚洲益生菌制剂Medilac-S中，该制剂还含有枯草芽孢杆菌R0179，并在国内得到了很好的研究。

除了Medilac-S中的菌株外，很少有精心设计的随机对照试验证明了粪肠球菌的功效。

鉴于其可能获得多重抗生素耐药性并引起感染。谨慎使用高剂量的分离粪肠球菌。

Enterococcusfaecalis是一种革兰氏阳性菌。与Enterococcusfaecium类似，它不能形成孢子，但对恶劣的环境条件相当耐受。

在肠道免疫中起重要作用

粪肠球菌是人类肠道的正常居民，存在于大约90-95%的人中。这种细菌通常是生命早期定植于人类胃肠道的首批微生物之一，在肠道免疫系统的发育中发挥着重要作用。

T-110

YM0831

EnterococcusfaecalisYM0831：一项交叉研究发现，对健康人类受试者单次施用该菌株可显着改善血糖对蔗糖耐量试验的反应。

除了BIO-THREE中的菌株外，很少有精心设计的随机对照试验证明了Enterococcusfaecalis作为益生菌的功效，还需要更多的研究。

丁酸梭菌是肠道重要的菌属

doi.org/10.1007/s00535-015-1084-x

三种菌株已在人体中得到充分研究：

三种不同菌株显示能够调节肠道稳态、减轻肠炎

CBM588

ClostridiumbutyricumCBM588：这种丁酸梭菌菌株早在1963年就用作益生菌，用于一种名为Miyairisan的药物制剂中。它已经过安全性评估，不携带任何编码任何已知毒素或毒力因子的基因。

两项随机对照试验发现，该菌株可减少接受幽门螺杆菌根除治疗的患者的腹部症状和腹泻发生率的副作用。

另一项针对溃疡性结肠炎患者的安慰剂对照随机对照试验发现，接受MIYAIRI588治疗的受试者中，患上肠结肠炎的人数较少。

尽管其影响在统计学上并不显著，而安慰剂组则服用乳糖，这会加重许多人的结肠炎。

ClostridiumbutyricumTO-A：这种丁酸梭菌菌株与粪肠球菌T-110和枯草芽孢杆菌TO-A结合使用，作为益生菌在亚洲得到了广泛使用和深入研究。

ATaiNing

该菌株包含在一种名为阿泰宁的产品中，最近在一项大规模、多中心、的随机对照试验中显示，该菌株对以腹泻为主的肠易激综合征具有显著益处。

该研究包括200名患者。4周后，与安慰剂组相比，益生菌组在整体肠易激综合征症状、大便频率和生活质量方面有显著改善。

几项研究发现丁酸梭菌降低了早产儿败血症和腹泻的发生率，并改善了抗原特异性免疫治疗。在动物研究中，丁酸梭菌已被证明可以改善肠道稳态并减轻结肠炎。

丁酸梭菌是肠道重要的菌属，在随机试验中似乎是安全且耐受性良好的，并且帮助增加丁酸盐水平的同时，极少引起毒性。

支持者声称它们是益生菌，可以使肠道功能正常化、帮助消化、有益地刺激免疫系统并帮助重新播种肠道微生物群。他们还称赞土壤微生物具有抵抗胃酸的能力并且不需要冷藏。

反对者认为，由于它们形成孢子的性质，它们会迅速增殖，与我们常驻的肠道微生物竞争，在某些情况下，它们甚至可能致病。由于它们的孢子形成能力和对大多数抗生素的天然抗性，意外的过度生长将很难治疗。

在随机、安慰剂对照的人体临床试验中，许多单独的土壤微生物菌株已被证明是有益的，几乎没有报告不良反应。

然而，其他菌株的临床证据有限或没有临床证据，可能会导致免疫系统受损的人感染。我们需要进行更细致的讨论——考虑每个特定物种、菌株和配方，而不是广泛地给土壤微生物贴上好或坏的标签。

基于土壤的微生物得到了很好的研究，并且已经在随机临床试验中显示出对一些症状有效，但仍需更多研究来确定其安全性和有效性。建议选择使用高质量和经过临床测试的菌株，在服用益生菌制剂前最好咨询医生的建议。

每个人对益生菌的反应都不同。反应将取决于服用的益生菌、剂量、肠道中已有的微生物以及肠道和免疫系统的健康状况。

同时也期待更多关于土壤微生物的单个菌株和配方在不同情况下影响肠道微生物群和肠道环境的研究。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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肠道微生物群之间编织了一个复杂的相互作用网络，影响人体的营养吸收和代谢，免疫功能等，对我们的健康状态有很大的影响。

我们知道，肠道微生物群具有多样性，平衡性，稳定性等特征，但同时也具有异质性，也就是说不同个体之间存在差异。不同人群对食物，膳食补充剂的健康需求不同。

特定的营养素、食物、整体饮食结构等诸多因素都会影响特定的肠道菌群，从而影响整体健康。

随着当前研究技术的不断进步，我们对肠道菌群和健康之间的关系认知不再停留在初级关联阶段，而是逐步走向精细化调节层面。

怎样通过这些看起来日常的饮食，益生菌补充剂等方式，去操纵肠道菌群以达到获得健康的目的，是一个值得深入探讨的话题。

本文主要从五个方面讲述

●发酵食品对肠道菌群和健康的影响

●不同饮食模式与菌群及健康

●益生菌调节肠道微生物群和人体健康

●益生元化合物对肠道菌群的影响

●后生元和精神生物制剂与健康

NmaB,etal.ElsevierInc.2022

发酵食品被定义为“通过理想的微生物生长和食物成分的酶促转化制成的食品”。

许多发酵食品已被证明通过不同的方式对人体具有促进健康的作用，包括生物活性分子的合成、肠道微生物群的调节以及与免疫系统的相互作用。

发酵食品产生多种代谢物，促进有益作用

在食品发酵过程中，微生物进行酶促转化，提供多种具有不同生理活性的代谢产物(多肽、低聚糖、游离氨基酸、改性多酚、有机酸等)。

这些转化发生在食物摄入之前，发酵食品也是微生物进入我们肠道的绝佳载体，与我们的微生物群的其他成员一起，可以转化和代谢我们肠道中的食物成分，产生具有不同功能的微生物代谢物(短链脂肪酸、维生素、细菌素等)。

据报道，某些发酵食品或其成分能够以某种方式促进有益的效果，而这些效果有时与我们微生物群的变化有关。在本节中，我们将讨论发酵食品对微生物群的影响及其可能的有益作用。

发酵乳制品对健康的影响已经被深入研究了一个多世纪，但直到最近，随着新的组学技术和大规模测序方法的使用，我们才能够详细了解食用发酵乳制品对微生物群的影响。

1酸奶

酸奶有助于改善乳糖消化不良

酸奶是研究最多的发酵乳制品之一。它是通过两种乳酸菌（德氏乳杆菌保加利亚亚种和嗜热链球菌）在牛奶中的联合活性获得的。欧洲食品安全局已经认识到酸奶发酵剂的有益作用，认为活酸奶培养物可以改善乳糖消化不良患者的乳糖消化。

饮用酸奶增加了嗜热链球菌，减少了拟杆菌丰度

一些动物模型的临床前研究表明，长期摄入酸奶改变了小鼠菌群中拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)之间的比例，并增加了链球菌科（Streptococcaceae）成员的数量，这可能是由于摄入了酸奶中存在的嗜热链球菌(S.thermophilus)。

此外，一些在人体中进行的干预试验表明，饮用酸奶会增加人体微生物群中的一些细菌数量：其中，乳酸菌的丰度较高，而拟杆菌（Bacteroides）的种类则相应减少。

2奶酪

奶酪，也是一种发酵的牛奶制品，其性质与酸奶有相似之处，都是通过发酵过程来制作的，也都含有可以保健的乳酸菌，但是奶酪的浓度比酸奶更高，近似固体食物，营养价值也因此更加丰富。

食用奶酪可以增加产丁酸盐细菌丰度，可能缓解特应性皮炎

临床前研究报告称，给小鼠服用奶油奶酪后，产生丁酸盐的细菌水平增加，T细胞(Treg)介导的免疫反应和IgE水平降低，表明对缓解特应性皮炎有潜在的有益作用。

在人类中，两项干预试验评估了食用卡门贝尔奶酪对不同肠道菌群成员的影响，结果表明，食用奶酪后粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）的丰度显著增加，并且卡门贝尔奶酪中存在的微生物，如乳酸乳球菌（Lactococcuslactis）、肠膜明串珠菌（Leuconostocmesenteroides）和白地土菌（Geotricumcandidum），在食用奶酪期间出现在个体的粪便中。在停止干预15天后，粪便样本中存在肠膜明串珠菌。

3开菲尔

开菲尔是一种由微生物混合物发酵的产品，通常包括几种乳酸菌和酵母，其发酵和生产过程根据其生产的地理区域和传统的细化过程而显著变化。

因此，很难对开菲尔的效果得出一般性的结论，更谨慎的做法是根据所研究的开菲尔的类型来具体说明这些效果。

改善机体代谢，抗肥胖

此外，连续四周每天给小鼠服用克非尔显示了对厚壁菌门/拟杆菌门比率的影响，以及对性能和身体疲劳的改善。

改善炎症性肠病、代谢综合征

一项针对炎症性肠病患者的随机对照试验表明，定期食用开非尔可以改善生活质量，减少腹胀。

此外，一项平行组随机对照干预试验显示，代谢综合征患者接受开菲尔12周后，在开菲尔组中放线菌的相对丰度增加，对代谢综合征标志物有一些有利的影响。

还可能影响宿主行为和免疫状态

对小鼠施用开非尔还被证明可以增加短乳杆菌（Lactobacillusbrevis）的流行率和微生物群产生γ-氨基丁酸的能力，影响宿主行为和免疫状态。

这些临床前证据表明，开非尔对宿主的微生物群和代谢有影响，包括肥胖、糖尿病、肝脏和心血管疾病、免疫和神经系统变化。

除了发酵乳制品外，关于其他动物性发酵食品调节微生物群的信息较少。然而，有证据表明植物发酵食品对肠道微生物群的影响，以及其与健康影响的潜在关系。

在这方面，酸菜、泡菜、红茶菌和其他发酵的植物性食物已经被研究过，并显示出对肠道微生物群的不同影响，尽管需要更多的证据来建立它们对人类健康的明确联系。

1酸面包

每个人的血糖反应可以根据干预研究前确定的微生物组谱进行预测。

2发酵豆制品

促进脂肪酸分解代谢

关于发酵豆制品，一些临床研究显示了微生物群调节活性和各种生理效应。在啮齿动物中研究了大豆发酵产品对代谢过程的影响，表明发酵大豆能够促进小鼠脂肪酸分解代谢和主要细菌门的变化。

影响其他代谢物水平

此外，用解淀粉芽孢杆菌（Bacillusamyloliquefaciens）发酵的大豆降低了2型糖尿病大鼠模型中的高血糖，引起疣微菌(Verrucomicrobiales)种群的增加和肠杆菌（Enterobacteriales）的减少，以及其他微生物群的变化。

改善认知功能

值得注意的是，在小鼠中摄入植物乳杆菌发酵的大豆后，观察到对认知功能的积极影响，以及乳酸菌和双歧杆菌种群的增加。

含有植物乳杆菌（L.plantarumC29）的发酵产品在一组轻度认知障碍患者中进行的为期12周的人类临床试验中显示出认知能力的改善。

可能改善皮肤状况

最后，摄入含有干酪乳酸菌代田株(LactobacilluscaseiShirota)的发酵豆乳对健康绝经前日本女性的皮肤状况有显著影响，乳酸菌和双歧杆菌的数量有增加的趋势，而肠杆菌科和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)的数量则有下降的趋势。

由于各种食物已经证明了调节特定细菌和肠道微生物群整体结构的能力，因此短期和长期的饮食模式可以影响肠道微生物组的构成和良好功能。

★饮食对肠道菌群的多样性至关重要

我们肠道菌群的多样性可能反映了我们饮食的多样性，因此，饮食可能是我们控制和平衡肠道菌群组成和代谢的最强大的武器。

以下部分旨在概述过去几年来产生的关于不同饮食和饮食习惯对调节肠道菌群的潜力的一些现有知识。

西式饮食、地中海饮食和素食这几种可能是世界上最常见的人类饮食模式，每一种都与一些特定的健康/疾病状况有关。

不同饮食模式的差异主要是碳水化合物和纤维的含量

宏量和微量营养素方面的显著差异决定了这些饮食模式，其中复合碳水化合物和纤维的含量可能是最显著的之一。

事实上，复杂的碳水化合物和纤维可能是产生最确凿证据的食物成分，它们是肠道菌群的有益调节器，在碳水化合物消耗仅24小时后就会发生快速转变。

西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式，不能否认的是这种饮食好吃还容易上瘾。

西式饮食导致易患许多代谢疾病

这种饮食模式在人类历史上是最近才出现的，通常与城市生活方式有关，通常与炎症和代谢疾病有关，包括2型糖尿病和肥胖等。

西式饮食下的肠道微生物显著改变

此外，在将祖先生活方式和农业人口的饮食与西方化生活方式的饮食进行比较时，观察到肠道微生物群的组成发生了显著变化，总体特征是纤维降解细菌的减少和蛋白质代谢细菌的增加。

变形菌、拟杆菌等蛋白质代谢菌较丰富

蛋白质和胆汁代谢细菌占主导地位，包括产生三甲胺n-氧化物(TMAO)的物种，变形菌和拟杆菌通常更为丰富。

事实上，在动物模型中，西方化饮食的引入会迅速转化为微生物群的变化，并增加感染和代谢疾病的风险，在向新动物移植不良微生物群后，这些表型可以重现。

这表明，饮食模式影响人类健康的一些机制是通过调节肠道微生物群来实现的，并表明通过饮食调节肠道微生物群可能会降低一些疾病风险。

地中海饮食的特点是大量摄入新鲜水果、蔬菜、豆类和全谷物，同时摄入少量动物蛋白、加工食品和饱和脂肪。

地中海饮食改善代谢、降低慢性病患病率

长期以来，这种饮食习惯与改善代谢和心血管健康、健康老龄化、降低死亡率和慢性疾病患病率有关。

纤维降解细菌丰度增加、短链脂肪酸增加

其代谢导致短链脂肪酸的产生;以及一些瘤胃球菌的减少。事实上，严格坚持地中海饮食的人的短链脂肪酸水平似乎更高。

例如，对一组超重和肥胖的参与者进行了8周的地中海饮食干预，即使在保持能量摄入的情况下，也导致微生物群多样性显著增加，纤维降解细菌的表现包括普拉梭菌、一些拟杆菌属和一些罗氏菌属、颤螺菌属和毛螺菌，这些细菌负责短链脂肪酸的产生，包括丁酸盐生产者。其中一些还被认为具有抗炎特性。

有效改善炎症

此外，在饮食干预后，潜在的促炎细菌(如Ruminococcusgnavus)减少，胆固醇水平、炎症标志物和胰岛素抵抗全面改善。

普拉梭菌（Faecalibacterium）；

罗氏菌属(Roseburia)；

优杆菌属（Eubacterium)；

多型拟杆菌（Bacteroidesthetaiotaomicron）；

普雷沃氏菌（Prevotella）。

素食

素食是一种不食肉等动物产品的饮食方式，有时也戒食奶制品和蜂蜜。在另一个极端，许多研究评估了长期素食和杂食饮食对微生物群、代谢组和疾病风险的影响。

素食对健康促进的具体作用暂不明确

长期以来，素食饮食一直被认为具有促进健康的作用，但与杂食性饮食相比，素食饮食也可以培养不同的肠道微生物群结构，总体上增加了多样性和丰富性;拟杆菌（Bacteroidetes）经常以较高的相对频率出现。

然而，报告了一些相互矛盾的结果，一些控制良好的喂养研究发现，生活在同一地理区域的杂食性和素食者之间的肠道微生物群只有适度的差异。不过两组在代谢组中都表现出很大的差异，这可能部分归因于微生物群产生的代谢物。

低FODMAP饮食

什么是FODMAP？

FODMAP是一组人体吸收较差的短链碳水化合物，包括果糖、果聚糖、乳糖、多元醇及半乳糖寡糖等。

其特点是可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇的含量降低，虽然其中一些成分可能作为益生元对健康受试者的肠道菌群进行有益的调节，但它们也可能引发肠易激综合征(IBS)和其他肠道疾病患者的不良反应。

缓解肠易激综合征

低FODMAP饮食长期以来可以证明缓解了肠易激综合征患者的症状，但其有益效果似乎强烈依赖于患者的基础微生物群特征。

影响健康促进有关细菌的丰度

在微生物区系水平上，FODMAP消耗的减少通常会导致一些与健康促进有关细菌的肠道减少，如：

普拉梭菌（FaecalibacteriumPrausnitzii）↓↓↓

双歧杆菌（Bifidobacterium）↓↓↓

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）↓↓↓

巨球型菌属（Megasphaera）↓↓↓

片球菌属（Pediococcus）↓↓↓

放线菌（Actinobacteria）↓↓↓

以及产生丁酸盐的细菌减少

同时伴随着其他气体消耗细菌的增加，如雌马酚产生者Adlercreutzia，甚至是Ruminococcustorques。细菌通常在肠易激综合征患者中检测到高丰度。

因此，低FODMAP饮食可以导致症状的改善，尽管所涉及的机制尚不清楚，但是同时，也可以诱导更明显的肠道菌群失调。

有趣的是，低FODMAP饲粮降低了结肠pH值和细菌总数，而短链脂肪酸浓度不受影响，这进一步支持了低FODMAP饮食下肠道菌群代谢中存在重要的重组。

注意

虽然人们普遍认为地中海和素食饮食可以改善肠道微生物群的多样性和纤维降解细菌的表现，但在不同的研究中，一些具体的类群有所不同，这阻碍了在饮食模式、微生物群变化和健康反映之间建立具体的因果关系。

这可以归因于不同食物组合的可变影响，以及对饮食干预的反应可能高度依赖于基础肠道微生物群组成，以及其他个体遗传和环境特征、宿主遗传、季节、地理和文化差异。

因此，虽然在该领域已经取得了重大进展，但为了建立旨在通过调节肠道微生物群来改善人类健康的个性化饮食策略，有必要进行进一步的研究。

益生菌被定义为“当施用足量时，对宿主的健康有益的活微生物”。

益生菌已被认为在不同水平上发挥其有益功能，包括:

营养物质的代谢，以促进消化，产生维生素或具有全身作用的分子；

神经系统信号的改变；

免疫调节的诱导；

对生理应激的保护；

直接和间接的病原体拮抗；

改善肠道上皮的屏障功能；

调节微生物

益生菌可以在不同程度上对宿主产生有益作用

这些功能可以是接触依赖的或由表面分子介导的，如脂磷酸和梭酸依赖菌毛，或由分泌分子介导的，如短链脂肪酸和细菌素。

总的来说，突出了免疫调节和病原体拮抗活性，它们对于维持肠道微生物组中细菌群落与宿主之间的平衡至关重要。

益生菌也被认为能够调节整体肠道微生物群。事实上，有人提出所需的益生菌效果与肠道中的微生态变化有关。

益生菌治疗改变了肠道微生物组成

对动物模型的不同研究表明，用不同菌株的乳酸菌和双歧杆菌以及其他微生物(如布拉氏酵母菌)进行治疗，明显影响小鼠肠道的微生物群组成，促进微生物群落的结构和功能的变化。

注：这些研究大多使用细菌计数或qPCR分析来研究肠道微生物群分布的变化，只获得了生态系统的一小部分图像。在这方面，随着下一代测序技术和生物信息学工具的发展，我们可以对肠道微生物组进行更深入的研究，不仅可以从结构和组成层面，还可以从功能层面深入研究益生菌对微生物群落的影响。

此外一些益生菌，如茯砖茶中的冠突散囊菌(Eurotiumcristatum)，也显示出调节肠道真菌和细菌群落的能力，表现出与健康动物中观察到的情况更接近的特征，并减轻饮食引起的肥胖症状。

下面是益生菌调节肠道菌群的一些证据：

调节抑郁症的肠道生态失调

肠道生态失调

结肠炎生态失调得到改善

同样，在诱导结肠炎小鼠模型中，摄入布拉迪酵母菌（Saccharomycesboulardii）或两株发酵乳杆菌（Lactobacillusfermentum）已显示出能够调节肠道微生物组，增加生物多样性，并显著改善结肠炎动物的肠道生态失调特征。

结直肠癌的致病菌得到抑制，有益细菌增加

另外，在结直肠癌小鼠模型中，丁酸梭菌（Clostridiumbutyricum）的干预减弱了致病菌的增加，促进了有益菌的生长，并改变了次生胆盐和短链脂肪酸等微生物源性代谢产物。

在小鼠哮喘模型、抗生素诱导的生态失调小鼠和健康动物中也报道了这些调节作用，显示生物多样性和有益细菌丰度的增加。

益生菌对微生物群的调节在人类中并不明显，因为有的研究显示了相互矛盾的结果。可能还需一系列深入研究来了解益生菌对人体肠道微生物群的具体影响。

下面是存在争议的一些数据：

然而，先前对肥胖患者的研究显示了相互矛盾的结果，因此其中一些研究报告称，在益生菌干预后，肠道微生物群落没有变化，质疑这种对肠道微生物组的调节作用的存在。

与此同时，对影响全球数百万人的炎症性肠病患者的研究也显示出有争议的结果。尽管在动物模型中已经报道了对肠道微生物群落的调节作用，但在一组溃疡性结肠炎患者中，用含有短双歧杆菌(B.breve)的某品牌益生菌治疗，在研究过程中，两个治疗组之间没有显著差异。

另一方面，摄入含有L.acidophilusLa-5和B.animalis亚种的益生菌酸奶。促进了一组炎症性肠病患者中乳酸菌、双歧杆菌和拟杆菌水平的增加，尽管这项工作没有从宏基因组的角度分析微生物组。

特定菌属水平增加，整体菌群组成变化不大

一些研究报道，益生菌不影响整体菌群组成，但可以改变特定属的比例。

例如，在高危特应性疾病婴儿中，在产前最后阶段和出生后第一年摄入益生菌混合物促进了双歧杆菌和乳酸杆菌水平的增加，但在肠道微生物组中没有检测到显著变化。

同样，在一组有功能性便秘症状的个体中，混合使用益生菌的干预促进了瘤胃球菌（Ruminococcus）水平的增加和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)成员的减少，但α多样性指数和整体微生物组组成显示出与安慰剂组检测到的水平相似。

在一组HIV感染个体中，在使用鼠李糖酵母菌GG干预8周后，也描述了相同的趋势。

在这方面，干酪乳杆菌（LactobacilluscaseiLcr35）在一组患有急性腹泻的儿童中，促进了拟杆菌、粪杆菌和瘤胃球菌属的增加，并降低了大肠杆菌和梭状芽孢杆菌的水平。

在一项针对乳糖不耐受患者的研究中，使用B.longumBB536和L.rhamnosusHN001进行30天的干预也导致肠道微生物组成发生积极变化。

在感染幽门螺旋杆菌的患者中也观察到了这种趋势。他们报告了多重耐抗生素的屎肠球菌LAB制剂与抗生素联合使用时，在正常肠道微生物群方面的有效效果，防止α多样性值的下降，并恢复受抗生素治疗影响的微生物群的水平。

同样，在一组患有早期败血症的成年人中，益生菌的干预导致α多样性的增加以及益生菌的增加，如不同种类的乳酸菌（Lactobacillus）和屎肠杆菌（E.faecium）。

肝硬化患者肠道失调得到改善

在肝硬化患者中，摄入8周鼠李糖乳杆菌GG不仅能调节肠道微生物组，降低肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)的相对丰度，增加共生菌毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的丰度，还能调节代谢物的分布，从而改善肠道生态失调和微生物-代谢组的联系。

在摄入增强结肠短链脂肪酸生成的发酵牛奶后，也有类似的趋势被报道；在乙型肝炎诱导的肝硬化患者中摄入含有丁酸梭菌(C.butyricum)和婴儿双歧杆菌（Bifidobacteriuminfantis）的益生菌混合物3个月后，促进了不同肠粘膜屏障完整性生物标志物的改善。

考虑到来自动物模型和人体试验的这一证据，最近有人提出将益生菌作为预防和治疗结直肠癌的新策略。

就健康人群而言，只有少数干预研究分析了益生菌摄入量对肠道微生物群的影响，而肠道微生物群可以根据参与者的年龄进行分类。

此外，在干预期间，一些细菌群保持稳定，而在安慰剂组中，它们增加了，如大肠杆菌志贺氏菌(Escherichia-shigella)和韦荣氏球菌属（Veillonella）的情况下

在另一项对健康婴儿的研究中，在生命的第一年摄入补充了4种双歧杆菌菌株的配方，促进了脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）和经黏液真杆菌属（Blautia）水平的下降，以及代谢物谱的差异，尽管没有检测到整体微生物组的变化。

在用LactobacilluskefiriLKF01治疗后，以及B.longumBB536和L.rhamnosusHN001进行干预后，也报告了类似的结果，显示出强大的调节肠道微生物群组成的能力，导致有益细菌的增加，并显著减少直接参与促炎反应和胃肠道疾病发作的潜在有害菌群。

产丁酸盐细菌增加

此外，每天食用两歧歧杆菌（B.bifidumstrainBb）4周会影响粪便微生物群中优势类群的相对丰度，并调节粪便丁酸盐水平，因此作者观察到普雷沃氏菌(Prevotellaceae)的数量减少，而瘤胃球菌(Ruminococcaceae)和Rikenellaceae的比例更高。

这些研究支持了之前的研究，即益生菌对肠道菌群的调节作用。有趣的是，最近有人提出了益生菌“salami”的潜力，尽管微生物组的整体结构没有发现显著变化，但摄入益生菌萨拉米会促进产生丁酸盐的细菌的增加。

总之，在过去的几十年里，大量的科学报告已经证实了益生菌对宿主健康的积极作用。然而，尽管存在不同的动物模型和人体研究，显示益生菌可能对肠道微生物群落及其功能具有调节作用，但在人体试验中报道的还存在一定的争议。

现有的研究使用了不同的益生菌菌株、广泛的年龄范围、疾病和疾病状态，以及摄入不同饮食和营养素的志愿者;因此，研究组表现出较高的个体内部和个体间的变异性，使得阅读结果变得困难。

另一方面，正如前面提到的，我们必须考虑到益生菌的作用不仅取决于菌株，还取决于基础微生物群，而最常用的益生菌(主要属于乳酸杆菌和双歧杆菌)不一定在肠道定植，并且可以在益生菌干预后释放，从而使确定益生菌调节宿主肠道微生物群的具体机制变得更加复杂。

为了阐明益生菌对肠道环境和微生物群影响的分子机制，我们应该进一步研究更大、更均匀的群体，也许还应该研究从人类肠道环境中分离出来的下一代益生菌，它们能够在肠道粘膜上定植，产生长期效应。

益生元概念首次定义为“不易消化的食物成分，通过选择性地刺激一种或少数已经存在于结肠中的细菌的生长或活性而有益地影响宿主”。

然而，这一概念多年来一直在发展。当前的国际益生菌和益生元协会共识小组提出了以下益生元的定义:“一种被宿主微生物选择性利用的对健康有益的底物”。

各种益生元

应该指出的是，目前确立的益生元是基于碳水化合物的，尽管其他物质如酚类化合物和多不饱和脂肪酸转化为各自的共轭脂肪酸可能符合这一定义。

几十年来，只有少数几类碳水化合物被认为是益生元，包括人乳寡糖(HMOs)、菊粉和低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和乳果糖。

人乳寡糖

人乳寡糖包括由5个单体(葡萄糖、半乳糖、n-乙酰葡萄糖胺、焦糖和唾液酸)通过多达12个不同的a-和b-糖苷键结合形成的广泛的低聚糖结构。

人乳寡糖对新生儿肠道菌群发育有很大影响，促进双歧杆菌(Bifidobacteriaceae)和拟杆菌(Bacteroidaceae)生长。

低聚果糖

另一方面，低聚果糖是通过蔗糖的果糖转基化或菊粉的部分水解获得的，是唯一主要由果糖单位组成的碳水化合物。

低聚半乳糖

其他益生元

其他潜在的益生元低聚糖包括异麦芽糖-低聚糖(IMOS)，由糖化植物淀粉中获得的由a键连接的葡萄糖单位形成的分支结构;

低聚木糖(XOS)和阿拉伯低聚糖(AXOS)，由木聚糖和阿拉伯低聚木聚糖水解产生的含有阿拉伯糖酰和葡萄糖醛基分支的低聚木糖物组成;

纤维寡糖(COS)，由木质纤维素生物质酶解获得，由b键连接的葡萄糖单位形成;

果胶寡糖(POS)，由果胶部分水解产生，由半乳糖醛酸线性链形成，可能显示含有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖和半乳糖等中性糖的分支结构域。

许多研究通过动物模型来评估体内益生元化合物的潜在生物活性。

增强代谢和生物利用度

通过16SrRNA基因测序和鸟枪法测序，大鼠给予低聚果糖和低聚半乳糖可导致普雷沃氏菌（Prevotella）水平升高，并由于普雷沃氏菌的代谢功能而增强了人参总苷的生物转化和生物利用度。

深度宏基因组测序实验已经报道了低聚果糖在高脂饮食喂养小鼠中促进了以下菌群的生长：

Allobaculum↑↑↑

Oribacterium↑↑↑

普雷沃氏菌（Prevotella）↑↑↑

并降低了以下菌群：

嗜胆菌属(Bilophila)↓↓↓

ButyrivibrioLE30↓↓↓

鸟枪测序分析还显示，菊粉处理的高脂饲料饲养的小鼠后代的葡萄糖和脂质代谢途径增强。

以下菌群水平增加：

B.breve↑↑↑

B.acidifaciens↑↑↑

Clostridiumsp.CAG343↑↑↑

Eubacteriumsp.CAG786↑↑↑

下列菌群水平下降：

B.massiliensis↓↓↓

Oscillibactersp.1-3↓↓↓

RuminococcusgnavusCAG126↓↓↓

降低致病菌丰度

在肉鸡等其他动物模型中测试了低聚果糖补充剂作为抗生素的替代品，导致致病性脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和幽门螺杆菌（Helicobacter）的丰度降低。

研究集中在其他寡糖家族，如异麦芽低聚糖，揭示了绿茶与异麦芽低聚糖联合使用，通过预防小鼠肠道生态失调来对抗高脂肪饮食诱导的代谢改变，显示了有益细菌(如Akkermansiamuciniphilia，双歧杆菌，乳酸菌和罗氏菌属)丰度的增加。

非碳水化合物类益生元可以改善肥胖和肠道炎症

非碳水化合物的调节作用也在体内进行了研究，并通过元分类学评估了微生物种群的变化。已有研究证明，富含多酚的蔓越莓提取物可预防饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和肠道炎症，并增加小鼠肠道微生物群中嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila）丰度。

同样，槲皮素对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝疾病的保护作用，以及类黄酮通过调节厚壁菌门/拟杆菌门比率来改善肥胖诱导的小鼠肠道生态失调的潜力已被描述。

临床试验

已经进行了几项临床试验，以测试不同益生元化合物的潜在作用。

增加新生儿双歧杆菌丰度

经荧光原位杂交测定，含有低聚半乳糖和低聚果糖混合物(比例为9:1)的配方可促进婴儿体内双歧杆菌的生长，而补充相同比例的短链低聚半乳糖和长链低聚果糖可导致丙型肝炎病毒感染母亲的新生儿粪便双歧杆菌和乳酸菌数量增加。

此外，肠内补充80%短链低聚半乳糖和长链低聚果糖(比例9:1)和20%酸性果胶寡糖的益生元混合物可导致早产儿双歧杆菌和出生后肠道定植增加。

抑制了艾滋病患者中一些有害菌的生长

在人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人中，类似的益生元混合物促进了双歧杆菌的生长，并抑制了以下细菌的生长：

Clostridiumcoccoides↓↓↓

直肠真杆菌（Eubacteriumrectale）↓↓↓

Clostridiumlituseburense↓↓↓

Clostridiumhistolyticum↓↓↓

改善肥胖人群肠道菌群构成

同样，服用低聚半乳糖导致50岁以上男性和女性双歧杆菌丰度增加，并增加双歧杆菌数量，减少超重成人粪便样本中拟杆菌和Clostridiumhistolyticum的数量。

增加健康成年人体内双歧杆菌含量

此外，根据对健康成年人粪便微生物群的分析，菊粉给药增加了铁含量低的女性的粪便双歧杆菌，大豆寡糖、棉子糖和水苏糖可以被双歧杆菌选择性代谢。

其他益生元的作用

研究还评估其他益生元化合物的潜在效应。

食用聚葡萄糖可增加健康男性体内戴阿利斯特杆菌属（Dialister）、普拉梭菌（Faecalibacterium）和考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）的丰度。

根据两项研究中获得的16SrRNA基因测序数据，B.animalissubsp.lactis420促进了阿克曼菌、Christensenellaceae和Methanobrevibacter的生长，并降低了健康超重或肥胖个体中Paraprevotella的生长。

在健康个体中，部分水解瓜尔胶的饮食干预促进了拟杆菌、普拉梭菌、Fusicatenibacter和瘤胃球菌的生长，并减少了经黏液真杆菌属、毛螺菌科和罗氏菌属的生长。

值得注意的是，这些影响在男性参与者中更为明显。

同样，根据16SrRNA基因测序数据，女性不孕症患者口服部分水解瓜尔胶可导致双歧杆菌丰度增加，拟杆菌丰度降低，改善肠道生态失调和妊娠成功。

每日饮用红酒多酚可增加健康男性中的菌群数量，包括以下菌属：

拟杆菌属（Bacteroides）↑↑↑

双歧杆菌属（Bifidobacterium）↑↑↑

肠球菌属（Enterococcus）↑↑↑

普雷沃氏菌属（Prevotella）↑↑↑

Blautiacoccoides↑↑↑

Eggerthellalenta↑↑↑

直肠真杆菌(E.rectale)↑↑↑

益生菌定义中的关键词是“活的”，这意味着微生物必须是活的(在施用时)才能发挥有益的作用。

但是，在过去的几年里，越来越多的证据表明，不可活的细菌，它们的成分或它们分泌的代谢物，也可能在对健康的积极影响中发挥关键作用。

“后生元”一词于2011年首次提出，指的是摄入后对健康有益的灭活、不可存活的微生物细胞。

这一概念是基于观察到非活细菌或其提取物(破碎的细菌)具有调节宿主免疫反应的能力。

后生元相较益生菌的优势

将后生元与益生菌进行比较发现，后生元生产的复杂性较低，具有更好的长期稳定性。

对于某些高炎症状态的患者，使用后生元可能是更安全的替代方案，避免了使用活微生物时反应加剧。

在对术语进行分类的尝试中，提出了“trueprobiotics”(活的和活跃的细胞)、“pseudo-probiotic”(活的和不活跃的细胞，无论是营养细胞还是孢子细胞)和“ghostprobiotics”(非活的或死亡的细胞，完整的或破裂的。

此外，活微生物对食物基质成分的活性也可能释放对健康有积极影响的副产物。例如，牛奶蛋白中加密的生物活性肽。

后生元的组成

后生元的组成可以是可变的。除了灭活的(无生命的)微生物生物量，细胞壁的成分(肽聚糖、蛋白质、糖蛋白、磷壁酸)、细胞质膜(磷脂、蛋白质)或细胞外成分，如胞外聚合物(EPS)。此外，分泌到培养基上清液或特定发酵食品的代谢物也可能存在。

后生元的成分示例及显微镜下图像

后生元的作用

后生元作用机制与益生菌的类似，即调节有益菌群的能力、对病原体的拮抗作用、增强肠上皮屏障功能的能力以及调节免疫反应或宿主的其他生理功能。

刺激免疫反应

双歧杆菌产生的EPS，作为报道的对产生细菌有益作用的关键成分之一。无论是被聚合物包围的紫外线灭活双歧杆菌还是纯化的EPS本身，都能够以不同的方式刺激免疫反应，这取决于聚合物的物理化学特性。这些细菌EPS能够与肠上皮细胞的TLR4相互作用。

促进脂质代谢和葡萄糖稳定

此外，双歧杆菌EPS是能够积极调节菌群组成的碳水化合物，因为它们被用作肠道某些细菌的选择性发酵底物。特异性EPS还促进饮食诱导的肥胖小鼠模型的脂质代谢和葡萄糖稳态的变化。

含有能够释放抗菌化合物的活益生菌，也可以被视为后生物制剂，可能有助于提高发酵产品的安全性。

将后生元应用于食品，虽然是改善我们健康的一种新方法，但仍然具有挑战性。

精神生物制剂

这是基于对肠道微生物群活动可能参与神经疾病和随着年龄增长而维持认知功能。

最近，这一定义扩大到包括能够调节肠-脑轴影响肠道微生物群的底物;因此，精神生物制剂是“有益的细菌(益生菌)或对影响细菌-大脑关系的细菌(益生元)的支持”。

研究强调，某些微生物代谢物可以作为某些代谢紊乱的调节因子。同样，在肠道-大脑相互作用的机制中，微生物代谢物也是关键角色。

改变行为

然而，肠道微生物群代谢组的操纵非常复杂，因为肠道微生物的大量多样性之间存在着一种微生物代谢物生产者和消费者之间持续反馈的串扰。

例如，γ-氨基丁酸GABA——（中枢神经系统的主要抑制递质）可以由肠道微生物从饮食前体(如谷氨酸)合成，但它被用作支持该生态位中其他生物生长的营养素。

减轻疼痛

神经调节的精神生物学已经被提出，通过体外实验和在大鼠模型上的进一步验证，表明嗜酸乳杆菌菌株（LactobacillusacidophilusNCFM）能够在肠道水平诱导鸦片样物质和大麻素受体的合成，从而作为一种镇痛药减轻疼痛。

调节焦虑

对无菌小鼠口服乳酸菌(LactiplantibacillusplantarumPS128)可增加小鼠大脑特定区域的多巴胺和血清素水平，并调节动物的焦虑样行为。

关于能够产生γ-氨基丁酸(中枢神经系统的主要抑制递质)的益生菌，已经在一些乳酸菌和双歧杆菌中描述了不同的代谢途径，其中Levilactobacillus是迄今为止量化产量最高的物种。

不同的策略，如优化培养基组成，可用于提高其他物种的γ-氨基丁酸产量。此外，其中一些乳酸菌也被用于发酵乳制品，以改善这种神经递质在食物中的合成。

//建议

通过γ-氨基丁酸前体的生物转化将食物与γ-氨基丁酸进行天然生物强化，以及使用食物或补充剂作为在肠道中输送能够合成γ-氨基丁酸的益生菌的载体，可能是调节大脑活动的一种策略。

饮食在塑造肠道微生物群的组成和活性方面起着重要作用，对营养饮食与健康肠道微生物组之间相互作用的深刻理解，将为我们理解其在疾病预防和治疗中的作用奠定基础。

任何饮食的好处都将在很大程度上取决于此人的微生物组，每个人根据自己独特的肠道微生物群摄入不同的饮食的方式，将会使我们迎来新时代的饮食模式。

除了肠道健康之外，针对多个健康维度例如提升免疫力，改善情绪，体重管理，皮肤管理等领域产品和食品的需求都在日益提升，这些与肠道微生物组之间又都存在密不可分的关联。因此基于肠道微生物组重要性的开创性研究，可能会从根本上改变消费者偏好及健康食品行业的走向。

Agus,A.,Clément,K.,Sokol,H.,2021.Gutmicrobiota-derivedmetabolitesascentralregulatorsinmetabolicdisorders.

Ali,A.,Kamal,M.,Rahman,H.,Siddiqui,N.,Haque,A.,Saha,K.K.,Rahman,A.,2021.Functionaldairyproductsasasourceofbioactivepeptidesandprobiotics:currenttrendsandfutureprospectives.J.FoodSci.Technol.

Barros,C.P.,etal.,2020.Paraprobioticsandpostbiotics:conceptsandpotentialapplicationsindairyproducts.Curr.Opin.FoodSci.32,1–8.

Bellini,M.,Tonarelli,S.,Nagy,A.G.,Pancetti,A.,Costa,F.,Ricchiuti,A.,deBortoli,N.,Mosca,M.,Marchi,S.,Rossi,A.,2020.LowFODMAPdiet:evidence,doubts,andhopes.Nutrients12(1),148.

Cunningham,M.,Acarate-Peril,M.A.,Barnard,A.,etal.,2021.Shapingthefutureofprobioticsandprebiotics.TrendsMicrobiol.

Fiore,W.,Arioli,S.,Guglielmetti,S.,2020.Theneglectedmicrobialcomponentsofcommercialprobioticformulations.Microorganisms8,1177.

益生菌可以产生有益的维生素、消化酶、必需氨基酸、免疫调节和抗菌代谢产物，从而促进人体健康，预防肠道炎症性疾病、自身免疫性疾病和胃肠道感染。其宝贵特性已得到健康行业、医疗专业人士和公众的认可。

比起单菌株益生菌，多菌株益生菌在改善肠道微生物群稳定性和宿主健康更具优势。然而，总的来说，尚不清楚不同菌株会在多大程度上合作或竞争资源，以及共同生物膜微环境的建立如何影响它们的相互作用。需要新的方法来设计合成益生菌联合体，以克服单一菌株配方的局限性。

罗伊氏乳杆菌Lactobacillusreuteri和布拉酵母菌Saccharomycesboulardii是两种重要的益生菌。

罗伊氏乳杆菌L.reuteri是一种革兰氏阳性杆菌，可以抑制病原微生物的定植并改善宿主共生微生物群组成的平衡，减少促炎细胞因子的产生，可以加强肠道屏障功能。关于罗伊氏乳杆菌详见：认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)

布拉酵母菌S.boulardii是一种对胃环境有抵抗力并在低pH条件下具有良好生存能力的酵母。它带来肠道屏障功能的改善、病原体竞争排斥、抗菌肽的产生、免疫调节和营养效应。

本文介绍和验证了一个系统的方法来描述微生物在多种生长条件下的相互作用，该方法将共培养分析与代谢的基因组规模建模和多变量数据分析相结合，并将其应用于L.reuteri和S.boulardii这两种益生菌之间的相互作用，表征它们产生有益于人类健康的化合物的潜力。

结果表明，这些菌株可以建立一种混合的合作-拮抗相互作用，最好的解释是争夺共享资源，个体交换增加，但氨基酸和短链脂肪酸的净产量通常减少。

整个试验方法主要分为三个部分：

使用的菌株分别是

同时准备两种不同的培养基用于微生物培养，分别为tryptonesoyabroth(TSB)培养基和含0.4%葡萄糖的M9最小培养基。

为了测试菌株在不同生长条件下对生态相互作用(单一培养或混合培养)的影响，同时制作了含有10ml(浮游培养物)或2ml(生物膜培养物)的培养液。

生化测定使用生化检测试剂盒分别测定培养基中的代谢物，葡萄糖、甘油、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇、短链脂肪酸、L-氨基酸和氨水平。

将观察到的代谢活动扩展到基因组规模，对两例菌株及微生物群和生物膜发展采用了专用的建模策略。

代表混合培养的微生物群落基因组尺度代谢模型（简称，GSMM模型）是通过COBRA工具箱中的createMultipleSpeciesModel函数创建的。

结果是创建了一个共同的细胞外隔间，其中单个GSMMs被封装，并与环境共享边界代谢物交换，有效的模拟了交叉喂养和营养竞争。而为了模拟再现实验观察到的菌株在不同生长模式下的代谢活动，引入了群落生物量伪反应，定义如下:

μLR和μSB表示通过L.reuteri和S.boulardii的单个生物质假反应的通量。

对于S.boulardii菌株，使用的是现有的iMM904模型，这是一个经过验证的酿酒酵母GSMM模型。

为了全面了解每种条件下的代谢潜能，使用通量采样充分探索可实现的代谢状态。

使用MatlabR2017b和R3.5软件对数据进行了统计分析，主要有PCA、PLSCA和聚类分析。

观察在单一培养和混合培养下分别以浮游模式和生物膜模式生长时的干重动态，如下图：

结果表示：

◆S.boulardi菌株在6h时浮游模式生长得更快更好

◆L.reuteri菌株在48h时形成了更好的生物膜

◆L.reuteri的浮游生长模式在混合培养中急剧下降

◆S.boulardi的浮游生长则受到了积极的影响

分析两种菌株生长模式的潜在机制

◆S.boulardi是共生长的受益者

◆L.reuteri受到抑制

例如：S.boulardi可能受益于L.reuteri菌株产生的糖，同时L.reuteri可能会受到S.boulardi菌株生长代谢的伤害。

例如：S.boulardi生长耦合离子交换或有机酸的产生可能引发环境pH值降低，这可能在多个功能水平上影响L.reuteri的代谢。

在代谢水平上也观察到单一培养和混合培养之间存在的一些差异，如下图：

例如，M9混合培养6h的氨消耗量是相应的单一培养的近7倍。

还有，在浮游和生物膜混合培养中，乙酸和琥珀酸的形成大约多两倍。统计值如图D所示。

上述生化数据表明，在乳酸菌-酵母组合中，乙酸盐和琥珀酸盐的产量增加，但试剂盒所能测的代谢物毕竟有限。

为了全面估计未直接测量的代谢潜能，采用了如方法所述的基因组建模。

图A分别为使用实验测量数据和基于计算机建模预测生成的数据的PCA分析结果，与实验测量结果表现一致，只是在建模产生的数据中更加放大了复杂培养基中的共培养物与各自的单一培养物之间的鸿沟。研究人员因此有理由假设，在广泛的水平上，这种模式也发生在体外。

图B观察到不同条件导致的各代谢物的产出和消耗变化，如模型预测了S.boulardi的生物素分泌，当使用最小培养基时，生物素分泌在生物膜模式下减少，而在复杂培养基中增加。类似地，多菌株环境与最小培养基中生物素产量的减少有关，而在复杂培养基中观察到相反的趋势。

为了评估模型预测的可信度，同时再现上述结果，研究人员测量了不同条件下的总氨基酸分泌率，如下图显示：

尽管模型通量相对于实验值些许膨胀，但趋势是一致的，特别是与S.boulardi菌株相比，混合培养中总氨基酸产量的下降。因此，在所有条件下，S.boulardi产生氨基酸的速率最高，但生物膜也与这种速率的大幅降低有关。

图A应用PLSCA分析，重点研究了菌株水平的代谢交换率与包括菌株、培养基、培养类型和生长方式在内的因素集之间的关系。

可以观察到菌株和培养基类型是对生长归一化代谢物交换影响最大的参数，因为它们位于距离原点最远的地方。

随着作用强度的降低，培养类型(单一培养或共培养)和生长方式(生物膜、浮游)也随之改变。其中，培养类型的影响比生长模式更强，这突出表明两个物种之间的生态相互作用对它们的代谢物产生有显著影响。

下图展示了在单一培养和共培养下，各代谢物归一化后的增长率差异，以更好地评估群落建立的影响，并做出更详细的互动机制假设。

这是一个综合实验和计算机建模方法来探究生长方式（生物膜vs浮游生长）对生态相互作用（单一培养vs混合培养）的影响的研究。

研究发现，特定微生物代谢物的产生会受到生长模式、生长培养基的组成、微生物种类及其在共培养中的相互作用的显著影响。

研究人员表示通过文中提出的计算方法，可以设计新的益生菌产品，并为代谢工程方法的应用提供科学见解，以优化所需有益代谢物的生产。

参考文献：

ZampieriG,EfthimiouG,AngioneC.Multi-dimensionalexperimentalandcomputationalexplorationofmetabolismpinpointscomplexprobioticinteractions.MetabEng.2023Jan28;76:120-132.doi:10.1016/j.ymben.2023.01.008.Epubaheadofprint.PMID:36720400.

随着大家陆续“阳康”，大家逐渐恢复以往的生活，城市的烟火气回来了。

然而阳康后真的万事大吉了吗？

还是有很多朋友处于这样的状态：感觉恢复了，又好像没有完全恢复，身体多少有点不适，开始关心：

这种新冠肺炎后遗症，也就是临床上常说的“长新冠”，已经成为部分人不得不面临的事实。

“长新冠”是一种多系统疾病，据估计，全球至少有6500万人患有长新冠，病例每天都在增加。由于许多未记录在案，这个数字实际可能要高得多。

本文由于篇幅较长，主要分为上、中、下三大篇章，主要包括以下内容：

上篇：关于“二次感染”

中篇：关于“长新冠”

下篇：关于“干预措施”

上篇

关于“二次感染”

已经阳康的朋友，可能关心会不会马上又来一波，出现“二次感染”？

我们先了解一下，二次感染指的是什么？

注：也有部分研究定义间隔>30天。

再感染后可能出现临床症状，患者因核酸载量高而具有传染性。

与没感染过的人群相比，已经感染过的人群再感染风险低87%

先看一组数据：

一项Meta分析综合了先前感染SARS-CoV-2人群再感染风险的全球证据：先前感染SARS-CoV-2的人可能会再次感染，他们的感染风险比之前没有感染的人低。

SARS-CoV-2再感染发病率为：

0.7/10,000人日(标准差0.33).

以前感染过的人比从未感染过的人再次感染的可能性低87%（HR=0.12）。

注：该研究荟萃分析和系统审查分别包括11项研究和11份病例报告（样本量都不小于100）。

看到这里是不是觉得可以放心了，再次感染的概率很低？

并不一定。需要注意的是，该研究虽在近期发表，但研究的数据是基于出现在2021年4月及之前的毒株，当时奥密克戎变种尚未出现。

研究表明，奥密克戎变异株的免疫逃逸，导致比其他变异株具有更高的传播。那么，有没有关于奥密克戎毒株的数据？

有。

与感染过德尔塔毒株的人群相比，在奥密克戎阶段，再感染风险显著高于德尔塔时期

一项回顾性观察性研究，分析来自意大利北部利古里亚地区的感染者，在研究期间（2021年9月至2022年5月），利古里亚记录了335117例SARS-CoV-2感染病例，其中15715例再次感染。在奥密克戎阶段（从2022年1月3日开始占主导地位），再感染的风险是德尔塔阶段的4.89倍（p<0.001）。

其他也有来自意大利的研究（2021年8月至2022年3月）认为，奥密克戎时期的再感染风险比德尔塔时期高18倍。

DOI:10.2807/1560-7917.ES.2022.27.20.2200372

英国爱丁堡大学的研究人员发现，奥密克戎变异株的可能再感染率约为德尔塔变异株的10倍。

来自圣保罗大学医院281名医护人员的再感染率（2020年3月10日至2022年3月10日）：

奥密克戎时期再感染率显著增加（0.8%到4.3%；相对风险5.45[95%IC3.80–7.81]；p<0.001)

GuedesAR,etal.,SciRep.2023

关于奥密克戎再感染率上升的证据相当多，此处就不一一列举了。既往感染虽然可以在一定程度上防止新冠的再次感染，但对于奥密克戎来说，之前的抗体保护作用较弱，并且在一定期限后迅速减弱，接下来我们来看一下，既往感染的保护期限大概能维持多久。

队列研究证实，既往感染对奥密克戎变异株（BA.1、BA.2、BA.4和BA.5）再感染的保护作用低于对德尔塔和较旧变异株再感染的保护作用。

●针对奥密克戎BA.1和BA.2毒株：

先前感染德尔塔变异株可将症状性感染的风险降低50%至67%.

在丹麦的一项队列研究中，如果先前感染发生在3至6个月前，则对奥密克戎BA.1或BA.2的保护率为43.1%，如果先前感染至少发生在6个月前，则为22.2%.

●针对奥密克戎BA.4和BA.5毒株：

BA.4和BA.5这两个变体与BA.2的相似性高于BA.1菌株，携带着它们自己独特的突变，包括病毒刺突蛋白中L452R和F486V的变化，这些变化可能会调整其锁定宿主细胞并避开某些免疫反应的能力。

对卡塔尔人群的分析提供了关于奥密克戎BA.4和BA.5防护的详细信息：

在未接种疫苗的人群中，既往感染奥密克戎BA.1或BA.2可使任何感染奥密克戎BA.4或BA.5的风险降低至少68.7%（CI，64.0%至72.9%），而如果先前感染发生在奥密克戎变异株出现之前，则仅为27.7%（CI，19.3%至35.2%）.

针对BA.4或BA.5免受BA.1或BA.2感染的保护作用在4个月内是强大的，但这种保护可能会迅速减弱。

关于再感染的风险和保护期限的研究

doi:10.7326/M22-1745

高龄和抑郁状态是奥密克戎再感染的危险因素

一项前瞻性队列研究，纳入了933名被诊断为OmicronBA.2.2感染且治疗后检测呈阴性的成年患者。

最终，683例符合标准，进行研究分析。

患者来自四川省临水县，数据由四川省疾病预防控制中心提供。如果患者符合以下任何标准，则被排除在外：

感染前诊断为精神疾病，伴随需要住院治疗的严重疾病，以及交流障碍或拒绝参与。

在683名奥密克戎感染患者中，出院后30天内有116例再阳性，总体再阳性率为16.4%.

预测再阳性风险变量的单变量逻辑回归

DOI：10.3389/fpubh.2022.1014470

注：PHQ-9，患者健康问卷九。PHQ-9量表的总分范围为0至27分，其中0至5分表示没有抑郁，得分>5表示抑郁状态;评分越高，抑郁症状越严重。

比较分析显示：

慢性肾功能衰竭、心血管疾病、支气管肺病、神经病变和自身免疫性等疾病患者再感染的风险相对增加

来自意大利北部地区的数据显示：

女性个体的再感染风险比男性高17%（OR为1.17，95%CI为1.13-1.21，p<0.0001）

在再感染者中，60岁及以上患至少一种潜在慢性病人群的风险比其他年龄组高7倍。

在慢性肾衰竭患者中，接受透析的患者再感染风险几乎高出3倍（OR为2.77，95%CI为1.76–4.38，p<0.0001）.

与未再感染者相比，哮喘和呼吸衰竭/氧疗患者的再感染风险分别增加1.17倍（95%CI为1.05–1.33，p=0.0070）和1.67倍（95%CI为1.23–2.25，p=0.0009）.

在神经病变患者中，癫痫患者、帕金森病和阿尔茨海默病的再感染风险几乎是未再感染个体的两倍。

痴呆患者的风险大约高出四倍（OR为3.71，95%CI为3.04-4.52，p<0.0001）.

2021年9月至2022年5月期间与SARS-CoV-2再次感染患者有关的主要合并症的详细信息：

doi:10.3390/vaccines10111885

此外，2022年发表的一篇系统评价报告了2019年12月1日至2021年9月1日的数据，发现高血压和肥胖是再感染患者中最常见的，其次是终末期肾衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、痴呆、血脂异常和2型糖尿病。

其他研究也报道，终末期肾衰竭、高血压、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、肝病和心血管疾病病史患者的再感染风险更高。

二次感染依然有症状

大多数再感染患者表现出临床症状，只有少数研究报告患者在第一次和继发感染时均无症状。

其他包括50项研究的数据显示再感染患者特征：

注：以上数据是2019年12月1日至2021年9月1日期间的研究

二次感染相对首次感染严重程度有所减轻

韩国疾病控制和预防局于2020年1月20日至2022年5月7日在流行病学调查中通过综合系统报告的新冠肺炎病例数据库与健康保险审查和评估服务系统合并。使用具有二项分布的广义线性模型估计二次感染发作时与一次感染时的严重性比值比（SOR）。

结果发现，在所有患者中，再次感染的SOR为0.89（95%置信区间[CI]:0.82–0.95），与首次感染发作相比，严重程度有所减轻。

一项研究显示，截至2022年11月9日，估计94%（95%CrI，79%-99%）的美国人口至少感染过一次SARS-CoV-2。

2022年11月针对SARS-CoV-2感染和重症的有效保护大大高于2021年12月

结果发现，2022年11月9日，在美国，对奥密克戎变异株SARS-CoV-2感染的保护估计为63%(51%-75%)，对重症的保护率为89%（83%-92%）.

11月的人口免疫力高于最初奥密克戎激增后立即出现的情况。

对二次感染后的重症情况，不同研究结果不一致。

发表在《NatureMedicine》的一项研究建立了一个包括5819264人的队列，其中SARS-CoV-2感染者（n=443588）、再感染（两次或多次感染，n=40947）和非感染对照（n=5334729).使用逆概率加权生存模型来估计死亡、住院和事件后遗症的风险和6个月的负担。

结果发现，与无再感染相比，再感染增加了死亡风险（危险比（HR）=2.17，95%置信区间（CI）1.93–2.45），住院风险（HR=3.32，95%可信区间3.13-3.51）和后遗症风险，包括肺部、心血管、血液学、糖尿病、胃肠道、肾脏、精神健康、肌肉骨骼和神经系统疾病。无论疫苗接种状况如何，风险都很明显。

BoweB,etal.,NatMed.2022

风险在急性期最为明显，但在6个月后持续存在。与未感染的对照组相比，反复感染的累积风险和负担随着感染次数的增加而增加。

关于未来：

流行病学研究表明，连续的COVID-19浪潮正在变得温和。但这种趋势不应该被视为理所当然。

随着全球对反复接种疫苗和感染后免疫力的增强，研究人员预计SARS-CoV-2浪潮的频率将会放缓。

也有研究人员认为，SARS-CoV-2的一个可能未来是，随季节起伏，通常在冬季达到顶峰，通常每三年左右重新感染一次。

对于已经感染过一次的人来说，继续保持警惕，降低再感染的风险，对于整体健康来说可能很重要。

中篇

关于“长新冠”

◆▽◆▽◆

“长新冠”是如何定义的？

2021年10月，世界卫生组织将其定义为：

有疑似或确诊新冠感染史，通常发生于起病三个月后，症状通常至少持续两个月，且不能被其他诊断所解释的症状。

“长新冠”会有哪些表现？

常见症状包括：

也包括其他一些症状，通常或多或少会影响日常生活。

症状可能是：

从新冠急性发作初步恢复后新出现的症状；

也可能从最初的疾病中持续存在；

关节、骨骼、耳朵、脖子和背部的疼痛在1年时比2个月时更常见，感觉异常、脱发、视力模糊以及腿、手和脚肿胀也是如此。

很少有长新冠患者能够完全康复，一项研究发现，在最初感染2个月后出现症状的患者中，85%在症状出现1年后出现症状。尽管ME/CFS和自主神经障碍的诊断通常是终身的，但未来的预后仍不确定。

有多少人会患“长新冠”？

据保守估计，全世界至少有6500万人患有长新冠，病例每天都在增加。

注：有许多未登记病例，这个数字实际上可能要高的多。

据估计，非住院病例的发病率为10-30%，住院病例为50-70%，接种疫苗病例为10-12%。

哪些人群更有可能患“长新冠”？

风险因素可能包括：

注：三分之一的长期COVID患者没有确定的原有疾病。

COVID-19可能对任何患者产生长期影响，包括无症状或轻症患者。相比儿童和青少年，“长新冠”看起来在成人中更为常见。

“长新冠”的发病机制？

简单来说，潜在机制包括：

DOI:10.1038/s41579-022-00846-2

长新冠包括多种不良后果，常见的新发疾病包括：心血管、血栓和脑血管疾病，2型糖尿病、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和自主神经功能障碍，体位性心动过速综合征（POTS）.

长新冠症状及其对多种不同病理器官的影响

DavisHE,etal.,NatRevMicrobiol.2023

★

血管问题和器官损伤

SARS-CoV-2会损害许多器官系统。在不同组织中已经证明的损伤主要归因于免疫介导的反应和炎症，而不是病毒对细胞的直接感染。

循环系统破坏包括内皮功能障碍和随后的下游影响，以及深静脉血栓形成、肺栓塞和出血事件的风险增加。

微凝块->促进血栓形成

在急性新冠肺炎和长冠肺炎中检测到的微凝块有助于血栓形成，在长新冠中也发现了血细胞大小和硬度的长期变化，有可能影响氧气输送。感染18个月后，长新冠患者的血管密度长期降低，特别影响小毛细血管。

心血管疾病风险增加

对美国退伍军人事务部数据库的分析显示，SARS-CoV-2感染1年后超过150000人患多种心血管疾病的风险显著增加，包括心力衰竭、心律失常和中风，与最初出现新冠肺炎的严重程度无关。

持久的心脏异常

心脏MRI研究显示，在100名既往有新冠肺炎发作史的患者中，78%的患者（感染后平均71天进行调查）和58%的长期冠状病毒感染者（感染后12个月进行研究）存在心脏损害，这增强了心脏异常的持久性。

新冠与多器官损害有关

一项针对低风险个体的前瞻性研究，观察了心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺和脾脏，发现201名患者中70%至少有一个器官受损，29%有多个器官受损。

在同一研究小组对536名参与者进行的一项为期一年的随访研究中，研究作者发现，59%的人有单器官损伤，27%的人有多器官损伤。

一项针对VA数据的专门肾脏研究，包括89000多名患有新冠肺炎的患者，发现许多肾脏不良结果的风险增加。

另一项VA数据分析，包括181000多名患有新冠肺炎的患者，发现感染也会增加2型糖尿病的风险。

长新冠患者的心血管疾病风险增加，此外，器官损伤似乎是持久的，长期影响仍然未知。

神经和认知系统

神经和认知系统的症状是长新冠的主要特征，包括感觉运动症状，记忆丧失、认知障碍、感觉异常、头晕和平衡问题、对光和噪音的敏感性、嗅觉或味觉丧失（或幻觉）以及自主神经功能障碍，影响日常生活。长新冠的前庭听觉表现包括耳鸣、听力损失和眩晕。

认知障碍程度，类似酒驾上限

部分患者可能没有意识到认知障碍

在新冠康复的个体中也发现了认知障碍，当使用客观与主观测量时，认知障碍的比率更高，这表明有一部分认知障碍患者可能没有意识到和/或报告他们的障碍。

认知障碍是一种独立于焦虑和抑郁等心理健康状况的特征

神经病理学的可能机制包括：神经炎症、凝血病和内皮功能障碍对血管的损伤以及神经损伤

长新冠患者脑脊液异常，年龄较小可能延迟发作

长新冠患者——“化疗脑”

在最近的一份预印本中，轻度感染的长新冠患者的多线细胞失调和髓磷脂丢失，其小胶质细胞反应性类似于化疗，即“化疗脑”。

即使非住院患者，认知能力也可能下降

尽管该研究将新冠感染者与对照组进行了比较，但并不是特别长的新冠患者，这可能对长新冠的认知成分有影响。在中枢神经系统中发现了线粒体蛋白以及SARS-CoV-2刺突蛋白和核衣壳蛋白的异常水平。在长新冠中也发现了四氢生物蝶呤缺乏症和氧化应激。

眼睛不适？可能与病毒在视网膜感染和复制有关

在眼睛中，在长新冠患者中发现角膜小神经纤维丢失和树突细胞密度增加，瞳孔光反应显著改变，视网膜微循环受损。SARS-CoV-2可以在视网膜和大脑类器官中感染和复制。长新冠的其他表现包括视网膜出血、棉絮斑和视网膜静脉闭塞。

焦虑和抑郁人群比例上升

在爱尔兰，研究报告了20-28%的普通人群出现焦虑和抑郁症状，多达4%的人有自残或自杀的想法。而在2018年爱尔兰健康调查（一项全国性的代表性调查），结果显示，在新冠大流行之前，自我报告的抑郁和焦虑发生率为6%.

轻度感染的小鼠模型显示小胶质细胞反应性和CCL11水平升高，这与认知功能障碍和受损神经发生有关。

血液皮质醇水平较低，持续症状超过1年

最近的报告表明，与对照组相比，长新冠患者的血液皮质醇水平较低，持续症状超过1年。肾上腺产生的低皮质醇应通过垂体产生的促肾上腺皮质激素（ACTH）来补偿，但事实并非如此，这支持下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调。这也可能反映了潜在的神经炎症过程。此前，ME/CFS患者的皮质醇水平较低。

注：ME/CFS——肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征，是一种多系统神经免疫性疾病。将在下一小节详细阐述。

ME/CFS通常在病毒或细菌感染后发病。标准包括至少6个月的“疾病前从事职业、教育、社会或个人活动的能力大幅降低或受损”，伴随着无法通过休息缓解的严重疲劳，以及运动后不适、睡眠不足和认知障碍或直立不耐受（或两者兼有）。

高达75%的ME/CFS患者不能全职工作，25%的人患有重度ME/CFS，这通常意味着他们卧床，对感官输入极度敏感，并依赖他人照顾。

大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准

一项对长新冠患者和ME/CFS患者的直立压力的研究发现，与健康个体相比，两组患者的血流动力学、症状和认知异常相似。

ME/CFS中一致的异常发现

包括自然杀伤细胞功能减弱、T细胞衰竭和其他T细胞异常、线粒体功能障碍以及血管和内皮异常，包括红细胞变形和血容量减少。

长新冠患者中观察到上述这些发现

长新冠研究发现，线粒体功能障碍包括线粒体膜电位丧失和可能的线粒体代谢失调、脂肪酸代谢改变和线粒体依赖性脂质分解代谢失调，与运动不耐受、氧化还原失衡、运动不耐受和氧提取受损的线粒体功能障碍一致。

研究还发现了内皮功能障碍、脑血流异常和代谢变化（即使是POTS症状减轻的长新冠患者）、广泛的神经炎症、疱疹病毒重新激活、红细胞变形以及其他地方讨论的许多发现。不仅在长新冠患者中，而且在ME/CFS患者中也发现了微裂纹和过度活化的血小板。

自主神经障碍，特别是POTS，通常与ME/CFS共病，也常伴有病毒性发作

POTS与G蛋白偶联的肾上腺素能受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体自身抗体、血小板储存库缺陷、小纤维神经病变和其他神经病变有关。POTS和小纤维神经病变通常在长新冠中发现，一项研究发现67%的长新冠队列中存在POTS。

注：POTS——体位性心动过速综合征，一种随着姿势的改变而心率增加的情况，例如躺着坐起来或站着。这会导致头晕或昏厥。

肥大细胞激活综合征也通常与ME/CFS共病

与新冠前患者和对照组相比，长新冠患者肥大细胞激活综合征症状的数量和严重程度显著增加，组胺受体拮抗剂可改善大多数患者的症状。

注：肥大细胞活化综合征(MCAS)是一种由肥大细胞异常活化导致的慢性多系统性疾病.肥大细胞广泛分布于胃肠道，因此MCAS易累及胃肠道并出现相应症状。

其他可能共病的疾病

其他通常与ME/CFS共病的疾病包括结缔组织疾病，包括Ehlers–Danlos综合征和高移动性、神经矫形脊柱和颅骨疾病以及子宫内膜异位症。

长新冠中观察到与ME/CFS，自主神经障碍，肥大细胞激活综合征等疾病类似的发现，其他疾病也可能与长新冠合并。应进一步探讨病毒后条件与这些条件的重叠。

生殖系统

患长新冠的女性更有可能发生月经改变

月经和月经前一周已被患者确定为长新冠症状复发的诱因。

在新冠肺炎患者中观察到卵巢储备下降和生殖内分泌紊乱，初步理论表明SARS-CoV-2感染会影响卵巢激素的产生和/或子宫内膜反应，因为卵巢和子宫内膜组织中ACE2受体丰富。

与那些没有月经变化的人相比，同时患有新冠和月经改变的人更容易出现疲劳、头痛、身体疼痛和气短，最常见的月经变化是月经不规律、经前症状增加和月经不频繁。

ME/CFS与多种妇科疾病存在关联

病毒在阴茎组织中的持续存在，勃起功能障碍的风险也增加

长新冠患者女性月经变化（月经不规律等），更容易出现疲劳，头痛等症状，男性精子质量变化，长期影响仍需进一步研究。

呼吸系统

呼吸系统疾病是长新冠的常见表现型，在一项研究中，新冠肺炎幸存者的发病率是普通人群的两倍。

呼吸短促和咳嗽是最常见的呼吸道症状，分别在40%和20%的长新冠患者中持续至少7个月。

几项包括长新冠患者的非住院患者的影像学研究显示了肺部异常，包括空气潴留和肺部灌注。

对感染后3-6个月的患者进行的免疫学和蛋白质组学研究表明，气道中的细胞凋亡和上皮损伤，但血液样本中没有。

doi:10.3389/fimmu.2021.686029

胃肠道系统

长新冠的胃肠道症状包括恶心、腹痛、食欲不振、胃灼热、便秘等。

持续的呼吸道和神经系统症状都与特定的肠道病原体有关。

SARS-CoV-2RNA存在于新冠肺炎患者的粪便样本中，一项研究表明，12.7%的参与者在新冠肺炎确诊4个月后粪便中持续存在，3.8%的参与者在确诊7个月后持续存在。大多数感染7个月后出现长新冠症状和炎症性肠病的患者在肠粘膜中存在抗原持久性。

与没有长新冠或SARS-CoV-2阴性对照的患者相比，长新冠肺炎患者的血浆中发现了来自肠道和/或肺上皮的较高水平的真菌易位，可能会诱导细胞因子的产生。

将长新冠患者的肠道细菌转移到健康小鼠体内，导致小鼠认知功能丧失，肺部防御受损。

为什么长新冠患者的肠道菌群会发生变化？

胃肠道和呼吸道症状怎样将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来？

病毒是如何感染肠道的？

感染后的肠道菌群及宿主免疫会受到什么样的影响？

我们将在下一小节详细介绍。

SARS-CoV-2是新冠肺炎的病原体。它是一种正向单链RNA病毒。它编码膜蛋白(M蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、刺突蛋白(S蛋白)和包膜结构蛋白(E蛋白)和多种非结构蛋白。

呼吸道胃肠道是人类微生物群的主要栖息地，也是SARS-CoV-2感染的目标

SARS-CoV-2病毒如何实现感染？

病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2（血管紧张素转化酶2）进行结合，从而实现感染。

在病毒体上，刺突蛋白(S蛋白)是包含S1和S2亚基的同源三聚体：

病毒劫持宿主细胞表面蛋白酶，如跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），TMPRSS2反过来激活病毒S蛋白，切割ACE2受体，并促进病毒与宿主细胞膜的结合。

除了ACE2和TMPRSS2介导的进入外，SARS-Cov-2还可以利用宿主细胞的吞噬作用或内吞作用侵入某些免疫细胞类型，如巨噬细胞。

为什么SARS-CoV-2可感染肠道？

ACE2和TMPRSS2在呼吸道和胃肠道中强烈表达。由于后者与外部环境沟通，它们是SARS-CoV-2入侵的主要目标。

WangB,etal.,SignalTransductTargetTher.2022

SARS-CoV-2受体ACE2和TMPRSS2主要在呼吸道和胃肠道中表达，为微生物提供了许多合适的栖息地。

由于ACE2和TMPRSS2在胃肠道中高度表达，SARS-CoV-2也以肠道为靶点。一些研究报告称，新冠肺炎患者粪便样本中SARS-CoV-2病毒RNA呈阳性。

对一名新冠肺炎患者进行的活组织检查显示，SARS-CoV-2蛋白涂层存在于胃、十二指肠和直肠中。因此，SARS-CoV-2可感染肠道。

COVID-19的胃肠道和呼吸道症状将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来

几项临床研究报告，11-39%的COVID-19患者有胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛。

智利进行的一项研究报告称，在7016名COVID-19患者中，有11%表现出胃肠道症状。

在浙江的651例COVID-19患者中，8.6%表现出腹泻，4.15%表现出恶心或呕吐。

一些研究证实，肠道菌群有助于调节肠道免疫稳态和病原体感染。因此，肠道细菌可能对SARS-CoV-2感染的宿主免疫反应至关重要。

一些研究小组报告称，与新冠完全康复的患者相比，长新冠患者的肠道微生物群存在差异。在诊断时检测到微生物差异，但在6个月后被夸大。特别是，长新冠患者出院后，微生物群的丰富度没有恢复到正常状态。

持续的症状可能与免疫隔离组织中存在少量残余病毒有关，特别是身体中不受抗体直接保护的区域，如肠道。

一个重要的观察结果显示，病毒清除后，肠道失调持续了数月。与作为对照的健康个体相比，从新冠肺炎中恢复的患者在3个月时细菌多样性和丰富度降低，同时有益共生菌丰富度较低，机会性病原体丰富度较高。在随访6个月时，与对照组相比，COVID-19患者中双歧杆菌和瘤胃球菌的相对丰度显著降低(P<0.001).

粪便样本的Shotgun宏基因组分析显示，与没有长新冠的个体和作为对照的健康个体相比，长新冠患者微生物多样性显著降低，细菌类型减少。

长新冠患者的Bacteroidesvulgatus和Ruminococcusgnavus的丰度增加，而P.prausnitzii的丰度减少。

有趣的是，与健康个体(n=11)相比，PI-IBS患者(n=11)的粪便样本中Bacteroidesvulgatus也显示出6倍的升高；这一发现表明，Bacteroidesvulgatus可能与长新冠和PI-IBS的发病机制有关。

注：因感染而导致的IBS被称为感染后肠易激综合征（PI-IBS）

doi:10.1038/s41392-022-00986-0

此外，SARS-CoV-2感染后6个月出现呼吸道症状与Streptococcusvestibularis和Streptococcusanginosus等机会性致病物种的水平升高有关。

而疲劳和神经精神症状与医院内病原体有关，如：Clostridiuminnocuum和Actinomycesnaeslundii。

相比之下，在长新冠患者中富集的菌有：

Atopobiumparvulum

Actinoomycesjohnsonii

Actinomycessp.S6Spd3

这些发现表明，一个人在感染时的肠道微生物组组成能会影响其对新冠长期并发症的敏感性。尽管如此，这些变化可能代表长新冠的反应性变化，未来的研究需要包括从感染到症状发展的非住院患者的前瞻性纵向研究，以描述肠道菌群失调对长新冠症状的确切影响。

持久战——免疫细胞数量变化

针对患有轻度急性新冠肺炎的长冠肺炎患者的免疫失调进行的研究发现，T细胞改变，包括耗尽的T细胞、CD4+和CD8+效应记忆细胞数量减少以及中央记忆细胞PD1表达升高，持续至少13个月。

研究还报道了高度活化的先天免疫细胞，缺乏初始T细胞和B细胞，I型和III型干扰素（IFN-β和IFN-λ1）的表达升高，持续至少8个月。

一项综合研究将长新冠患者与未感染者和无长新冠的感染者进行了比较发现，在感染后中位数14个月，长新冠患者的非经典单核细胞、活化B细胞、双阴性B细胞以及分泌IL-4和IL-6的CD4+T细胞数量增加，常规树突状细胞和T细胞数量减少，皮质醇水平降低。

细胞毒性T细胞的扩增已被发现与长冠的胃肠道表现有关。更多的研究发现细胞因子水平升高，特别是IL-1β、IL-6、TNF和IP10，最近的预印本报道了CCL11水平的持续升高，这与认知功能障碍有关。

抗体生成量低，可预测长新冠

几项研究表明，在新冠肺炎急性期，无论是住院患者还是非住院患者，SARS-CoV-2抗体生成量低或无，以及其他免疫反应不足，都可以预测6至7个月后长新冠。

这些不足的免疫反应包括IgG的低基线水平、受体结合域和刺突特异性记忆B细胞的低水平、核衣壳IgG的低水平和刺突特异性IgG的低峰值。

在最近的一份预印本中，发现严重长新冠患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞应答较低或缺失，另一项研究发现，与无长新冠的感染对照组相比，长新冠患者的CD8+T淋巴细胞表达CD107a的水平较低，核衣壳特异性干扰素-γ-产生的CD8+T细胞下降。

SARS-CoV-2病毒在肠道内反弹，可能是由于病毒持续存在，也与受体结合域IgA和IgG抗体的水平较低和产生较慢有关。

长新冠驱动因素：病毒持续存在

一些报告指出，病毒持续存在可能是长新冠的驱动因素；在生殖系统、心血管系统、大脑、肌肉、眼睛、淋巴结、阑尾、乳腺组织、肝组织、肺组织、血浆、粪便和尿液中发现了病毒蛋白和/或RNA。胃肠道活检后的多份报告表明存在病毒，提示某些患者体内存在持久性病毒库。

ACE2——病毒感染人体细胞的“钥匙”

前面我们已经知道，病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2（血管紧张素转化酶2）进行结合，从而实现感染，可见，ACE2作为病毒进入的一个入口点，扮演者重要的角色。

ACE2能做什么？

ACE2在肾素-血管紧张素系统（RAS）中起主要作用，除此之外，其活性在肺部也有作用，因为它通过抑制des-Arg9-缓激肽调节缓激肽1受体信号传导，从而减少血管舒张和血管通透性。

ACE也在肠道肠细胞中表达，它可以调节微生物生态、先天免疫和饮食氨基酸稳态。

ACE2亦敌亦友

ACE2在肺部的保护作用可能是COVID-19中的一把双刃剑：

ACE2在肾素-血管紧张素系统（RAS）中的作用以及严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2诱导的细胞表面ACE2表达下调的机制如下：

doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049

ACE2平衡肾素-血管紧张素系统的2个轴：

增加的ACE2促进保护性ACE2/Ang1-7/MASR

ACE2的丢失导致向以ACE/血管紧张素II（AngII）/AngII受体1型（AT1）受体轴（AT1R）过度活性为特征的疾病状态转变。

SARS-CoV-2的病毒刺突糖蛋白与细胞表面ACE2相互作用，并通过内吞作用一起内化，导致表面ACE2表达降低。ACE2的丢失导致AngII的积累，AngII通过AT1受体也上调ADAM17，导致细胞表面ACE2的进一步裂解。

肠道微生物群对肠道ACE2表达的影响？

动物研究中，无菌小鼠的肠道和肺部ACE2表达水平明显高于常规小鼠。以不同微生物群定殖的促性腺激素小鼠显示出肠道ACE2表达的可变性，这可能部分归因于微生物组编码的蛋白酶和肽酶类型的差异。

2021发表的一项研究确定了调节肠道ACE2表达的转录因子，包括已知受肠道微生物群调节的GATA4。这些数据表明，肠道微生物群可能在调节ACE2表达中发挥作用。

特定肠道菌群抑制ACE2表达

在小鼠模型中，特定的细菌种类，如多氏拟杆菌（Bacteroidesdorei）和长双歧杆菌，可以抑制结肠ACE2的表达。

“阳”之前肠道菌群已经异常，促进易感性

死于新冠肺炎的高危人群通常是那些患有糖尿病、心血管疾病和肥胖症等共病的人群，这些疾病也与微生物异常有关，其特征是细菌多样性减少。

这一发现表明，感染前的肠道微生物群可能促进宿主对SARS-CoV-2和ACE表达的易感性。

拟议的感染前、中、后肠道菌群变化模型及新冠措施如何影响人一生中的菌群多样性

ZhangF,etal.,NatRevGastroenterolHepatol.2022Oct

a、在新冠疫情之前，健康个体的肠道微生物群以“生态平衡”为特征，这是一个具有丰富微生物多样性的平衡肠道生态系统。

而某些个体，包括老年群体和患有炎症性肠病、糖尿病、心血管疾病和肥胖等慢性病的个体，肠道生态系统发生了变化，微生物多样性降低，肠道微生物组成失调可能导致严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2感染的易感性增加，新冠肺炎严重程度增加，临床结局恶化和/或新冠肺炎疫苗反应降低。

b、在疫情期间，急性新冠感染与持续的肠道微生物群组成变化、短链脂肪酸生物合成受损和色氨酸代谢紊乱有关。

最初感染中出现的功能障碍也与急性后新冠肺炎综合征有关，包括慢性呼吸道症状（例如咳嗽或气短）、心血管症状（例如胸痛或心悸）、胃肠道症状（例如食欲不振或腹泻）、神经精神症状（例如焦虑或失眠）、肌肉骨骼症状（例如关节疼痛或肌肉无力）和皮肤病症状（例如皮疹或脱发）。

在急性新冠肺炎疫情后阶段，肠道微生物群持续受到破坏，其特征是产短链脂肪酸的细菌粪杆菌、真杆菌和Roseburia持续耗竭。急性期肠道菌群组成的改变也与多器官急性后新冠肺炎综合征有关。

c、除了大流行之外，现有的疫情控制做法，包括严格执行社交距离、广泛的卫生消毒措施、定期接种疫苗和限制旅行，可能会对婴儿的微生物组多样性产生负面影响，并对肠道中的早期细菌定植产生重大影响，对疾病风险产生未知后果。

需要做更多的工作来调查和确认新冠、微生物群丧失和未来疾病风险之间的潜在联系。未来导致微生物损失的感染控制措施需要与促进微生物多样性的战略相平衡，以确保子孙后代的健康益处。

迄今为止，大多数临床研究表明SARS-CoV-2感染与肠道菌群改变之间存在关联，但尚不清楚肠道菌群改变是感染的原因还是影响。

为此研究人员提出了两种假设，并推断了相应的机制。

SARS-CoV-2感染肠道菌群失调

那么研究人员假设了SARS-CoV-2可导致肠道菌群失调，推断了几种可能的机制：

1）SARS-CoV-2侵入肺部可导致组织损伤，可以激活以NF-κB和TNF途径上调为特征的强促炎途径，激活模式识别受体（TLR、RLR、NLR），这些受体被先天免疫细胞识别，导致各种促炎细胞因子的释放。

或者肠道感染可导致肠道结构的直接损伤和肠上皮屏障的破坏，可能损害肠道通透性，并促进肠道炎症。

激活的全身炎症和肠道炎症可能导致破坏肠道微生物群平衡，导致：

机会病原体（例如肠杆菌科和肠球菌）的丰度增加

共生菌（例如Faecaliberium、Eubacterium和Roseburia）的丰度降低

关于Faecaliberium详见：

肠道核心菌属——普拉梭菌（F.Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

关于Eubacterium详见：

肠道核心菌属——优/真杆菌属（Eubacterium），你为什么要关心它？

关于Roseburia详见：

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

2）SARS-CoV-2感染可下调肠上皮细胞管腔表面ACE2和B0AT1（分子ACE2伴侣）的表达，这可能促进病原菌的生长。

3）一项体外研究发现SARS-CoV-2可能直接感染细菌。揭示了SARS-CoV2影响肠道微生物群的另一种可能机制。

肠道菌群特征严重程度和免疫反应

动物研究提供了证据，SARS-CoV-2感染可能在驱动肠道微生物群生态变化中发挥作用。

当用SARS-CoV-2攻击恒河猴和食蟹猴的非人灵长类动物模型时：

仓鼠模型能够重现人类严重新冠的一些特征：

研究人员提出SARS-CoV-2感染点的特定内在“微生物组特征”，可以通过几种假设机制影响感染的严重程度和宿主免疫反应：

i）增加的机会性病原体可能会被先天性淋巴细胞进一步识别，并强化肠道促炎反应。

ii）机会性病原体和毒素可能转移到循环系统中，导致菌血症，加剧系统炎症和疾病严重程度。

肠道菌群可能导致免疫反应功能失调和COVID-19严重程度的潜在机制

肠道菌群代谢产物

SARS-CoV-2感染与肠道微生物群的碳水化合物、脂质和氨基酸代谢改变有关。

——短链脂肪酸：合成受损

多项研究表明，COVID-19患者的粪便样本中的短链脂肪酸生物合成受损。

短链脂肪酸可以激活免疫细胞的抗炎反应，抑制炎症信号通路，并保持肠道屏障的完整性，以防止肠道内毒素和细菌进入循环，从而减轻局部和全身炎症反应。

鉴于短链脂肪酸在调节宿主免疫反应中的重要性，新冠肺炎中短链脂肪酸生物合成不足可能与疾病发病机制和严重程度有关。然而，短链脂肪酸缺失是否是新冠感染的原因或后果尚待阐明。

——色氨酸代谢：受到干扰

一些测量新冠患者血浆代谢物的研究表明，与健康人作为对照组相比，色氨酸代谢受到干扰，与色氨酸新陈代谢有关的犬尿氨酸途径的激活增强。

在人类和动物研究中，犬尿氨酸途径代谢产物进入大脑的增加可能会引发疲劳、记忆力差和抑郁等症状，这是“长新冠”的常见症状。重要的是，色氨酸代谢产物是宿主-微生物群界面的关键介质。

根据人类和动物研究的证据，肠道微生物群可以直接使用色氨酸作为底物，并影响宿主色氨酸的吸收和代谢，以调节宿主的生理和免疫反应。内源性宿主色氨酸代谢产物可以深刻影响肠道微生物群的组成和功能，如阿克曼氏菌和乳杆菌。

综上所述，这些数据表明色氨酸代谢是肠道微生物群参与新冠肺炎的一种可能机制。

——胆汁酸代谢：菌群失调影响胆汁酸代谢，胆汁酸浓度升高破坏肠道屏障，引起炎症

初级胆汁酸由胆固醇、胆酸和鹅去氧胆酸通过与甘氨酸或牛磺酸结合在肝脏中合成。然后，它们被分泌到小肠，在那里它们被肠道菌群转化为次级胆汁酸，主要是脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。

次级胆汁酸在上皮细胞和内皮细胞以及肝细胞中充当核受体FXR、VDR和PXR的配体。它们还与TGR5相互作用。

注：TGR5是一种在肠、胰腺、淋巴组织和大脑中表达的膜结合受体。DCA和LCA都能够通过上述受体调节免疫系统。

研究人员根据疾病严重程度将新冠肺炎患者从无症状患者到处于关键阶段的患者进行分组。随着疾病严重程度的增加，来自患者的肠道菌群中厚壁菌/拟杆菌的比例逐渐受到更大的影响。

此外，与危重症患者的微生物群不同，他们的微生物群的特征在于参与次级胆汁酸生物合成代谢途径的基因的高表达。

HarrySokol等人观察了SARS-CoV-2感染对灵长类微生物群的影响，并发现总胆汁酸的数量随疾病严重程度而增加。值得注意的是，初级/次级胆汁酸的比率也明显较高。

这些数据表明，SARS-CoV-2感染对肠道菌群的破坏随着疾病的严重程度而加剧。随着菌群失调程度的增加，回肠的内在功能进一步改变，导致肠内转运增加，从而阻止胆汁酸的完全重吸收，从而增加其在结肠中的浓度。此外，重症新冠肺炎患者的肠道菌群功能有限，因此胆汁酸集中在这些患者的粪便中。

血清胆汁酸谱显示，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者符合这些观察结果，因此可以推断，在严重的新冠肺炎中，胆汁酸浓度升高可能会破坏肠道屏障，并通过血流到达包括肺、心脏、肾和内皮在内的外周组织。它们的细胞毒性活性可能会损伤外周组织的细胞膜，导致局部和全身炎症反应，并在临床上表现出来。

——鞘脂：肠道微生物鞘脂代谢改变

据报道，新冠肺炎患者血清和粪便中鞘脂浓度降低，肠道微生物鞘脂代谢改变。鞘磷脂是生物膜的组成部分，介导信号转导和免疫激活。

拟杆菌产生的鞘脂可以增加外源鞘脂，从而增强体外或体内研究中观察到的调节性T细胞的分化，这可能抑制冠状病毒的复制。

这一观察支持肠道微生物群衍生的鞘脂可能调节宿主对SARS-CoV-2感染的防御的假设。

——蔗糖、葡萄糖：异常

与47名健康人作为对照组相比，56名新冠肺炎患者的粪便蔗糖水平升高，粪便葡萄糖水平降低。蔗糖和葡萄糖的异常水平可能与蔗糖酶-异麦芽糖酶活性受损有关。

这种变化可能与新冠肺炎常见的肠道症状有关，如腹泻、呕吐、肠胃气胀和腹痛。胀气通常是由细菌在肠道中发酵未吸收的碳水化合物引起的。

蔗糖水平的增加与放线菌和Streptococcusparasanguinis水平的增加有关，这意味着COVID-19中的生态失调，可能会破坏肠道发酵并导致胃肠道症状。

累积的证据表明，肠道菌群失调与COVID-19感染的严重程度和疾病恢复后的长期多系统并发症有关。

doi:10.3390/metabo12100912

肠-肝轴是指肠道及其微生物群和肝脏之间的双向通路。这种相互作用是由门静脉建立的，通过门静脉，肠道菌群产物直接运输到肝脏，肝脏将胆汁和抗体反馈到肠道。

最近的两项研究表明：

MAFLD征象的患者风险高

两项研究均证明，有MAFLD征象的患者发生呼吸系统疾病进展的风险高于无MAFLD的患者，年轻COVID-19患者的风险远高于老年COVID-19患者。

风险增加与病毒影响肠道通透性有关

研究人员认为，在MAFLD患者中观察到的风险增加可能与SARSCoV-2感染对肠道的影响有关，SARSCoV-2感染使肠道通透性和粘膜炎症恶化，从而加剧全身免疫功能障碍，这是严重COVID-19的特征。

当然，这个过程也可以阐明肥胖、2型糖尿病甚至炎症性肠病中COVID-19进展的较高风险，这与肠道微生物群改变、粘膜炎症和肠道通透性增加有关。

大量研究表明，腹泻、呕吐和腹痛等胃肠道症状在COVID-19患者中很常见，胃肠道症状的严重程度与呼吸系统疾病和肝功能障碍同时增加。

胃肠道中病毒进入受体表达的增加

已发现ACE-2SARSCoV-2受体在肠细胞细胞上表达，因为粪便中高水平的SARSCoV-2病毒表明肠道是病毒感染和炎症的合理部位。

用于SARS-CoV-2进入的跨膜丝氨酸蛋白酶2在肠道细胞中也广泛表达。基于此，胃肠道中病毒进入受体表达的增加以及胃肠道症状的早期发作，意味着胃肠道异常可能是由病毒的直接恶化肠漏引起的，而不是对上呼吸道感染的继发性免疫致病反应的结果。

SARS-CoV-2感染会破坏肠道屏障，导致全身细菌脂多糖和肽聚糖升高，并有助于增强全身炎症。因此，肠漏和肠道菌群失调可能导致COVID-19重症患者发生细胞因子风暴。

基于此，已经开发的用于治疗肠漏的治疗方法，例如用于肠道粘膜保护/再生的益生菌和益生元，可以最大限度地减少进展为严重和长新冠的MAFLD/肥胖/T2D患者的数量。此外，在SARSCoV-2病毒感染期间，应避免使用干扰肠道微生物群的药物，例如抗生素。

充分证据表明，肠道微生物群改变和肠道细菌多样性减少，在心力衰竭合并冠状动脉疾病患者中很常见。

功能失调的肠道屏障会延缓菌群产物的被动泄漏，其中包括促炎脂多糖（LPS）进入血液，这可以通过炎症小体激活导致全身炎症。LPS结合蛋白（LBP）作为老年男性心血管风险高预测生物标志物的血浆水平显著升高，证明了这一点。

肠道菌群-心轴在长新冠综合征中的作用

相当大比例的COVID-19住院患者有心脏问题。早期心血管疾病和心血管疾病危险因素（如肥胖）似乎是发生严重且长新冠并发症的关键危险因素。然而，高比例的COVID-19患者既往无心血管疾病的心脏受累。

在COVID-19患者中，心脏问题也被视为一个危及生命的实质性问题，从MI和心肌炎到伴有心脏应激的肺动脉高压。这种心脏受累的机制尚不清楚。

ACE2在多个器官中表达，除肺、心脏和肾脏组织外，ACE2也在肠道中表达，肠细胞中的ACE2表达区可作为SARS-CoV-2进入和提示肠道感染的位点。继发于下调ACE2（SARSCoV-2受体）的抗炎和心脏保护性血管紧张素（AT）-1-7通路下调，通过表达ACE2的心脏细胞引导心肌感染，导致心脏炎症。

心脏成像的长期随访，结合肠道菌群分析，是进一步测试长冠状病毒肺炎患者肠道-心脏轴潜在影响的必要后续步骤。

肠道微生物群与肾脏疾病之间的致病性相互关联

肠道菌群参与广泛的临床表现，如慢性肾脏病（CKD），急性肾损伤（AKI）和高血压。

在肠漏的情况下，活细菌经常从肠道转移到其他肠外位置，例如肾脏。这种细菌易位可能伴有菌群失调、病原菌过度生长和宿主免疫系统低下。

在慢性肾病的情况下，肠道微生物群会产生许多毒素和尿毒症溶质，例如对甲酚硫酸盐（PCS）、硫酸吲哚酯和三甲胺（TMA）N-氧化物。另一方面，尿素水平升高可能导致肠道微生物群的改变（图3）。

尿毒症毒素可能导致慢性肾病患者出现疲乏、矿物质骨疾病、神经系统疾病和心血管损害。

急性肾损伤（AKI）通常被视为COVID-19患者的并发症。除了先前存在的慢性肾病与COVID-19中的重症或死亡有关外，值得注意的是，解决SARSCoV-2通过AEC2受体进入肾脏，并诱导临床表现的不同途径。

人们普遍认为，该病毒可直接进入肾脏并复制，导致功能障碍，并且通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）稳态的局部紊乱影响肾脏。

在菌群失调型COVID-19患者中，有益菌（主要是双歧杆菌和乳酸杆菌）逐渐消失，并且由于微生物群改变和病原体优势，观察到短链脂肪酸和胆汁酸水平下降。

作者报告说，慢性肾病患者的厌氧菌群减少，而有氧菌群增加，以肠杆菌科为主。所有这些机制都可以解释一些COVID-19患者的长期肾脏并发症。

在COVID-19住院期间监测肾功能，有助于识别后果更严重风险的患者，有助于早期和更有效的干预。

约35%的患者和高达85%的重症患者报告神经系统症状，包括头痛、头晕、肌痛或味觉和嗅觉丧失。

COVID-19感染可能导致神经系统疾病以及大脑结构和功能改变的机制有很多。

部分感染后的患者存在一致的记忆缺陷模式

认知问题是最常报告的症状之一，影响10%-25%的COVID-19患者，表现为SARS-CoV感染后的慢性疾病。作者发现，经历过COVID-19感染的人存在一致的记忆缺陷模式，随着自我报告的持续症状的严重程度，记忆缺陷也在增加。

此外，他们报告说，最初疾病期间的疲劳/混合症状和持续的神经系统症状可以预测认知能力。

COVID-19与神经损伤有关，主要见于神经系统症状

对COVID-19死亡患者的尸检显示，有缺血性损伤的指征和神经炎症的证据是病因机制。许多研究记录了不同脑区的功能和结构畸形，如出血性损伤和癫痫样放电。

谷氨酸兴奋性毒性的作用：诱导促炎细胞因子产生

简单地说，谷氨酸作为神经系统中的主要兴奋性神经递质，主要由神经元产生并在突触间隙中排出，之后它与配体依赖性AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）结合。这有助于钠离子的进入和神经冲动通过突触后神经元，导致N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）的激活，从而诱导钙离子进入。

新冠引起的神经元感染，扰乱谷氨酸稳态的控制

在新冠病毒引起的神经元感染过程中，小胶质细胞产生促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6），下调星形胶质细胞和突触前神经元上的谷氨酸转运蛋白1（GLT-1）。这将降低谷氨酸有效再摄取的速率，并导致谷氨酸/GABA神经递质的不平衡和NMDA受体的过度刺激。这些事件扰乱了谷氨酸稳态的控制，突触间隙中谷氨酸的过量产生诱导神经元兴奋性毒性，钙显著进入，最终导致神经细胞变性和损失。

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

新冠引起的肠道菌群失衡影响肠道屏障和血脑屏障通透性菌群代谢产物进入大脑脑功能障碍

SARS-CoV-2感染引起的肠道感染和ACE2表达下调可导致肠道菌群组成异常，包括乳酸杆菌和双歧杆菌等菌群水平降低。微生物失衡和肠道炎症势必会影响肠道屏障功能和血脑屏障的完整性和通透性，从而导致肠道细菌、毒素等肠道微生物代谢产物易位，通过血液循环进入大脑，最终导致脑功能障碍。

SARS-CoV-2侵入肠神经系统，出现异常，通过迷走神经影响大脑

迷走神经与肠神经系统中的神经元形成突触连接，并将肠道信息传输到NTS，在那里信息被整合并传递到大脑。

肠神经系统的异常不仅会导致胃肠功能障碍，还会通过肠-脑轴影响大脑功能。先前的研究表明，嗜神经病毒持续感染肠神经系统，并导致肠功能障碍。

SARS-CoV-2进入肠道后，通过与ACE2结合侵入肠神经系统，然后通过迷走神经进入大脑，影响中枢神经系统功能。

更重要的是，肠神经系统损伤导致肠道运动障碍、肠道血流异常和上皮屏障功能障碍，从而进一步促进肠道微生物和细菌代谢产物的毒素进入血液，加重大脑损伤。

一系列报告显示，肠道菌群通过改变骨组织的质量来影响骨强度。肠道菌群调节骨骼健康的机制是通过促进调节代谢产物的生成，如吲哚衍生物、三甲基胺N-氧化物（TMAO：氧化胺）、短链脂肪酸和气体递质，如硫化氢（H2S）。

在卵巢切除术（ovx）诱导的绝经后骨质疏松小鼠模型中，H2S供体化合物GYY4137通过激活Wnt10b生成，从而增加骨形成，减少小梁骨损失，从而增强骨健康。

短链脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸诱导骨吸收细胞的代谢重编程，导致糖酵解增强，从而降低破骨细胞的特异性基因，如NFATc1和TRAF6，这是骨骼稳态的有效调节因子。

肠道菌群失调会加剧COVID-19疾病的严重程度和骨质流失

SapraL,etal.,InflammRes.2022

还需要在该领域进行更多研究，并对康复的COVID-19感染患者进行长期随访，以确定COVID-19引起的骨病变的机制。

★肠-脾轴

SARS-CoV-2被证明可能通过ACE-2受体诱导脾脏的特定嗜性。人们认为脾功能障碍与其他机制一起导致B细胞和T细胞淋巴细胞减少，这是感染后COVID-19的典型特征。

与健康对照组相比，脾切除术或脾功能障碍患者的革兰氏阴性菌产物LPSs丰度较高，因此肠道微生物群组成改变是血浆LPS升高的主要原因，可能与长期COVID-19并发症有关。

下篇

干预措施

饮食模式

一项Meta分析纳入5项研究，包括4023663名受试者(3149784名高质量饮食者和873881名对照组)。

高质量饮食模式对SARS-CoV-2感染和住院的有效性分别为28%(95%CI19%~36%)和62%(95%CI25%~80%)。

基于不同类型的高质量饮食和COVID-19感染风险的亚组分析显示：

一项病例对照研究调查了来自六个国家（法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国）的2884名一线医护人员的饮食模式与新冠肺炎之间的关系。

注：这些医护人员是根据与新冠肺炎患者的大量接触情况进行筛选的。这项研究依赖于主要由男性医生组成的自我报告人群，不包括受最严重COVID-19病例影响的个体。

报告食用植物性饮食或鱼素饮食（包括益生元食品在内的）的人，中度至重度COVID-19的几率分别降低了73%和59%。

地中海饮食特征：

地中海饮食的依从性高，COVID-19严重程度和症状的可能性降低

地中海饮食有益地调节肠道微生物群和免疫系统

地中海饮食富含益生元物质，如半乳聚糖、果聚糖、纤维和菊粉。大量报道表明，这些化合物被宿主微生物使用，支持有利细菌的生长并促进有益代谢物的产生。

膳食纤维是影响复合碳水化合物对炎症影响的重要因素。研究表明，纤维消耗量的增加（约30g/d）与hs-CRP浓度的显着降低有关。膳食纤维摄入的另一个优点是对肠道微生物组组成更有利，可降低肠道和全身炎症。

多酚是地中海饮食中最丰富的次生植物化合物或植物化学物质之一，可能通过抑制NF-κB和AP-1以及激活Nrf2发挥许多抗氧化和抗炎作用。对肠道微生物群具有益生元作用。

地中海饮食：对抗冠状病毒感染的潜在策略

DOI：10.3390/medicina57121389

植物性饮食并不完全等于素食。在少量摄入动物源性食物的基础上，健康植物性饮食更倾向于新鲜蔬菜、坚果等健康的植物源性食物；而不健康的植物性饮食则更倾向于腌制蔬菜、糖等不健康的植物源性食物。

研究报告了植物性饮食是营养丰富的，包括高浓度的多酚，类胡萝卜素，纤维，维生素A，C和E，叶酸，铁，钾和镁。植物性饮食在预防高血压和心血管等疾病方面有益处。素食植物性饮食还可以增强免疫系统，减少炎症和氧化应激，并可能有助于预防慢性肾脏疾病和保持肾功能。

一项流行病学前瞻性队列研究表明，植物性食物与较低的COVID-19严重程度有关。

对来自美国和英国的五十多万参与者进行了一项研究，其中记录了31815例COVID-19病例。那些食用健康植物性饮食的人患COVID-19的风险降低了10%，COVID-19的严重程度降低了40%.

对于年龄较大的COVID-19患者，研究人员发现，非素食饮食与COVID-19严重程度的风险较高有关。

水果、蔬菜摄入的重要性

为了确定饮食习惯对全球大流行期间COVID-19风险和严重程度的影响，需要进行进一步的研究。

间歇性禁食是一种潜在的补充疗法，不仅影响慢性病风险，而且有充分证据表明对传染病有影响。

SARS-CoV-2可能诱发肠道微生物群失调，导致致病菌的增殖增强，并导致有害的继发性病原体从肠道进入血流。

间接性禁食改变了微生物群丰度

间歇性禁食改变了各种微生物的丰度，例如脱硫弧菌科、Hydrogenoanaerobacterium、阿克曼氏菌、瘤胃球菌科等。

一项针对两种间歇性禁食（即限时进食和隔日禁食）的系统评价报道，禁食对微生物组有明显影响，例如改变厚壁菌/拟杆菌的比例，两种方案均增加了代谢保护微生物（如乳杆菌属和Akkermansiamuniciphila）的丰度。

周期性禁食患者的死亡、住院和新诊断心力衰竭的风险也较低。特别是，禁食会在禁食期间急剧大幅降低葡萄糖水平，并在长期内降低基础葡萄糖水平，这在两种情况下都会使葡萄糖在感染期间减少使用，因此应该抵消SARS-CoV-2对糖酵解的刺激。

注意：禁食的安全问题包括轻微的潜在副作用，如饥饿、疲劳、头晕、便秘、头痛等，对健康的人是安全的。禁食会降低血糖，并可能导致低血糖。也可能导致脱水。2型糖尿病患者应谨慎禁食。其他安全问题可能包括身体过度紧张和营养缺乏等。

然而不可忽视的是间歇性禁食的一系列机制，使受损的人体免疫系统自我修复。在感染之前开始间歇性禁食方案可能对预防COVID-19等疾病的严重后果最有利。

总的来说，整体健康的饮食可能在预防SARS-CoV-2感染和降低感染严重程度方面发挥作用。需要更多的研究来证实这些发现，未来的研究应确定饮食质量与COVID-19感染风险之间关系的生物学机制。

生活方式

注意，这里的运动并不是剧烈运动，特别是爬山、徒步等运动量大的活动更要注意量力而行。仍要加强健康监测。

刚阳康后需要进行一个休息阶段，尤其是老年“阳康”者，建议可循序渐进，先进行低等强度的温和运动，如适当散步、拉伸等。可以配合一些温和的养生方法，例如广播操，太极拳，八段锦等。

太极拳作为中国传统运动之一，其特点是动作连贯、柔和，既能增强体质，调和身心，又能改善肺功能，避免运动时的呼吸短促。太极拳作为一种慢性病辅助治疗方法，已被临床证实能改善和缓解慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病，是一种常见的导致呼吸困难的慢性肺部疾病，被认为是COVID-19患者病情恶化的一个风险因素。

太极拳的简单易操作更容易让疫情期间老年人群体做出选择，同时也因为负荷量小更能够保证老年人的锻炼需求，从而达到免疫力提升的效果。

八段锦具有运动强度小、动作幅度舒缓等特征，符合新冠肺炎患者年龄偏大、身体乏力、行动不便的需求，对于预防期新冠肺炎的发生以及预后呼吸功能的回复具有很好的预防和恢复作用。

90名亚健康状态学生为研究对象，随机分为对照组、散步组、八段锦组，30例/组。结果：八段锦组亚健康恢复率为50.00%（15/30），高于对照组的13.33%（4/30）和散步组的30.00%（9/30），差异有统计学意义（P＜0.01）.八段锦练习能够显著改善亚健康状态，提高亚健康恢复率，且效果优于日常散步活动。

吸烟被认为与不良疾病预后有关，因为大量证据强调了吸烟对肺部健康的负面影响。吸烟会增加肺部感染的风险和严重程度，因为它会损害上呼吸道并降低肺部免疫功能。

吸烟已被证实是COVID-19负面进展的一个危险因素，尤其是在疾病严重程度和死亡方面。

Meta分析纳入40项研究，目前吸烟和以前吸烟都会显著增加疾病严重程度的风险（分别为：OR=1.58；95%CI:1.16–2.15，p=0.004；OR=2.48；95%CI:1.64–3.77，p<0.001），表现出中度异质性。

前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的1.58倍。前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的2.48倍。

同样，目前吸烟和以前吸烟也会显著增加死亡风险（分别为OR=1.35；95%CI:1.12–1.62，p=0.002；OR=2.58；95%CI:2.15–3.09，p<0.001；），并出现中度异质性。

对于死亡结果，当前和以前吸烟也分别使死亡风险显著增加1.35倍和2.58倍。

由于冥想对包括抑郁症、焦虑症、慢性疼痛和药物滥用在内的精神病理学的特定领域产生积极影响，以及它与注意力障碍、创伤性压力、饮食失调和严重精神疾病的关联，冥想越来越多地被纳入心理健康干预措施。

与当地招募的对照组相比，长期冥想的佛教僧侣的肠道微生物群组成发生了显著变化。在属水平上，普氏菌属和拟杆菌属在冥想组中显着丰富。根据LEfSe分析，两个有益细菌属（巨型单胞菌属和粪杆菌属）在冥想组中显着增加。功能预测分析进一步表明，包括聚糖生物合成、新陈代谢和脂多糖生物合成在内的几种途径在冥想组中显着丰富。

这种改变的肠道微生物群组成可以降低焦虑和抑郁的风险，并改善身体的免疫功能。生化标志物概况表明冥想可以降低心身医学中心血管疾病的风险。这些结果表明，长期深度冥想可能对肠道微生物群产生有益影响，使身体保持最佳健康状态。

来自麻省理工学院、加州大学圣地亚哥分校、乔普拉综合研究图书馆和哈佛大学的研究人员探索后认为，某些冥想、瑜伽体式（姿势）和调息（呼吸）练习可能是治疗和/或预防SARS-CoV-2感染的有效辅助手段。

晒太阳

2022年1月发表在《韩国家庭医学杂志》上的一项研究着眼于气候如何影响COVID-19。研究人员发现，当涉及较高的湿度、气温和暴露在阳光下时，COVID-19病例较少。

卫生措施

阳康后依然有必要进行日常的防护措施，包括出门戴口罩，回家后勤洗手。

衣服上的病毒会传染吗？

2020年11月发表的一项研究发现，虽然活病毒在皮肤上存在长达四天，但在衣服上，病毒存活不到八小时。

美国疾病控制与预防中心指出，COVID-19主要通过三种方式传播：

受污染的衣服（或其他材料）不被视为主要传播方式。

马里兰州约翰霍普金斯健康安全中心资深学者、传染病专家认为，病毒的生长和存活在很大程度上取决于环境条件——温度和湿度。总的来说，衣服不是SARS-CoV-2的“主要传播媒介”。

衣服上的病毒可以被洗掉吗？

莱斯特德蒙福特大学的研究表明，使用洗涤剂在洗衣机中用热水洗衣服可以完全消除病毒。

保暖

此外，天气寒冷时去户外应注意防寒保暖，天气寒冷时可适当减少外出。

以上是针对饮食、生活方式的调整，是所有调理方式的基石。当然可能还有许多没有列举出来的其他健康的生活方式，可以慢慢探索，找到一种适合自己的健康的生活方式，“病毒”就难以伤害你。

肠道菌群对免疫调节至关重要。针对肠道菌群的干预措施可能对COVID-19患者产生全身性有益作用。

益生菌和益生元是我们饮食中会影响微生物组的两个组成部分。营养状况和饮食在COVID-19中起着至关重要的作用，主要是由于肺和肠道微生物群之间的双向相互作用。

下图描述了人体肠道和肺部之间的相互作用以及益生菌和益生元引发的潜在阳性免疫反应。

doi.org/10.3390/metabo12100912

益生菌和益生元都可以增强巨噬细胞的吞噬活性，平衡T细胞免疫以有利于更多的调节状态，增加唾液IgA的活性，并通过产生短链脂肪酸作为重要的信号分子，来发挥免疫调节细胞外和细胞内功能。

在临床研究中，使用益生元和益生菌操纵肠道微生物群是治疗肺部疾病的一种有前途的方法。

国家卫生健康委员会和国家中医药管理局指南建议重症COVID-19感染患者在常规治疗的同时食用益生菌，以改善肠道菌群平衡并预防继发细菌感染。

益生菌可能会改变肠道微生物群的组成，并在维持肠道微生物群的生态系统中发挥至关重要的作用。

益生菌通过调节肠道菌群有助于COVID-19治疗

益生菌有利于增强上皮屏障功能和改善肠道微生物多样性。此外，益生菌可对抗和阻断肠道中的有害细菌菌株或增强有益的信号通路。

尽管细菌引起的免疫反应与病毒引起的免疫反应相对不同，但许多临床研究得出结论，益生菌有助于治疗COVID-19。

注：已有超过25项注册临床试验旨在调查益生菌给药对COVID-19管理的生物学和治疗作用。

在迄今为止发表的有限试验中，关于益生菌给药的主要发现是：症状的更快改善，疲劳减少，并可能解决胃肠道问题。

编辑

doi:10.1016/j.clnesp.2022.08.023

益生菌通过调节宿主免疫系统带来益处

除了改善肠道微生物平衡外，最近的证据表明，益生菌还可以通过调节宿主免疫功能对宿主产生有益作用。一些研究报告了益生菌与ACE2相互作用的潜力，ACE2是SARS-COV2进入宿主的受体。

例如，据报道，几种益生菌（主要是益生菌乳酸菌）在牛奶发酵过程中释放出对ACE2具有高亲和力的肽。同样，益生菌也可能通过ACE2途径改善呼吸道感染。

益生菌还可以提高肺免疫系统中自然杀伤细胞(NK细胞)、I.型干扰素、T和B淋巴细胞以及APC的水平。

注：NK细胞在针对病毒感染的早期免疫反应中起重要作用，主要是通过清除病毒感染。

先前的一项研究表明，益生菌会改变IL-10的表达并降低炎性细胞因子的表达。

益生菌还抑制其他促炎细胞因子，如TNF-a、CRP、IL-1b、IL2、IL-6、IL7、MCP1和LDH等。

益生菌通过细菌素抑制病毒与其受体的结合

除了抗炎作用、免疫调节和调节微生物组的机制外，益生菌还可以通过细菌素抑制SARS-CoV-2与其受体的结合。

益生菌植物乳杆菌（LPG）的独特菌株可以通过增强干扰素信号传导和抑制凋亡和炎症途径，在有效阶段和记忆阶段促进SARS-CoV-2特异性免疫反应。

由植物乳杆菌等益生菌分泌的植物素等细菌素参与抑制SARS-CoV-2的进入和复制

分子对接研究预测，植物素结构可能通过靶向S蛋白或结合RNA依赖RNA聚合酶(RdRP)来阻碍病毒的进入，从而阻碍基因组的转录。

植物乳杆菌的PlnE和PlnF可以通过在解旋酶的ssRNA或ATP结合位点结合来抑制SARSCoV-2复制。

益生菌并不是治疗COVID-19的灵丹妙药，益生菌的功效和安全性在文献中存在争议，例如在接受Bacillusclausii治疗的免疫功能低下患者中出现了菌血症等现象。因此，对一个病人有益的配方可能对另一个病人有害。还需要进行更多的研究。此外，在推断临床试验结果时，重要的是要意识到混淆因素，如不同年龄组，不同免疫系统状态，不同季节，益生菌的成分，剂量，营养状况，正在服用的其他补充剂等。因此，也可能需要根据症状进行调整。更有针对性的方法，包括肠道菌群检测等措施，以充分了解微生物群的作用及其在饮食和外部应激源之间的相互作用，以对抗SARS-CoV-2感染，可能会带来个性化治疗，以便益生菌能给每个需要的人带来真正益处。

益生元包括多不饱和脂肪酸、抗性淀粉、阿拉伯寡糖、低聚糖、果聚糖、低聚糖、半乳甘露聚糖、车前子、蔗糖乳糖、乳糖酸、多酚等。

大多数益生元是从植物多糖中合成或分离的，是低聚糖，例如：

含有益生元的食物，如纤维、低聚糖和多酚，可以改善细菌的生长。例如，富含菊粉的饮食刺激双歧杆菌和拟杆菌的生长；全麦谷物可以改变细菌谱，增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。

益生元以与益生菌类似的方式调节肠道微生物群，从而抑制病原体并刺激免疫系统。同样，益生元通过直接和间接机制，对免疫系统和宿主的健康产生有益的改变。

益生元为益生菌的生长提供能量

此外，益生元选择性地刺激益生菌的有利生长并增强益生菌的活性。益生元通过增强益生菌的生长和生存能力，对COVID-19感染具有潜在作用。益生元也可能通过阻断ACE2对COVID-19引起的胃肠道症状产生潜在影响。

益生元明显降低了促炎IL-6的水平，这似乎是迄今为止描述的COVID-19严重预后的主要原因，并改善了抗炎IL-10的水平。

母乳低聚糖：在COVID-19中的潜在应用

母乳低聚糖在母乳中固体成分的比例排名第三。母乳低聚糖可以发挥多种功能，即抗感染（针对细菌和病毒），信号传导，抗炎/免疫调节和益生元作用。

母乳低聚糖对抗SARS-CoV-2的潜在作用模式

doi:10.3390/biomedicines10020346

a)母乳低聚糖分子结构类似于HBGA，并充当受体诱饵以阻止病毒进入。

b)母乳低聚糖诱导局部防御和免疫调节。

c)母乳低聚糖减弱TLR4介导的信号通路以维持粘膜稳态。

d)母乳低聚糖在长新冠中缓解肠道菌群失调并恢复健康的肠道微生物群。

地中海饮食多酚：对COVID-19引起的炎症的潜在用途

研究人员发现，地中海饮食中存在的主要酚类化合物作为COVID-19预防/治疗剂的潜在用途，基于其抗氧化和抗炎作用。

目前的证据支持羟基酪醇、白藜芦醇、黄酮醇（如槲皮素）、黄烷醇（如儿茶素）和黄烷酮可能对COVID-19产生的潜在益处。

茶多酚：具有抗病毒固体和抗氧化特性，可能有助于降低出现严重COVID-19症状的风险

肠肺轴在SARS-CoV-2感染中起着重要作用，因此靶向肠肺轴治疗COVI-19尤为重要。茶多酚被认为是多功能生物活性分子，除了抗菌和调节肠道菌群以增强免疫功能外，还具有抗病毒作用。因此，茶多酚对COVID-19具有潜在的预防和治疗作用。

茶多酚降低COVID-19合并症风险

DOI：10.3389/fnut.2022.899842

茶多酚可以促进肠道中有益细菌的生长，并抑制肠道中病原微生物的生长，从而调节肠道菌群的组成。

研究人员研究了茶多酚对回肠损伤和肠道菌群紊乱的治疗和预防作用。结果表明，茶多酚可以减少炎症和氧化应激标志物，提高抗氧化酶和紧密连接蛋白的水平，有效改善肠道菌群失衡，减少对肠粘膜的损害，增强机体免疫力。

使用茶多酚预防和治疗COVID-19并发症

在一项针对200名医护人员的随机双盲试验中，每天六粒胶囊（包括378毫克儿茶素和270毫克EGCG）持续5个月，在预防流感病毒方面优于安慰剂。

针对COVID-19住院患者研究中，接受合生元患者临床症状缓解的比例更高

在一项针对55名COVID-19住院患者的开放标签研究中，与标准治疗组相比，接受双歧杆菌菌株和益生元的合生元配方(SIM01)4周的患者的临床症状得到缓解的比例更高(88%对63.3%)，抗SARS-CoV-2的IgG抗体增加，IL-6、CCL2、M-CSF、TNF和IL-1RA等血液促炎标志物减少。

在接受SIM01的个体肠道菌群中，共生菌(如双歧杆菌、真杆菌和粪杆菌)的丰度也有所增加，而机会致病菌(如大肠杆菌和拟杆菌)的丰度则有所下降。

合生元配方SIM01可加速针对SARS-CoV-2的抗体形成，降低鼻咽病毒载量，减少促炎免疫标志物，并恢复住院COVID-19患者的肠道生态失调。

合生元辅助治疗两周可以有效调节针对COVID-19感染的炎症反应

一项随机安慰剂对照试验招募了78名确诊COVID-19感染的住院患者。干预组和对照组分别每天两次接受合生元或安慰剂胶囊，持续两周。

注：合生元胶囊含有多种菌株益生菌，如鼠李糖乳杆菌、瑞士乳杆菌、干酪乳杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、长双歧杆菌、植物乳杆菌、双歧双歧杆菌、格氏乳杆菌和嗜热链球菌，以及低聚果糖益生元剂。

结果发现：

后生元：在宿主中具有生物活性的微生物的非活细菌产物或代谢产物。也有研究人员称之为“幽灵益生菌”、“灭活益生菌”、“非活性益生菌”等。

短链脂肪酸、微生物细胞组分、功能蛋白、细胞外多糖（EPS）、细胞裂解物、替胆酸、肽聚糖衍生的多肽和毛状结构等多种代谢产物都算后生元。

（a）抗病毒抑制代谢物的产生

（b）改善肠上皮衬里屏障功能

（c）调节先天性和适应性免疫系统

（d）对肠脑轴的影响

（e）缓解继发性真菌感染

各种后生元对肠道屏障完整性的调节

doi:10.1007/s12602-021-09875-4

人们越来越热衷于利用益生菌，尽管由于宿主微生物组和侵入性病毒之间的固有复杂性和串扰，其详细的作用机制仍在研究中。后生元在降低致命的SARS-CoV-2感染严重程度方面可能比益生菌具有显着优势。

然而从治疗和调节的角度来看，还有一些关键问题需要回答，例如：最适合提取它们的方法，它们在宿主内的有效传递方法，它们的稳定性和保质期，后生元商业化的生物处理策略等。

未来，根据病原体变异的流行情况，将后生元用作个性化疗法或许是一种可行的选择。基于后生元在增强或调节个体免疫力方面的作用，也可以探索降低对其他病毒感染的易感性或严重程度。

在粪菌移植中，来自健康供体的体外培养或粪便物质纯化的粪便或复杂微生物群落被接种到患者的肠道中。粪菌移植已证明对结肠炎、糖尿病和复发性艰难梭菌感染有效。

11名COVID-19患者中有5名报告胃肠道症状有所改善，血液免疫标志物和肠道微生物群组成有良好的改善，双歧杆菌和粪杆菌的丰度增加。

对照组接受标准的药物治疗，而实验组也接受口服FMT，剂量为30–50，双层，耐胃酸，肠溶性冷冻60-g胶囊。

主要的结果指标是：

给药后第30天安全试验组的不良事件发生率。

另一个结果指标是：

研究组和对照组中需要升级无创氧疗方式的患者百分比

如增加FiO2、给予高流量鼻插管氧治疗（HFNOT）、持续气道正压（CPAP）或有创通气、呼吸机和/或ICU住院治疗，对应于新冠肺炎表现状态量表中5-7级疾病恶化。

这个试验仍在进行中。然而，考虑到肠道微生物群在免疫调节中的重要作用，研究人员认为FMT是抑制新冠肺炎诱导的细胞因子风暴和炎症的一种可能的治疗选择。

益生菌、益生元和FMT旨在增加有益细菌的丰度，而抗生素则用于抑制有害微生物群的丰度。世卫组织建议，患有可能患有严重急性呼吸道感染（SARI）和败血症的COVID-19患者可能需要广谱抗生素，这可以覆盖尽可能多的致病菌。

密歇根州38家医院新冠肺炎患者的随机数据显示，至少50%的患者接受了早期经验性抗生素治疗。抗生素在危重症患者中的应用也占很大比例，并在抑制患者继发感染方面发挥关键作用。

然而，抗生素治疗可以不加区别地消除正常的共生微生物群，同时消除病原体，导致肠道菌群失调。

特别是在疫情期间，抗生素的使用面临巨大挑战。

在早期大流行中，抗生素被普遍使用。一项荟萃分析估计，全球四分之三的新冠肺炎患者曾服用过抗生素，这一比例明显高于新冠肺炎中细菌合并感染的估计发生率，后者仅为8.6%。

45名中度新冠肺炎患者的临床结果显示，服用和未服用抗生素的患者之间没有差异，这表明抗生素对改善新冠肺炎的临床结局并无益处。

据报道，在住院期间接受抗生素治疗的新冠肺炎患者出现明显的肠道失调，抗生素诱导的肠道失调损害了人类对季节性流感疫苗的免疫反应。

一项对200名新冠肺炎患者的纵向研究表明，新冠肺炎爆发前一年抗生素摄入量的减少与疾病严重程度的减轻和SARS-CoV-2的快速清除有关。

多酚

多酚是源自植物的酚类化合物，富含抗氧化和抗炎特性。膳食多酚大致分为四类，包括酚酸、木脂素、二苯乙烯和类黄酮。

有大量证据强调了多酚对肠道的益生元作用。这可能有助于纠正据报道由SARS-CoV-2感染引发的肠道微生物群的生态失调。

——槲皮素

槲皮素被认为有助于预防严重的COVID-19症状，因为它具有已知的抗炎、抗氧化和免疫调节特性。分子对接和体外研究通过多种机制揭示了强大的抗病毒潜力，包括阻止与ACE2受体的附着和阻断病毒复制。

槲皮素的临床试验结果很有希望。在一项随机、开放标签试验中，研究人员测试了用向日葵磷脂配制的槲皮素提高吸收的有效性。

虽然缺乏大型临床试验，存在局限性，上述研究仍显示了症状减轻、进展至严重疾病和死亡率方面的益处。鉴于槲皮素在短期服用时具有良好的安全性，以及其广泛的可用性和众多其他健康益处，可以与患者讨论使用。

槲皮素可以从几种水果和蔬菜中获得，如浆果、芦笋，红叶生菜、洋葱、苹果、莳萝、萝卜、刺山柑、香菜、银杏叶、葡萄、葱、西红柿、西兰花、青椒、豌豆等。也可以从含有槲皮素或其一些合成衍生物的补充片剂中补充。

——姜黄素

姜黄素是姜黄中存在的生物活性化合物，具有多机制作用模式。

它可以抑制病毒进入细胞，包裹病毒和病毒蛋白酶。它调节各种信号通路。

在三项安慰剂对照试验中，每天服用160mg纳米姜黄素或1050mg姜黄素和胡椒碱的患者的死亡率分别降低了80%、50%和82%。最近的一项荟萃分析表明，姜黄素治疗患者的死亡率总体降低了77%.

虽然还需要进行更大规模的试验，但现有数据表明姜黄素对降低新冠肺炎的严重程度非常有效。

鉴于几乎所有先前的临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的，即使剂量高达8000mg/d，建议在症状出现时或首次阳性试验时每天服用1000mg较为合适。

虽然补充剂是达到试验中同等剂量的最佳方法，但用于烹饪的姜黄粉含有约3%的姜黄素。因此，一茶匙(5克)的姜黄粉含有大约150毫克。虽然姜黄素的低生物利用度一直存在问题，但胡椒碱(一种存在于黑胡椒中的化合物)已被证明可将生物利用度提高20倍，因此想要提高饮食中姜黄素摄入量的做法，可以在加姜黄粉的同时加入黑胡椒。

——白藜芦醇

白藜芦醇是一种多酚，白藜芦醇可能与SARS-CoV-2相互作用，至少部分是通过触发Nrf2，而Nrf2作为宿主防御机制对某些呼吸道病毒疾病（如呼吸道合胞病毒病）具有重要的调节作用。

白藜芦醇可以降低氧化应激，通过谷胱甘肽过氧化物酶的调节。这增强了谷胱甘肽的产生，并抵消了氧化应激介导的组织损伤。

白藜芦醇通过抗氧化和抗炎机制对SARS-CoV-2诱导的损害的主要潜在保护作用

doi:10.1007/s13105-022-00926-0.

白藜芦醇通过eIF2α和NADPH氧化酶途径降低氧化应激水平。

高血压和动脉粥样硬化是新冠病毒感染的两个危险因素。在这方面，白藜芦醇调节SIRT1和Nrf2通路的能力，以及ROS的产生，导致更大的一氧化氮(NO)生物利用度。因此，白藜芦醇介导的NO增加很可能是多酚的血管扩张剂和抗血小板作用的基础，这反过来又可以减轻许多患者的COVID-19严重程度。

白藜芦醇在内皮细胞中积累，由于其潜在的抗血栓作用，能够保护内皮屏障。

对随机临床试验的各种荟萃分析强调了白藜芦醇的抗炎作用，这可能有助于缓解新冠肺炎特有的所谓“炎症形式”。

项研究利用网络药理学方法和生物信息学基因分析探讨了白藜芦醇对新冠肺炎患者作用的潜在机制。该研究表明，白藜芦醇可以通过抑制IL-17、TNF和NF-κB信号通路来减轻SARS-CoV-2产生的过度炎症。

关于白藜芦醇与肠道菌群的关联详见：

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

——羟基酪醇

羟基酪醇，存在于橄榄中，在橄榄成熟过程中由于橄榄苦苷水解而增加。它是从橄榄叶和果实中提取出来的，在特级初榨橄榄油中含量尤其丰富。

注：橄榄油是地中海饮食中最具特色的食物之一。

羟基酪醇的抗病毒能力是众所周知的，部分原因是其抗炎作用。不同的研究表明，这种酚类化合物抑制MMP-9和COX-2酶的活性。

MMP-9循环水平升高被认为是COVID-19患者呼吸衰竭的早期指标。在急性肺损伤（例如COVID-19中发生的肺损伤）中，MMP-9从中性粒细胞中释放出来，从而产生炎症和肺泡毛细血管屏障的退化，进而促进炎症细胞的迁移，导致肺组织的进一步破坏。

羟基酪醇诱导的MMP-9抑制可以通过该途径减轻和/或部分预防COVID-19产生的肺损伤。

羟基酪醇通过抗炎机制对SARS-CoV-2诱导的肺泡组织损伤的潜在保护作用

类胡萝卜素

类胡萝卜素是四萜类。它们包括由植物、藻类和细菌产生的橙色、红色和黄色有机色素。一些常见的类胡萝卜素是α-和β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和番茄红素。类胡萝卜素以其抗氧化特性和抑制ROS而闻名。

因此，低水平的类胡萝卜素与氧化应激有关。叶黄素、胡萝卜素和玉米黄质的抗病毒作用已被报道。

当通过饮食提供必要的微量营养素（如维生素A、B和D）以及硒、锌和铜等必要质量和数量时，可以达到最佳健康状况。

随着新冠的持续，很明显，最容易感染的人是那些失去生理营养状况和免疫系统平衡的人。这种不平衡使SARS-CoV-2病毒得以发展并导致疾病的不同临床形式（无症状，轻度，中度和重度）。

SARS-CoV-2感染中个体反应的微量营养素调节

DOI：10.1007/s12011-022-03290-8

维生素A缺乏导致第一道防御屏障缺乏先天免疫的重要成分，从而增强了病毒的反应。

维生素B和硒在感染期间抵抗氧化应激的免疫和抗氧化反应中发挥作用。维生素B、D、硒、锌和铜以非常重要的方式参与，促进抑制促炎细胞因子的合成，促炎细胞素引发细胞因子风暴，从而通过抑制Th1反应和促进Th2细胞产生细胞因子来调节适应性免疫应答。

锌本身参与细胞信号转导，因此参与细胞和病毒基因表达模式，从而避免病毒突变。

维生素A

维生素A，一种脂溶性维生素。是身体许多部位正常生长和功能所必需的，包括眼睛、皮肤和免疫系统。

维生素A或视黄酸在全身水平上作为一种激素，并通过核视黄酸受体（RAR和RXR）信号调节免疫系统中的I型干扰素（IFN）合成。此外，它还通过维甲酸诱导基因I（RIG-I）信号通路负责对病毒感染的永久性免疫系统反应。另外调节NF-kB的活化。

德国进行的一项多中心、观察性、横断面、前瞻性分析调查中，研究人员发现维生素A缺乏与ARDS的发展和死亡率之间存在很强的关联（OR5.21[1.06–25.5]，p=0.042）。

注：ARDS，呼吸窘迫综合征

该研究纳入了40名SARS-CoV-2感染住院患者，并被诊断为中度、重度和危重度ARDS。对照组由47例症状较轻且不需要住院治疗的康复患者组成，结果显示，随着ARDS严重程度的增加，维生素A缺乏症更高，康复组的维生素A缺乏症明显降低（p<0.01至p<0.001）。

最近一项针对155名老年患者(18-95岁)的研究显示，36.5%的患者缺乏维生素A(<0.343mg/L);作者认为，COVID-19疾病患者耗尽了血清维生素A储存。

免疫反应机制从先天转变为适应性，阻止了维甲酸的使用，这表明炎症平衡了COVID-19严重程度和维生素A水平之间的关系。

注意：维生素A补充剂可能与某些类型的避孕、抗癌药物、痤疮治疗和血液稀释剂相互作用，服用任何这些类型药物的人在服用维生素A补充剂之前应咨询医生。

B族维生素

B族维生素是多种细胞反应的辅助因子，介导氨基酸的合成。包括维生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12等，对免疫系统对抗感染反应至关重要。

一项研究的311名法国受试者中，与7455名健康受试者相比，SARS-CoV-2阳性患者的维生素B9摄入量较低（OR=0.84（0.72，0.98），p=0.02）。

在以色列，162例诊断为重症COVID-19的患者叶酸水平低于中轻度病例（分别为9.6ng/mLvs12.9ng/mLvs18.2ng/mL，p=0.005），其中12%为免疫抑制，9%需要无创氧合，15%为插管。

一组来自新加坡的患者纳入了43例50岁以上的COVID-19患者，发现联合补充维生素B12、维生素D和镁入院后与疾病严重程度的降低有关。在补充的患者中，与未接受这些微量营养素补充剂的患者相比，对氧疗的需求减少（17.6vs61.5%，p=0.006）和重症监护需求减少有关。

——维生素B12

维生素B12对DNA合成和调节至关重要。转钴胺素发挥其抗氧化机制，促进还原性谷胱甘肽在细胞质中的生物利用度，从而促进氧化性谷胱甘肽的合成。钴胺素由肠道微生物群产生，有助于调节肠-脑轴，防止肠道生态失调，并有利于产生适当比例的微生物代谢物。这些过程对DNA合成、细胞稳态、造血和免疫至关重要。

在生理条件下，VB12调节抗炎细胞因子和生长因子的表达，减轻全身炎症。此外，通过促进NK细胞和CD8+T细胞的增加，提高免疫反应，调节抗病毒反应。

当维生素B12缺乏时，感染的风险更大，严重程度也会增加。

一些因素如年龄和某些药物的使用与维生素B12缺乏的风险较高有关。在老年人中，内因子（intrinsicfactor）的产生减少导致B12吸收不良、营养不良或尿和肠损失增加。

二甲双胍作为2型糖尿病的治疗也与VB12吸收不良引发的缺乏有关。因此，这可能会使这些患者更容易受到感染。

维生素C

维生素C在免疫功能和伤口愈合中很重要，并具有抗氧化，抗病毒和抗炎的特性。维生素C已被证明可以增加中性粒细胞向感染部位的迁移，引发活性氧（ROS）和吞噬作用的产生。

据报道，饮食中的抗坏血酸可以降低c反应蛋白的浓度。维生素C被认为通过增加干扰素蛋白的产生而表现出抗病毒活性。

维生素C被认为是严重疾病的潜在治疗方法，也是降低感染风险的预防措施，因为它能够调节免疫细胞活性并减少炎症。

小规模研究显示，在对ICU入院后24小时内循环维生素C水平的分析中发现，高达82%的COVID-19患者缺乏维生素C，许多患者的维生素C水平仅为0.1mg/dL（正常值为0.4-2mg/dL），18%的维生素C水平检测不到（低于0.1mg/dL）。

在50例COVID病例中进行了一项临床试验，其中给予了高剂量维生素C静脉干预，结果显示COVID患者的氧合指数发生了积极变化。

有研究表明，高剂量（8000mg/d）口服维生素补充剂可使COVID-19恢复率提高70%.

仍需要进一步的临床试验来充分描述维生素C对COVID-19感染的影响。

维生素C静脉注射被FDA归类为药物，只有口服剂量才能被评估并用作膳食补充剂，儿童（取决于年龄）每天400至1800毫克，成人每天2000毫克被认为是安全的。

富含维生素C的食物包括：猕猴桃，橙子，辣椒，草莓，樱桃，苹果，西兰花，菠菜，青椒，甜菜，花椰菜等。

维生素D

除了对钙的吸收和骨骼强度的强大影响外，维生素D对于维持免疫力至关重要。它还减慢病毒复制，降低炎症活动，并增加体内T调节细胞的数量。

维生素D还可以缓解传染病、感染性休克和ARDS疾病（由于维生素D水平低）等并发症，这可能有助于预防新型冠状病毒作为辅助补充剂。

维生素D通过中性粒细胞和巨噬细胞合成组织蛋白酶和防御素来提高先天免疫力。这些作用控制病毒复制，并下调肿瘤坏死因子TNFα和IFN-γ的表达。

维生素D在增强免疫力中的作用

DOI：10.1016/j.clnesp.2022.04.007

低水平的维生素D（<20ng/mL）与慢性疾病的发展和进展有关，如心血管疾病、2型糖尿病、癌症和抑郁症，也与骨骼健康不良有关。一些研究认为，维生素D水平低的人更容易患上COVID-19并患有更严重的疾病。维生素D缺乏会导致宿主体内的SARS-CoV-2病毒存活和复制。

与维生素D充足(感染率8.1%)或最高(感染率5.9%)的患者相比，缺乏维生素D的患者更有可能感染COVID-19(感染率12.5%)。

一项研究比较了中国335名COVID-19患者和560名健康志愿者的血液25(OH)D水平，发现COVID-19患者的25(OH)D浓度(中位数为26.5nmol·L1[10.6ng·mL1])明显低于健康志愿者(中位数为32.5nmol·L1[13ng·mL1])。

维生素D不足[具体定义为血清25(OH)D低于30nmol·L1(12ng·mL1)]在COVID-19患者中比健康志愿者更常见。

在对13项研究的荟萃分析中，Pal等人计算出补充维生素D的人患严重疾病的风险降低了73%。在COVID-19发病后进行补充的研究中，风险降低最为显著（降低88%，OR0.12）。

补充维生素D可以帮助25(OH)D水平低于25nmol·L1(10ng·mL1)的患者避免呼吸道感染。

补充维生素D，可以通过多晒太阳；饮食补充富含脂肪的鱼类如鲑鱼，鳟鱼，鲫鱼，金枪鱼，鳗鱼等，其他包括蘑菇，肝脏，蛋黄，新鲜水果蔬菜等。

注：冬季日照不够的情况可以通过维生素D补充剂，推荐最低剂量是每日400IU.

维生素E

维生素E是一种脂溶性维生素，包括生育酚和生育三烯酚。是一种有效的抗氧化剂。可以影响免疫系统细胞，因为它具有抗氧化活性、蛋白激酶C（PKC）抑制和通过酶调节的信号转导。

在巨噬细胞中，维生素E修饰环氧化酶活性，从而控制过氧亚硝酸盐的合成。这导致前列腺素E2的产生降低，T细胞介导的T淋巴细胞反应上调。此外，它通过一氧化氮调节提高自然杀伤（NK）细胞活性。

与健康对照组相比，COVID-19患者的维生素E水平较低。

补充维生素E既往已被证明可增加免疫活性，特别是T细胞增殖，改善老年患者对疫苗接种的反应，并将老年肺炎患者的再住院风险降低63%.

扩展阅读：

如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

铁

铁在病毒感染中也起着重要作用。在病毒复制过程中，需要ATP，而ATP合成需要铁。此外，铁调节素铁调素的表达增加几种细胞因子（例如，IL-6、IL-1），已知铁调素水平升高与血浆铁水平低有关（一种基于铁剥夺入侵病原体的非特异性宿主防御机制）。

注：铁调素通过结合和介导铁转运蛋白的降解来发挥其作用，铁转运蛋白是唯一已知的细胞铁输出剂，存在于肠细胞和巨噬细胞的细胞膜中，从而防止铁从这些细胞外排到血浆中。

铁缺乏在预测从轻度到重度疾病的转变方面很有价值，低血清铁水平是COVID-19患者死亡的独立危险因素。

汇总研究结果显示，COVID-19患者、严重程度状态和非幸存者的铁水平分别明显低于对照组、非严重程度状态和幸存者。

最近的研究中，与对照组（1.87±0.66mg/L）相比，COVID-19患者的血清铁（重症患者为1.33±0.7mg/L）显著降低。

细胞内铁水平的升高和降低都是危险信号，分别通过NF-κB和HIF-1激活炎症和抗菌途径。

与中度病例相比，重症病例的血红蛋白、红细胞计数较低，铁蛋白水平较高，而非幸存者的铁蛋白水平高于幸存者。

铁过量也被认为是COVID-19发病机制的一个因素，因为它在活性氧的产生中发挥了作用，但更重要的可能是由于诱导非凋亡细胞死亡的铁死亡。

富含铁的食物包括：肝脏、动物血、红肉、扇贝、干、木耳、紫菜、菠菜、海带、黑芝麻、李子、桃、杏、苹果等。

扩展阅读

人与菌对铁的竞争吸收|塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

锌

锌是最普遍和最重要的微量元素，它参与细胞代谢的许多方面和近100种酶的催化活性。

它刺激适应性和固有免疫力，以及有助于维持呼吸上皮等组织屏障的抗病毒和抗炎特性。初步证据表明，ACE-2表达受Sirtuin1（SIRT1）调节。由于锌能够下调SIRT1活性，这可能导致ACE-2表达降低，并减少SARS-CoV2进入细胞。

锌缺乏会阻碍淋巴细胞的产生、刺激和成熟，导致免疫功能下降。它还影响免疫介质，抑制T细胞、白细胞介素-2合成以及抑制自然杀伤和细胞毒性T细胞活性。此外，它的缺失与更多的促炎介质有关，这可能会增加对疾病和炎症性疾病的易感性，尤其是那些影响肺部的疾病和炎症性疾病。

补充锌可能减轻COVID-19症状，因为这种金属抑制细胞内SARS-CoV2复制的pH依赖性步骤，增加细胞内小泡的pH.

在2020年报告的一项研究显示，COVID-19患者的高剂量锌盐（每天<200毫克）改善了治疗后24小时的氧合并减少了发烧。尽管评估的病例数量很少，但这项工作确定了锌在SARS-CoV-2病毒控制和COVID-19并发症中可能产生的有益作用。

一项横断面对照研究报道，血清锌水平相对于疾病严重程度下降（中位数56.61μg/dL，n=200），重度COVID-19患者的降幅最大。

锌的典型每日剂量为15-30毫克锭剂，直接保护上呼吸道。补锌前检测确定锌水平至关重要。

硒

硒（Se）具有广泛的作用，如抗氧化和抗炎。硒在病毒感染中的氧化还原信号传导、氧化还原稳态和抗氧化防御中具有重要作用。

硒在保护呼吸系统，特别是抵御病毒感染方面发挥着重要作用。大量证据表明，硒缺乏与RNA病毒感染的易感性和不良结局有关。

硒与辅酶Q10联合使用可降低非特异性炎症反应和心血管疾病的死亡率。当与乙酰半胱氨酸一起服用时，硒有助于实现细胞内GSH（还原型谷胱甘肽）的正常水平，这是GPX（谷胱甘肽过氧化物酶是最强的抗氧化硒酶之一）的最佳水平的原因。GPX模拟依布硒（ebselen，一种合成硒化合物）是主要SARS-CoV-2蛋白酶的强抑制剂。

硒在正常免疫系统功能中的作用与其抗氧化特性和增加白细胞介素IL-2产生的能力有关，白细胞介介素IL-2具有免疫调节特性；例如，它根据当前需求刺激或抑制免疫反应。

适当剂量的硒对SARS-Cov-2感染患者的免疫系统的有益作用很重要，因为它调节IL-6的分泌，IL-6在疾病的病理生理学中起关键作用。硒的剂量建议为每天100至200μg。

铜

铜(Cu)是一种必需的微量元素，具有两种主要的生物学功能，第一种是酶的结构/催化辅因子，第二种是关键转录因子的辅激活因子。

铜转运基因参与巨噬细胞介导的宿主防御，其缺乏会降低IL-2和T细胞的增殖，并降低循环中性粒细胞的数量及其产生超氧阴离子的能力。在病毒感染和ROS启动氧化反应时，铜下调NF-κB表达，导致炎症细胞因子、趋化因子和粘附分子受到抑制。

一项对铜消费的荟萃分析显示，中国儿童反复呼吸道感染的发生与免疫功能、遗传因素和营养状况有关。在这项研究的结果中，锌和铜缺乏可能是儿童易患呼吸道感染的因素。

微量元素锌和铜之间存在拮抗作用和竞争吸收关系。当锌摄入量长期超标时，会导致铜缺乏，反之亦然。

自行服用锌补充剂的COVID-19患者，极有可能缺铜。作为一种必需的微量元素，铜是维持生物机制和细胞稳态所必需的；因此，有必要注意保持平衡。

关于微量元素的补充，应考虑锌与其他微量金属和维生素的相互作用。锌、铜、铁的吸收和生物利用度取决于元素之间的竞争，当以等比例给予时，铁和铜的吸收约减少40%。因此，过量补充锌可能导致铜或铁不足。

从目前的角度来看，除临床试验外，COVID-19中的维生素和微量元素补充剂不应超过一般人群和年龄组的推荐剂量。

药用植物，在免疫刺激和维持平衡肠道微生物组中具有支持作用，可能是管理COVID-19的有效策略。

doi:10.1186/s43088-022-00277-1.

吉洛伊（Giloy，Guduchi）

由于其免疫调节特性，粉末状吉洛伊植物在前病毒期和后病毒期被彻底使用。此外，吉洛伊植物也可用作抗氧化剂，因此可以降低体内的整体氧化应激。这进一步防止了体内重要生物分子的氧化分解。

在慢性新冠肺炎感染期间，吉洛伊表现出抗炎作用，这在冠状病毒诱导的肺炎和肺部炎症中有很大的作用。血液中的氧饱和度低于正常范围，导致缺氧、疲劳，甚至死亡。

临床试验评估其对新冠肺炎确诊的无症状至轻度症状患者的疗效。91名年龄在18岁至75岁之间的患者，其中11.7%的对照组在平均1.8天后出现轻微症状，试验组没有任何其他症状。研究人员从研究中建议，GuduchiGhanVati可以作为无症状新冠肺炎患者的预防和治疗药物(NCT04480398)。

甘草（Mulethi）

由豆科甘草的根和细根组成，其活性化学成分是甘草酸。甘草是一种阿育吠陀药，以其外围和中枢作用的抗咳特性而闻名。

在伊朗进行了一项单中心、开放标签、随机、平行组临床试验，以评估甘草对60名年龄≥18岁（体重≥35kg）的新冠肺炎患者的抗炎作用（IRCT20200506047323N2）。

茯苓(Poriacocos)

其活性成分为茯苓酸。蛋白酶负责生物在宿主细胞中的复制。在冠状病毒中发现的一种蛋白酶是Mpro酶。Mpro是SARS-CoV-2的关键酶，参与介导病毒复制和转录。茯苓的主要活性成分茯苓酸与Mpro酶结合并抑制，从而阻止生物体在宿主细胞中的进一步复制和生长。

在COVID-19重症病例中，很少患者可能出现肺炎并发症，65岁或以上人群的并发症甚至更高。在这种情况下，茯苓酸的抗炎特性可以被解释为提供缓解。在一项研究中，用茯苓酸治疗肺炎大鼠肺部，结果显示通过NF-κB通路抑制炎症因子的表达。

蒙古紫云英（Mongolianmilkvetch）

它由豆科黄芪的根、茎和叶组成。活性植物化学物质为黄芪甲苷、熊竹素和毛蕊异黄酮。黄芪甲苷是黄芪根、茎和叶中发现的多糖，可调节促炎因子如细胞因子、TNFα、IL-1β和NFATc4的表达，从而发挥免疫调节作用。它已被发现有助于避免细胞因子风暴的状况。

熊竹素在一定程度上也能成功抑制Mpro酶。作为一种免疫调节剂，在COVID-19的情况下，作为一种预防措施，可以使用蒙古紫云英来增强免疫力。

研究人员对小鼠血浆进行了代谢组学研究。结果表明，蒙古紫云英与人参同时食用可提高大鼠的脾、胸腺指数、脾淋巴细胞增殖和NK细胞毒活性。

其他

doi:10.1016/j.ccmp.2022.100021.

改变的肠道微生物群或菌群失调可以作为全身炎症活动的调节剂，并可以通过多个肠道器官轴影响不同的器官。肠道通透性增加或者说肠漏，使细菌代谢物和毒素进入循环系统，并进一步恶化全身炎症反应，导致不同的新冠肺炎并发症。

肠道微生物群不仅显着影响COVID-19的发展和疾病的严重程度，而且还反映了COVID-19患者对长期并发症的易感性。

初步临床研究揭示了益生菌对SARS-CoV-2感染及恢复期的潜在调节作用。鉴于针对COVID-19的特定药物仍然是个谜，疫苗是有效的预防和控制策略；然而，病毒的持续突变加剧了这一难题。因此，通过益生菌、益生元、膳食补充剂、药用植物、FMT等多种方式，进行肠道菌群干预，是未来治疗COVID-19的有前途的补充策略。

尽管大规模临床试验有限，但相信这个领域正在发展，并蕴藏着巨大的机遇，一个个新诞生的研究可以在疫情的不同浪潮中推动微生物群的发现走向临床应用。

对于个人而言，通过多种方式增强体质提高自身免疫力，是抵抗病毒侵袭的最好选择。

在新开启的2023里，希望大家都能找到属于自己的健康生活。

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人体消化系统包含大约几百到几千种不同的细菌种类，其丰度构成因人而异。

其中少数益生菌乳杆菌属，即嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、短乳杆菌、乳酸乳杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、发酵乳杆菌、鼠李糖乳杆菌特异性产生细胞外蛋白、胞外多糖、细菌素和脂磷壁酸，通过与上皮细胞相互作用影响宿主的健康和生理，增强宿主免疫系统。

在乳杆菌菌种中，植物乳杆菌（L.plantarum）是革兰氏阳性、短杆状、微需氧、耐酸、不形成孢子、不呼吸、低G+C含量、异型发酵的乳杆菌群，具有一系列作为发酵剂和防腐剂在食品工业中的应用。

它是一种非孢子形成细菌，可产生有机酸，例如乙酸、琥珀酸和乳酸作为主要代谢物。植物乳杆菌在人类和其他哺乳动物的胃和其他复杂的胆汁盐分泌物中的低缓冲能力下生长。

除了在食品工业中的应用外，肠道微生物植物乳杆菌是一种很有前途的益生菌，可治疗腹泻、高胆固醇和特应性皮炎等。它是如何工作的，它还有哪些其他好处？本文带您了解更多。

植物乳杆菌是一种分布广泛、用途广泛的乳酸菌。它代表了许多食物和饲料的微生物群的一部分，包括乳制品、肉类、鱼类、蔬菜发酵产品（例如，葡萄汁、酸菜、泡菜、酸面团）和青贮饲料；它也是人和动物粘膜（口腔、胃肠道、阴道等）的天然居民。

植物乳杆菌是一种具有抗癌、抗炎、抗肥胖和抗糖尿病特性的抗氧化剂[1].

植物乳杆菌菌株的微观形态图像

DOI：10.1099/ijs.0.65319-0

植物乳杆菌耐受不同范围的盐，尤其是NaCl和胆汁盐，pH值为4.0-8.0，温度为28-45°C，并且分别在37°C和pH7.0的温度下具有最佳细胞生长。鉴定出的菌株在上消化道中经受了各种生物障碍，例如低pH值、裂解酶和胆汁盐。能够利用广泛的糖类，尤其单糖和双糖。此外，淀粉酶和蛋白酶等细胞外酶的产生对其有利。

从生牛奶中分离出的植物乳杆菌能够产生B族维生素核黄素(B2)和叶酸(B9)[2].

铁吸收

植物乳杆菌可使健康女性从果汁饮料中吸收的铁增加约50%[3].

植物乳杆菌可以使女性对燕麦中铁的吸收提高100%以上[4].

钙吸收

含有植物乳杆菌的发酵乳表现出更高的钙保留摄取[5].

植物乳杆菌是体内的短暂居民。它可以轻松抵御胃酸，并可以完成从补充品进入口腔，到肠道，到结肠，到粪便的完整旅程。植物乳杆菌生长的最佳温度非常接近体温。

植物乳杆菌也是一种强大益生菌，可猛烈攻击体内的致病性有害细菌。通过杀死坏菌，它帮助我们自己的本地细菌变得更强壮，并帮助我们人体更能抵抗外来病原体的入侵。

除了作为增强免疫系统的重要方式之外，人类在所有有记录的人类历史中都食用了大量的植物乳杆菌。

该菌株用于许多食品中，例如：

酵母面包；酸菜；泡菜；发酵食物

植物乳杆菌益生菌补充剂尚未获得国家药监局和FDA的医疗用途批准，可能缺乏可靠的临床研究。为防止罕见的副作用，请在使用益生菌之前咨询权威的医疗建议。

可能有效

1)腹泻

2)皮肤健康

在临床试验中，植物乳杆菌显着增加了面部和手部的皮肤水分含量。益生菌组志愿者在第12周时皱纹深度明显减少，皮肤光泽度在第12周时也有显着改善。益生菌组的皮肤弹性在4周后改善了13.17%，在12周后改善了21.73%[8].

当作为益生菌服用时，植物乳杆菌改善皮肤水合作用，对人体皮肤具有抗光老化作用[9、10].

植物乳杆菌抑制胶原蛋白的降解并促进其合成，减少活性氧(ROS)的产生[11].

在无毛小鼠中，植物乳杆菌降低了UVB诱导的表皮厚度，抑制了水分流失并增加了神经酰胺水平[12,13].

每天摄入含有热灭活植物乳杆菌的柑橘汁可减轻人类特应性皮炎的症状[14].

从泡菜中分离出的植物乳杆菌改善小鼠特应性皮炎[15].

3)溃疡性结肠炎

在多项临床试验中，乳酸菌益生菌已显示出减轻溃疡性结肠炎症状的希望。含有植物乳杆菌的合生元混合物在8周后显着改善了73名患者的UC症状[16、17].

4)胆固醇

在许多临床试验中，乳酸菌益生菌降低了胆固醇。在一项针对60名高胆固醇志愿者的研究中，含有植物乳杆菌的益生菌在12周后将总胆固醇降低了13.6%[18].

在患有糖尿病的大鼠中，植物乳杆菌降低血液甘油三酯和“坏”低密度脂蛋白胆固醇的比率，同时增加“好”高密度脂蛋白胆固醇的水平[19].

摄入植物乳杆菌后，胆固醇升高的小鼠的总血清胆固醇和甘油三酯显着降低[20].

双涂层植物乳杆菌可降低高脂肪饮食小鼠的胆固醇水平[21].

证据不足

研究人员目前正在调查植物乳杆菌是否具有其他健康益处。本节中的潜在益处至少在一项临床试验中产生了积极的结果，但这些研究规模小、相互矛盾或存在其他局限性。出于任何原因补充植物乳杆菌之前，请谨慎。

5)肥胖

辅以含有植物乳杆菌的富含益生菌的奶酪的低热量饮食降低了患有肥胖症和高血压的俄罗斯成年人的BMI和血压[22].

植物乳杆菌还保护小鼠免受饮食引起的肥胖。这种细菌可降低肥胖小鼠的体重、脂肪量、空腹血糖、血清胰岛素、瘦素水平和促炎标志物[23、24、25].

植物乳杆菌发酵大麦逆转了高脂肪饮食大鼠的葡萄糖耐受不良，改善了升高的胰岛素，降低了甘油三酯和总胆固醇水平[26].

植物乳杆菌通过诱导丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、血浆甘油三酯、总胆固醇浓度、肌酐、尿素和体重的降低，来改善肥胖大鼠的肝功能和泌尿功能[27].

6)血糖

植物乳杆菌降低了绝经后妇女的血糖水平[22].

含有植物乳杆菌的豆浆具有抗氧化特性，可减少2型糖尿病患者的DNA损伤[22].

植物乳杆菌降低小鼠的食物摄入量、血糖水平、糖化血红蛋白水平和瘦素水平。这种细菌还有利于调节胰岛素水平并增加“好”(HDL)胆固醇[28].

植物乳杆菌导致高脂肪饮食小鼠对胰岛素的血糖水平显着降低[29].

用植物乳杆菌治疗可有效调节糖尿病大鼠的血糖、激素和脂质代谢[30].

植物乳杆菌显着改善糖尿病大鼠的免疫学参数并保护胰腺组织。此外，这种益生菌治疗显着降低了胰腺和血浆脂肪酶活性以及血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇率，并增加了高密度脂蛋白胆固醇水平。它还对肝肾功能发挥有效的保护作用[19].

7)伤口愈合

在一项针对34名腿部溃疡患者的小型临床研究中，局部应用植物乳杆菌减少了糖尿病和非糖尿病患者的感染性慢性静脉溃疡伤口细菌负荷、中性粒细胞、凋亡和坏死细胞，并诱导伤口愈合[31].

8)牙齿健康

热灭活的植物乳杆菌减少了接受牙周支持治疗的患者的牙周袋深度[32].

9)免疫力

在一项对171名成年人进行的临床研究中，植物乳杆菌提高了免疫活性并降低了应激标记物[33].

即使是热灭活的植物乳杆菌也会激活人类的先天性和获得性免疫力[32].

植物乳杆菌增强免疫抑制小鼠小肠的免疫力[34].

抗病毒

在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中，口服植物乳杆菌显着延缓了感染早期皮肤损伤的发展，并减少了大脑中的病毒数量[35].

同样在小鼠中，从发酵的韩国卷心菜中分离出的植物乳杆菌赋予了100%的保护作用，防止致命的甲型流感病毒感染，防止显着的体重减轻并降低肺部病毒载量[36].

10)过敏

在一项针对42名成年人的临床研究中，植物乳杆菌发酵的柑橘汁改善了日本柳杉花粉症的症状[37].

在一项细胞研究中，植物乳杆菌降低了大豆粉的过敏性[38].

口服植物乳杆菌可减轻小鼠的气道高反应性和过敏反应[39].

11)念珠菌病

在外阴阴道念珠菌病(VVC)患者中，植物乳杆菌减少了常规治疗后的阴道不适，并改善了阴道细菌含量和阴道pH值[40].

在一项临床试验中，使用植物乳杆菌可使外阴阴道念珠菌病复发风险降低三倍[41].

植物乳杆菌还在实验室中杀死念珠菌[42].

动物和细胞研究（缺乏证据）

没有临床证据支持将植物乳杆菌用于本节所列的任何病症。以下是对现有动物和细胞研究的总结，应指导进一步的研究工作。但是，不应将下列研究解释为支持任何健康益处。

12)排毒

植物乳杆菌在实验室中减轻镉(Cd)在人类肠道细胞和小鼠中诱导的细胞毒性[43、44].

植物乳杆菌通过减少肠道铝吸收和组织积累，改善肝损伤、肾脏和大脑氧化应激，从而防止小鼠受到铝中毒[45].

用植物乳杆菌处理可通过增加铜排泄和减少铜在组织中的积累来减轻铜毒性。植物乳杆菌还逆转了铜暴露引起的氧化应激，恢复了ALT和AST血液水平并改善了小鼠的空间记忆[46].

13)血管性痴呆

植物乳杆菌发酵豆浆提取物可作为降血压剂和神经保护剂，改善血管性痴呆大鼠的学习和记忆[47].

14)焦虑

长期摄入植物乳杆菌可增加运动活性、多巴胺和血清素水平，同时减少小鼠的焦虑样行为。它还减少了抑郁样行为和炎性细胞因子水平，并增加了遭受早期生活压力的小鼠血清中的抗炎细胞因子水平[48、49].

15)心血管健康

血压

植物乳杆菌发酵豆浆提取物可作为大鼠的降血压剂[47].

同样在大鼠中，用植物乳杆菌发酵的蓝莓降低了血压并改善了可能指示心血管疾病风险的标志物[50].

动脉粥样硬化

来自植物乳杆菌的脂磷壁酸(LTA)可抑制小鼠促炎细胞因子的产生，并抑制动脉粥样硬化斑块炎症[51].

16)炎症

植物乳杆菌显着降低小鼠和大鼠促炎细胞因子的产生[52,53].它还减轻了氧化应激和肾上腺素水平[52].

17)肝脏健康

用植物乳杆菌治疗大鼠阻塞性黄疸可恢复活跃的肝屏障功能[54].

植物乳杆菌可保护小鼠免受氧化应激和肝脏炎症损伤[55].

植物乳杆菌减轻了高脂血症小鼠的肝损伤[56].

补充植物乳杆菌5周可恢复患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠的肝功能，并降低肝脏中的脂肪堆积水平。此外，该细菌显着减少了促炎细胞因子[53].

18)肠道健康

植物乳杆菌减少肠上皮细胞的炎症[57].

摄入植物乳杆菌可以抵消肠道中不需要的细菌[3].

植物乳杆菌增强了洛哌丁胺诱导的便秘小鼠的胃肠道转运[58].

溃疡

口服植物乳杆菌可通过抗炎和免疫调节活性改善小鼠的溃疡性结肠炎[59].

植物乳杆菌可减少肠易激综合征患者的胀气问题和疼痛[60].

幽门螺杆菌感染

植物乳杆菌可预防小鼠幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症和胃微生物群改变[61].

植物乳杆菌延缓幽门螺杆菌在大鼠胃中的定植，减轻胃炎症并改善胃组织病理学[62].

19)婴儿成长

植物乳杆菌菌株在慢性营养不良期间维持幼鼠的生长[63].

20)身体耐力

21)女性生育能力

植物乳杆菌改善了小鼠炎症诱导的不孕症[65].

植物乳杆菌增强了自然微生物群落，并导致感染大肠杆菌的小鼠的生育能力恢复[66].

22)组胺不耐受

植物乳杆菌可以在实验室环境中降解生物胺。在组胺不耐受的人群中可能值得研究[67].

癌症研究

植物乳杆菌增强了肠腺癌小鼠的抗肿瘤免疫反应并延缓了肿瘤形成[68].

长期服用植物乳杆菌可预防大鼠患乳腺癌[69、70].

植物乳杆菌抑制大鼠结肠癌发生的发展[71].

纳米尺寸的植物乳杆菌还在小鼠中表现出抗结直肠癌活性[72].

植物乳杆菌显着抑制肝癌细胞、胃癌细胞和结直肠腺癌细胞的增殖[73].

这些影响尚未在人类受试者中进行过研究。

在大鼠身上没有观察到任何类型的不良反应，即使在大量食用后也是如此。然而，与其他益生菌一样，在器官衰竭、免疫功能低下和肠道屏障机制功能失调的患者中使用可能会导致感染[74].

为了避免不良事件，请在使用益生菌之前咨询医生。

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过敏性鼻炎是个全球性健康问题，易反复发作，困扰着全世界大约着4亿人。自20世纪60年代以来，过敏性鼻炎的患病率持续上升。近几年，我国主要大中城市过敏性鼻炎的平均患病率从11.1%升高到17.6%。

过敏性鼻炎主要临床表现包括发痒、打喷嚏、鼻塞等，这些症状不加以改善，严重的话会导致睡眠障碍、学习障碍和行为改变等，最终影响患者的生活质量。

过敏性鼻炎与普通感冒不一样，它不是由任何病毒引起的，因此不会传染。过敏性鼻炎主要由过敏原引起，常见过敏原包括花粉、灰尘、动物毛发、皮屑等。

目前过敏性鼻炎的治疗主要基于鼻用皮质类固醇以及鼻用和口服H1-抗组胺药等。但这些药物的有效性是有限的，并且还具有多种副作用，会产生药物依赖性，药效下降等问题。

目前越来越多的研究表明，过敏性鼻炎是一个较复杂的免疫炎症反应疾病，其中肠道微生物群在该病的发生发展过程中扮演了不可替代的角色，针对菌群的干预，无论在动物还是人类临床上均显示出了较大的改善，以及作为药物治疗的补充综合改善措施。

【全文概览】

01关于过敏性鼻炎，你需要知道

发病率、症状、风险因素、易感人群

与普通鼻炎的区别；与感冒的区别

02过敏性鼻炎是如何形成的？

03过敏性鼻炎与肠道菌群之间的关系

04肠道菌群在过敏性鼻炎中的重要作用（机理）

肠道菌群Th1/Th2平衡

肠道菌群影响ILC2：过敏中的重要作用

肠道菌群对血清炎症因子的影响

肠道菌群对Treg/Th17细胞平衡的影响

肠道菌群对耐受树突状细胞活性的影响

肠道菌群对Toll样受体的刺激

05过敏性鼻炎的治疗

06基于菌群的干预，对过敏性鼻炎的改善

益生菌

益生元

合生元

细菌裂解物

粪菌移植

饮食

07关于改善过敏性鼻炎的其他自然疗法

草药或补充剂等

锻炼

在了解过敏性鼻炎是如何形成之前，我们先了解一下，什么是过敏性鼻炎？

据不完全统计，我国过敏性鼻炎的发病率在5%-25%之间，各个地区发病率不太一样，城乡差异也十分显著，估计全国患病人数在1亿以上。

尘螨在南方的致敏率最高，艾蒿、豚草和蒲公英则是西北最常见的过敏原。

大约80%的过敏性鼻炎症状在20岁之前出现，并在20-40岁达到高峰，然后逐渐下降。据报道，出生后头5年儿童过敏性鼻炎的发病率为17.2%，诊断时的高峰年龄为24~29个月(2.5%).

过敏性鼻炎是一个常见病、多发病，可分为季节性（间歇性）或常年性（慢性），大约20%的病例是季节性的，40%是常年性的，40%的病例同时具有这两种特征。

最初可能出现的症状包括：

可能还会遇到其他较多症状，包括：

当身体对大多数人无害的物质（如花粉）反应过度时，就会发生过敏性鼻炎。

通常在接触某些物质后会出现过敏性鼻炎，过敏原一般分为以下四大类：

我们稍作展开讨论：

来自屋尘过敏原

实际上，携带过敏原的并不是尘螨本身，而是一种化学物质，在尘螨的排泄物中发现，一般会以人类皮屑为生，常见于家中的以下位置：

地毯、床垫、枕头、床单、窗帘等

来自树、草等花粉过敏原

树木包括：

桦木（非常常见）、雪松、榛、扁柏、角树、七叶树、菩提树、橄榄、松树、白杨、柳树等

草包括：

黑麦草、蒂莫西、艾蒿、荨麻、芭蕉、豚草等

来自动物毛发的过敏原

注意过敏原携带在动物的毛发上。引起过敏原的不是真正的毛发，而是毛发上携带的动物死皮屑、唾液、尿液等。

研究表明，早年接触通常携带过敏原的动物会降低晚年患此类过敏性鼻炎的患病率。

这类动物包括：

猫、狗（这两种非常常见）

牛、马、兔子、啮齿动物等

来自工作中明确遇到的过敏原

某些特定物质会在一些人身上引起过敏性鼻炎，因此如果职业要求接触以下的一种或多种过敏原，那么患过敏性鼻炎的风险就会增加。

过敏性鼻炎是由遗传和环境因素相互作用引起的。

父母或家庭成员患有过敏性鼻炎，则患过敏性鼻炎的几率更大。

根据卫生假说，过敏性鼻炎发病率的增加与环境因素的变化有关，例如：

近期发表的在小鼠实验中，万古霉素诱导的肠道菌群失调，通过改变短链脂肪酸，加剧肠粘膜屏障的破坏，增加小鼠过敏性鼻炎的易感性和严重性。

鼻粘膜的H&E染色

Zhenetal.,Front.Microbiol.2022

万古霉素诱导的肠道菌群失调加重了过敏性鼻炎的严重程度，加重了鼻粘膜的炎症细胞浸润和粘液分泌。

关于过敏性鼻炎，这里有几个需要注意的点：

鼻炎是鼻粘膜的炎症，它是一种上呼吸道疾病。鼻炎的临床症状包括阵发性打喷嚏、鼻塞、流鼻涕、流眼泪等，没有明显病因。而过敏性鼻炎作为鼻炎的一种，症状是由过敏原引发的。

实际上过敏性鼻炎的症状往往与早期感冒的症状很相似。

一般来说，可以通过以下几点来区分到底是感冒还是过敏性鼻炎：

感冒通常伴有全身症状，如无力、发热、全身酸痛等，而过敏性鼻炎只是单纯的鼻部问题，除了可能有头痛，没有其他全身性疼痛症状。

过敏性鼻炎有可能会持续数周至数月，而感冒通常会在1-2周内自愈。

大多数过敏性鼻炎具有非常明显的季节性，尤其是春秋两季，而感冒一年四季都可能发生。

通过验血，大多数过敏性鼻炎在血液分析中显示嗜酸性粒细胞和IgE值升高，而其他值通常正常。相反，感冒通常具有升高的淋巴细胞值。

过敏性鼻炎过敏原阳性几率高，感冒几率低。

一旦过敏原吸入鼻腔，就会引起免疫反应。过敏原会和IgE抗体结合，激活肥大细胞。

也许对于普通人来说这没什么，但是对于过敏性鼻炎患者来说，就会引起过度反应，也就是说，免疫系统把花粉，灰尘等莫名扣上“通缉犯”，对其进行打击。

肥大细胞通过释放“组胺”，通知其他细胞，包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和T细胞等，会导致炎症和鼻粘膜充血：

本来好好的通道变窄了，气体很难通过就是鼻塞；

炎症刺激到神经，就是鼻子痒；

过度分泌的粘液会堵塞两个鼻子的重要开口：

鼻泪管的作用是将眼泪从眼睛排到鼻子，一旦因为过敏性鼻炎，粘膜肿胀就会导致鼻泪管堵塞，这时候看起来像是“泪汪汪”的。

咽鼓管引流中耳分泌物，一旦因为过敏性鼻炎被堵塞，就会让人感觉到耳朵被塞住。

最后鼻腔内的神经受到刺激会开始打喷嚏

过敏性鼻炎的发病机理

鼻粘膜中的树突状细胞（DC）吸收过敏原引流淋巴结呈递给原始CD4+T细胞分化为过敏原特异性Th2细胞诱导B细胞活化产生浆细胞分化产生特异性IgE抗体在效应细胞（如肥大细胞和嗜碱性细胞）表面进行再循环和相互作用与IgE受体（FcεRI）结合炎症介质（如组胺、前列腺素、白三烯）释放介质与鼻感觉神经、血管系统和腺体相互作用，导致过敏性鼻炎症状

LiuP,etal.,JAsthmaAllergy.2022

以上我们知道过敏性鼻炎涉及免疫反应，而人体内60%~70%的免疫细胞集中在胃肠道中。肠道健康与过敏之间的联系始于免疫系统。

所有的免疫系统成分都直接或间接地受到微生物群的调节。

健康的微生物群会改变Th1/Th2细胞的比例，有利于Th1细胞，特应性疾病的特征在于对过敏原的Th2免疫反应。过敏性鼻炎以鼻腔黏膜Th2免疫反应为主的过敏性炎症反应，病变组织中存在大量Th2细胞因子浸润。

注：Th1细胞介导细胞免疫反应，直接攻击病原体或者促使其他细胞攻击病原体，就算病原体进入被感染的细胞，还会追进感染细胞里面去攻击；

Th2细胞介导体液免疫反应，它们会促使其他免疫细胞产生抗体，由这些抗体来攻击病原体。Th2细胞就不会进入被感染的细胞。

在免疫系统发育过程中，如果肠道失调通过将Th1/Th2细胞因子平衡向Th2反应转移，导致产生产生IgE的浆细胞，从而导致异常过敏反应。

越来越多的证据表明，平衡良好的肠道菌群对发育调节性T细胞(Tregs)至关重要，这对肠道耐受诱导至关重要。下一章节我们来讨论肠道菌群与过敏性鼻炎之间的关系。

注解：由于Th1细胞和Th2细胞都能分泌细胞因子促进自身的增殖并抑制对方的增殖，因此在正常情况下机体中Th1细胞和Th2细胞处于相对平衡的状态。但当机体发生功能异常时，常表现出平衡偏向其中一方，称为“Th1/Th2漂移”。Th1细胞和Th2细胞之间的平衡状态被打破，会引起许多疾病的产生和发展。包括肿瘤和一些自身免疫性疾病。但是，不同的疾病表现出的Th1/Th2平衡漂移各不相同。如类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化及慢性甲状腺炎等疾病中，Th1占优势状态；而在系统性红斑狼疮、硬皮病以及一些常见的变态反应性疾病比如过敏性鼻炎中，则Th2占优势状态。

肠道多样性的改变在过敏性疾病患者中较为常见。

目前已有的研究显示，与健康人相比，过敏性鼻炎患者的肠道菌群多样性显著较低（Chao1和Shannon多样性指数），其他菌群变化如下：

过敏性鼻炎患者肠道增加的菌群：

过敏性鼻炎患者肠道减少的菌群：

可见，健康个体和过敏性鼻炎患者的肠道菌群组成不同。

其中，普雷沃氏菌可能是影响免疫系统发育的重要微生物之一。

产丁酸盐的细菌，如梭状芽胞杆菌，可诱导调节性T细胞并通过预防肠道炎症来抑制过敏症状。

要解释肠道菌群是如何影响过敏性鼻炎的，我们要先从肠道菌群对免疫系统的塑造开始了解。

肠上皮细胞：将细菌和宿主的免疫系统连接起来

肠上皮细胞（IEC）翻译来自共生细菌的信号（细菌代谢物、细菌成分和细菌本身）并将它们发送到粘膜免疫细胞。可见，肠上皮细胞在肠道免疫中起关键作用。

微生物在肠道定植，并通过肠上皮细胞诱导血清淀粉样蛋白A的产生，从而改善Th17分化和IL-22的产生。

主要参与与定殖肠道细菌的串扰的免疫细胞主要见于固有层。其中，最常见的是树突状细胞（DCs）、Tregs、NK细胞和CD4+T细胞。

树突状细胞：刺激CD4+T细胞分化

树突状细胞在与先天性和适应性免疫反应的相互作用中起着至关重要的作用。它们迁移到次级淋巴组织并根据激活信号刺激CD4+T细胞分化成亚型。

共生细菌衍生的代谢物影响树突状细胞的功能。例如，短链脂肪酸抑制IL-12并增加IL-10和IL-23的产生，降低CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL11的水平，间接调节T细胞功能。此外，它们通过树突状细胞的调制诱导B细胞IgA类别转换和IgA产生，并调节其他适应性反应细胞功能。

巨噬细胞：摄取病原体

短链脂肪酸：促进巨噬细胞分泌抗炎IL-10

微生物产生的短链脂肪酸促进巨噬细胞分泌抗炎IL-10。此外，它们改变巨噬细胞的新陈代谢，降低mTOR激酶活性并增加抗菌肽的产生。

在正常情况下，微生物群和身体之间的相互作用是决定身体健康的基础，如果其中一个环节受损，可能会导致肠道菌群失衡。肠道微生物群的失调显著影响微生物群与宿主之间的代谢，并抑制宿主免疫系统。大多数过敏性疾病与肠道微生物群失衡有关，如过敏性鼻炎。

典型的过敏性鼻炎肠道菌群促进细胞因子的不利变化，从而促进过敏性鼻炎发展中涉及的Th1/Th2失衡。

过敏性鼻炎患者的肠道菌群失调及其对Th1/Th2平衡的影响

KaczynskaA,etal.,Nutrients.2022

肠道菌群的每一次紊乱都会对免疫系统产生负面影响，并破坏先天性和适应性反应。上图解释了改变的肠道微生物群组成与其对过敏性鼻炎患者免疫系统的影响之间的联系。

接下来章节，我们来详细了解，肠道菌群如何影响免疫系统从而引发过敏性鼻炎。

肠道菌群失调可能会破坏Th1/Th2细胞之间的稳态，这可能会对免疫耐受产生负面影响，破坏过敏原的正常清除，并增加过敏性鼻炎的风险。我们从以下六个方面详细展开讨论肠道微生物群在过敏性鼻炎中扮演的重要角色。

前面我们已经知道，过敏性鼻炎是一种I型过敏性疾病，与Th1/Th2平衡向Th2倾斜有关。

为什么生命早期肠道菌群多样性的变化会与过敏有关？

在生命早期，全身免疫反应偏向于Th2。研究表明，生命早期肠道菌群的多样性较低，会影响IL-4和IFN-γ的水平，IL-4由Th2细胞产生的，IFN-γ由Th1产生，因此，这可能通过调节Th1/Th2平衡来影响气道炎症。

此外，在生命的前两年，较低的微生物多样性会延迟拟杆菌的定殖，并导致Th1型反应减少，从而导致Th1/Th2平衡向Th2倾斜。

一些益生菌也能通过影响Th1/Th2平衡，从而发挥作用。

植物乳杆菌(NR16)

从发酵韩国泡菜中提取的植物乳杆菌(NR16)是一种强大的Th1诱导剂，当NR16与免疫细胞共培养时，它可以产生大量的IFN-γ和IL-12，并且在同时口服NR16可降低小鼠气道高反应性和白细胞浸润。此外，口服NR16可以通过诱导Th1免疫反应来缓解过敏性鼻炎症状，这反过来又可以通过减少特定粘膜病变中Th2细胞因子的产生来重新平衡Th1/Th2比率。

植物乳杆菌可增加过敏性鼻炎小鼠模型中Th1型细胞因子（IFN-γ、特异性血清IgG2a）的产生，Th2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）减少并达到Th1/Th2的平衡。

泛福舒

一项随机对照研究表明，与对照组相比，泛福舒治疗后，泛福舒组鼻腔灌洗液中IL-4和IL-13的含量显著降低，而INF-γ的含量显著升高，导致IL-4/INF-γ的比值显著降低，泛福舒可以调节Th1/Th2细胞因子平衡，作为一种潜在的细胞信号机制，提高整体粘膜免疫。

短双歧杆菌

研究人员证实，口服短双歧杆菌可抑制Th2反应并诱导CD4+CD25+Tregs活性，但不引起Th1反应，但可调节Th1/Th2平衡并具有抗过敏作用。

其次，大剂量短双歧杆菌可显着减少打喷嚏的频率，同时降低血清IL-4和特异性IgE水平，增加脾脏中CD4+CD25+Tregs的数量，显着降低鼻黏膜上皮的过敏反应，低剂量的短双歧杆菌只能轻微缓解过敏反应。

2型先天性淋巴细胞（ILC2）是一种先天性免疫细胞，缺乏表面标记物，因此难以识别。它们反映Th2型细胞，在过敏发展中发挥着重要作用。

我们知道，过敏性鼻炎是一种IgE介导的炎症，导致鼻粘膜中Th2细胞和II型细胞因子的数量增加。

肠道微生物群失调如何影响过敏性鼻炎

LiJ,etal.,EurArchOtorhinolaryngol.2022

为什么ILC2在过敏性鼻炎的调节中起重要作用？

过敏性鼻炎患者中多种脂质受体上调，包括CysL1R（LTD4配体）和PGD2。尽管LTD4可激活ILC2中IL-4的产生，但过敏性鼻炎患者鼻分泌物中IL-4水平没有显著变化。

臭氧通过诱导ILC2释放IL-5和IL-13来加重过敏性鼻炎症状。

患有屋尘螨敏感的过敏性鼻炎的儿童外周血ILC2水平显著升高。所有这些发现表明ILC2在过敏性鼻炎的调节中起着重要作用。

肠道菌群对ILC2的影响

值得注意的是，肠道微生物群影响ILC2通过肠-肺轴从肠道向肺的迁移。例如，变形菌门显著促进了上述迁移，并促进了IL-33的产生。

此外，呼吸道过敏的发展与Ruminococcusgnavus的丰度增加有关联。

研究人员发现，肠道菌群失调刺激ILC2和树突状细胞产生2型细胞因子，并促进嗜酸性粒细胞和肥大细胞的肺浸润。

另一方面，肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸抑制ILC2的功能，防止肺部炎症。因此，研究表明ILC2s的活性受到肠道微生物群的调节，但其潜在机制尚未得到充分阐明。

益生菌可以通过抑制ILC2的激活来控制过敏性鼻炎的发生和发展

在一项木瓜蛋白酶诱导的BL6小鼠的研究中，益生菌大肠杆菌菌株Nisle1917（ECN）的治疗导致IL-5的降低较小，IL-13，IL-33的水平显著降低。ECN处理的小鼠具有显著更低的CD3+CD4+IL5+和IL13+细胞频率。数据表明，ECN能够抑制Th2和ILC2的活化以及原型致敏IL-5和IL-13的产生。

然而目前的研究相对有限，需要更多的基础和临床研究来评估未来的长期治疗效果。

对于肠道菌群在人和动物过敏性鼻炎模型中的研究显示，在益生菌的作用下，大多数血清炎症因子都有不同程度的下降，如IL-4、IL-5、IL-13、IgE、特异性血清IgG1、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平减少，但一些抗炎因子增加，如IL-10、IFN-γ和特异性血清IgG2a分泌增加。因此，益生菌可以通过提高血清中炎症因子的水平来缓解过敏性鼻炎患者的炎症反应，从而减轻他们的临床症状。

NVP-1703益生菌混合物：IL-5↓IL-13↓IL-10↑

（长双歧杆菌IM55和植物乳杆菌IM76）

一项关于多年过敏性鼻炎的成人研究评估了NVP-1703益生菌混合物（长双歧杆菌IM55和植物乳杆菌IM76）干预4周的疗效和安全性，IL-4血清中尘螨水平无明显变化，但尘螨特异性IgE水平显著降低。在第4周，与安慰剂组相比，NVP-1703组的血清IL-5和IL-13水平降低，而IL-10水平显著升高。

泛福舒：IL-4↓IL-13↓INF-γ↑

在早期研究中，60名过敏性鼻炎患者被随机分为泛福舒（BV）组和对照组。泛福舒治疗后，治疗组的药物评分明显低于对照组，且个体和总体鼻症状评分均显著低于对照组。

泛福舒组鼻腔灌洗液中的IL-4和IL-13水平显著降低，而干扰素γ（INF-γ）水平显著升高，这使得IL-4/INF-γ比值显著降低，嗜酸性粒细胞也显著减少，过敏性鼻炎患儿呼吸道病毒感染率/严重程度的增加可能由多种机制引起，但IFN-γ缺乏可能是其中之一，益生菌可以通过提高IFN-γ水平来改善呼吸道病毒感染。

植物乳杆菌：IL-4↓IL-5↓IL-13↓IgE↓IgG1↓IFN-γ↑IgG2↑

在过敏性鼻炎小鼠模型中，口服植物乳杆菌可减少过敏性鼻炎小鼠模型鼻腔和肺部浸润细胞数量，而支气管肺泡灌洗液和引流淋巴结标本显示免疫细胞计数减少，IL-4、IL-5、IL-13、血清IgE和特异性血清IgG1水平降低，IFN-γ和特异性血清IgG2a分泌增加，可改善过敏性鼻炎。

丁酸梭菌：IgE/G1↓IL-10↑逆转Th1/Th2失衡

显着降低了肺阻力、肺气道炎症、肥大细胞脱粒、小鼠气道炎症重塑和OVA特异性IgE/G1表达。同时，它还逆转了Th1/Th2失衡，增加了抗炎血清因子IL-10.

益生菌发酵的红参：IL-4↓IgE↓

益生菌发酵的红参（FRG）对卵白蛋白（OVA）诱导的小鼠过敏性鼻炎模型的影响是，FRG比红参更有效地降低支气管肺泡灌洗液、鼻液和血清中的IL-4和IgE水平，表明FRG比红参具有更好的免疫调节作用。FRG治疗可减少炎症。

瑞士乳杆菌SBT2171：IL-4↓IL-13↓IFN-γ↑IL-10↑

瑞士乳杆菌SBT2171（LH2171）可在体外诱导抗原刺激的幼稚小鼠脾细胞产生细胞因子，从而抑制IL-4和IL-13的产生，并增加IFN-γ和IL-10的产生。

Treg作为免疫抑制性CD4+T细胞，而Th17作为炎性CD4+T细胞，两者之间的平衡是维持人体免疫系统稳定性的关键条件。过敏性鼻炎患者Th1/Th2失衡。

益生菌可以通过调节Treg/Th17的平衡来改善过敏和免疫疾病的调节，并产生了一些具有相当效果的靶向治疗方法。

对变应性真菌性鼻窦炎患者的研究表明，血清中IL-1、IL-17、IL-21和TGF-β的分泌都有不同程度的增加，导致Th17/Treg平衡Th17方向的偏移。

研究数据证实，过敏性鼻炎患者外周血中炎性因子如IL-17、IL-35和Th17的分泌增加，炎性因子的增加导致Treg/Th17失衡，进而导致Th1/Th2失衡，导致一系列过敏性鼻炎典型临床症状和鼻粘膜纤毛破坏，鼻腺增生和炎性细胞浸润。

益生菌通过影响Treg/Th17的平衡调节自身免疫

梭菌孢子诱导CD4+FoxP3+Treg细胞可以抑制Th17细胞的促炎反应。

使用益生菌混合物VSL#3来诱导Treg细胞的增殖。

其他研究表明，炎症引起的T细胞代谢变化会影响Treg细胞的免疫功能。例如，糖酵解过程中的烯醇化酶可以调节外显子中FoxP3的结合变体，以及应激状态引起的Treg代谢变化，这是触发自身免疫反应的重要部分。

使用干酪乳杆菌作为干预对照，结果表明，干预组脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg的百分比增加，而CD4+IL-17A+Th17细胞的百分比降低，调节了Treg/Th17细胞比例的失衡。

另一项研究表明，鼠李糖乳杆菌GG（LGG）提取物可以通过Toll受体（TLR2）途径，降低IL-17+Th17的比率，增加CD25+Foxp3+Treg的比率，从而维持Treg/Th17的稳态。

树突状细胞（DC）是体内最有效的抗原呈递细胞（APC），通过调节对微生物抗原的耐受性和免疫性，可以有效诱导抗原特异性免疫应答。

益生菌可能通过调节树突状细胞成熟和免疫耐受性树突状细胞（TDC）产生，产生抗炎细胞因子，从而抑制炎症，影响免疫调节。

免疫耐受性树突状细胞在调节免疫耐受中发挥关键作用

其特征在于表达共刺激分子（CD80/CD86）的半成熟表型，其可通过TLR配体或通过暴露于特定细胞而激活，在因子环境中分化。

此外，它们还表达免疫调节分子并产生免疫抑制因子，半成熟的共刺激CD80/CD86信号通过CD28分子的作用影响T细胞上Treg的激活，进而诱导免疫耐受。

目前，一些临床试验正在进行，以探讨TDC作为免疫介导疾病的替代治疗方案的有效性。与抗炎分子相比，这些TDC具有半成熟表型，表现出低水平的T细胞共刺激特性，并且产生促炎细胞因子的能力降低，特别是通过调节性T细胞（Tregs）的扩增和/或诱导。

其他研究也表明，TDCs分泌抗炎细胞因子并调节T细胞，以促进小鼠和人类肠道中Foxp3+Treg的发育。在全球范围内，这些数据表明DC/Treg/B调节轴通过重新建立耐受性和调节Tregs在肠道中发挥中心作用。

菌群的免疫调节作用来自免疫细胞与肠道树突状细胞的相互作用

最近的证据表明，益生菌可能通过调节DC成熟和TDC产生，从而抑制炎症，从而影响体外和体内的免疫调节。益生菌的免疫调节作用来自免疫细胞与肠道DC的相互作用，从而调节先天和适应性免疫系统。

不同种类和菌株的益生菌可能直接影响树突状细胞的成熟，益生菌可能调节抗炎细胞因子的水平，如转化生长因子β（TGF-β）、IL-10，并诱导Treg。

一项针对四种益生菌菌株（包括唾液乳杆菌、双歧杆菌、凝结芽孢杆菌和纳豆枯草杆菌）的研究，都诱导DC产生IL-10和TGF-β，双歧杆菌和凝结芽孢杆菌表现出更强的诱导IL-10和转化生长因子-β的能力。因此，益生菌诱导的树突状细胞活性产生抗炎细胞因子在免疫调节功能中起着关键作用。

总之，益生菌通过调节TDC活性是过敏性鼻炎治疗的潜在靶点。

Toll样受体（TLRs）是机体免疫的主要组成部分之一，是肠粘膜淋巴细胞和上皮细胞表面表达的识别受体，为入侵病原体和炎症反应提供防御屏障。

肠道共生菌群的一部分，可以通过与TLR相互作用，在控制免疫反应中发挥关键作用。

TLR位于细胞质膜和细胞内内体中，可检测细菌、病毒和真菌的一系列致病分子模式，树突状细胞中TLR的激活可影响适应性免疫反应。

许多微生物感染可以激活TLR4信号，而肠道共生微生物群的一部分，可以影响TLR4.

益生菌多糖胶囊可以通过调节Th1/Th2平衡、诱导T调节细胞分化和激活DC，进而通过TLR与肠道微生物群相互作用，在控制免疫反应中发挥关键作用。

在一项益生菌（鼠李糖乳杆菌GG）与舌下免疫疗法（SLIT）联合的研究中，组间分析表明，与SLIT维生素D组相比，SLIT益生菌组的CD4+CD25+Foxp3+诱导率显著增加，相比之下，TLR阳性细胞组的百分比降低更多。

研究表明，益生菌产生的瞬时蛋白可以诱导TLR的产生，这种蛋白可以缓解特定IgE引起的过敏反应。

此外，一些TLR可以刺激DC激活，进而导致Treg细胞产量增加。先前的研究指出，TLR可能是益生菌影响Treg细胞增殖和分化的潜在靶点。

菌群可以依赖TLR4/NF-κB途径调节过敏性炎症

在一项研究中，阐明了益生菌对TLR4/NF-kB通路在调节宿主对肺损伤和气道炎症的防御中的调节作用。过敏性婴儿哮喘和TLR有影响。

结果表明，β-乳蛋白刺激导致巨噬细胞TLR4/NF-κB信号通路的转导增加。

//小结总的来说，肠道菌群可以通过减少血清促炎因子、增加免疫细胞数量、调节Th1和Th2平衡、增加Treg数量和抑制Th17等方式来预防过敏性鼻炎的发生发展，此外，某些菌可以直接刺激TDC的形成或激活TLR通路以间接刺激DC，从而诱导Treg的形成。通过增加有益细菌的水平可以调节肠道微生物群的稳定性，恢复肠道粘膜屏障，从而改善过敏性鼻炎。

可以根据疾病的具体严重程度、疾病类型和生活方式选择合适的治疗药物。

过敏性鼻炎的治疗选择

鼻用皮质类固醇

局部鼻用皮质类固醇起效迅速，尤其是缓解鼻塞。外用类固醇与特定的细胞质糖皮质激素受体(GRs)结合，激活抗炎基因转录并抑制促炎基因转录，外用类固醇的抗炎作用可减轻所有鼻部和眼部症状。

外用类固醇联合抗组胺药

MPAze-Flu是一种由盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松组成的鼻喷雾剂，在症状评分和生活质量方面比安慰剂或丙酸氟替卡松单独有效。

鼻塞减轻剂

由于鼻黏膜的反弹作用和习惯作用，连续使用最好不超过7天。大部分药物可使α肾上腺素受体起作用，引起血管舒张和收缩，可立即缓解鼻塞症状，主要包括伪麻黄碱、羟甲唑啉、三唑啉或去氧肾上腺素。

鼻用抗胆碱能药和色甘酸钠/肥大细胞稳定剂

主要影响鼻腔分泌物的鼻用色甘宁和抗胆碱能药有一些较早的研究，但没有足够的证据做出充分的推荐。

盐水冲洗

增加儿童的鼻腔冲洗是有益的，可以减少鼻嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

全身性糖皮质激素的所有机制均受GR的调节，GR属于配体调节的核受体超家族，类固醇的抗炎作用可以通过三种广泛的分子机制来解释：促炎基因表达降低、抗炎炎症基因表达增加和非基因组机制。

口服抗组胺药

已在多种细胞上鉴定出四种组胺受体H1和H2受体，可刺激过敏反应的早期和晚期。第二代/第三代非镇静H1受体拮抗剂是过敏性鼻炎的首选抗组胺药。

许多研究表明西替利嗪是有效的，并且西替利嗪在症状缓解方面优于氯雷他定，并且具有良好的安全性。

白三烯受体拮抗剂（LTRA）

白三烯是炎症介质家族，包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4和LTE4，通过阻断半胱氨酸LT1（CysLT1）受体，LTRAs（如蒙特鲁甾醇）可以改善过敏性鼻炎和哮喘症状。目前，口服色甘酸作为肥大细胞稳定剂的研究不足。

迄今为止，过敏原免疫疗法是目前唯一可用于IgE介导的过敏性疾病患者的免疫调节和因果治疗。

过敏原免疫疗法的目的是对免疫系统进行重新编程以减少特异性IgE的产生，从而诱导对过敏原的耐受，可通过不同的给药途径分为皮下免疫和舌下免疫两种方式，通过不断增加过敏原剂量使患者脱敏。

同时，研究人员发现接种疫苗可以改善长期空气污染对过敏性呼吸道的负面影响。针对风疹、伤寒和天花的预防性免疫显示过敏性鼻炎的发生率较低，而麻疹疫苗的过敏性鼻炎发生率较高。

目前过敏性鼻炎的治疗仍然基于过敏原避免、症状缓解药物、抗炎治疗和过敏免疫治疗。现阶段过敏性鼻炎治疗药物不良反应多且无法治愈，症状易反复，免疫治疗疗程较长，依从性差，同时降低生活质量。

肠道微生物群正在成为早期治疗特应性疾病的新靶点，如过敏性鼻炎也是特应性疾病的一种。

益生菌可以用作宿主防御途径的免疫调节剂和激活剂，口服益生菌可以调节呼吸系统的免疫反应，并可以通过调节肠道微生物群和免疫反应的变化来预防和治疗上呼吸道疾病。

国际上对益生菌作为替代治疗方法的研究和应用正在增加，大多数研究表明益生菌可以显着改善过敏性鼻炎患者的症状。

接下来我们详细了解基于菌群干预的过敏性鼻炎疗法。

作为调节肠道菌群平衡的重要手段，益生菌包括多种细菌，其主要作用是维持免疫系统的平衡，改善菌群结构，恢复菌群平衡，同时，它可以减轻肠道局部黏膜炎症反应，恢复黏膜屏障，阻断外来病原体的入侵。

前面章节我们了解到，益生菌可以激活Th1或抑制Th2，引起抗炎作用，还可以刺激免疫因子如IL-10的产生，其主要作用是抑制炎症反应。

因此益生菌治疗过敏性鼻炎的基础研究和临床应用越来越多。

关于益生菌改善过敏性鼻炎的研究

益生菌的使用可积极改善克雷伯菌与双歧杆菌的比例，并可预防过敏性疾病的发展。

对过敏性鼻炎大鼠的研究表明，婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌的混合物LacB可以降低粘膜中H1受体和脱羧酶组氨酸的mRNA表达，从而减轻过敏性鼻炎表现。

在一项双盲安慰剂对照试验中，与安慰剂组相比，食用5个月的干酪乳杆菌（LcS）会导致IgG水平升高，IL-6、IL-5和干扰素γ（IFN-γ）水平显著降低。

研究人员还调查了嗜酸乳杆菌对患有实验性过敏性鼻炎的BALB/c小鼠的影响，并报告使用第二周后喷嚏明显减少，而对照干预措施在第四周减少了喷嚏。

在对1919名过敏性鼻炎患者的23篇论文进行的系统回顾和荟萃分析中，研究人员表明益生菌可能有效缓解过敏性鼻炎患者的症状和生活质量。

在另一项系统综述中，包括了11项关于使用益生菌治疗和预防过敏性鼻炎的随机对照试验。研究结果表明，益生菌的使用与过敏性鼻炎患者的生活质量和鼻腔症状的显著改善有关。

关于益生菌治疗过敏性鼻炎的研究

研究表明，添加益生菌可以通过恢复肠道菌群紊乱来调节过敏性鼻炎的免疫反应。

一项研究指出，用益生菌发酵乳治疗后，患者的血清特异性IgE显著降低，免疫功能显著改善，体内肠道菌群结构得到改善，肠道菌群平衡得到恢复，症状也显著缓解。

用从人类粪便和泡菜中分离的长双歧杆菌和植物乳杆菌的益生菌混合物（PM）进行过敏性鼻炎治疗，可以通过控制肠道菌群紊乱（显著抑制变形菌，增加拟杆菌和放线菌的组成）来缓解过敏性鼻炎。

也有结果表明，益生菌和L-谷氨酰胺可以有效调节过敏性鼻炎患儿治疗过程中胃肠肽的水平，恢复肠道菌群的平衡，并恢复肠黏膜的屏障功能，从而达到治疗目的。

基于上述研究结果，可以看出益生菌可以调节和恢复肠道微生物群紊乱以治疗过敏性鼻炎。

当然，也有研究中发现益生菌治疗后效果没有明显改善的，例如：

在一项关于益生菌治疗过敏性鼻炎疗效的研究中，患者的过敏症状没有明显缓解，但与治疗前相比，一些患者的鼻粘膜微环境有所改善。

17项纳入的研究发现，益生菌治疗至少在一个结果指标上比安慰剂有显著的治疗优势，而六项试验未发现效果。

目前，作为临床过敏性疾病研究的一个新方向，益生菌有望成为过敏性鼻炎控制和治疗的潜在新目标。益生菌治疗的可能机制如下图所示：

益生菌治疗过敏性鼻炎的简要机制

益生菌作为过敏性鼻炎的辅助疗法，不仅可以从深层次恢复肠道微生物群紊乱，缓解鼻过敏的典型症状，而且具有高性价比和低风险的优势。

益生元是影响肠道微生物群组成和活性的特定膳食成分。常用的益生元是乳糖醇、乳果糖、菊粉、乳糖、低聚果糖、低聚半乳糖和大豆低聚糖等。

◣益生元对IgE水平高的过敏性鼻炎成人的影响

在52周内，患者接受乳糖，并测量其血清IgE水平。治疗一年后，血清IgE水平（尤其是花粉过敏原）显著降低，同时伴有过敏症状的缓解。

一项研究比较，干燥的Ma-al-Shaeer（一种富含纤维的传统伊朗药物，配方基于大麦）与非索非那定对成人过敏性鼻炎患者的影响。

受试者连续14天每天两次接受口头提及的制剂。两组过敏性鼻炎的临床病程均得到改善，而Maal-Shaeer组的鼻塞、鼻后滴漏和头痛评分显著降低。

◣益生元被广泛用作婴儿配方奶粉的补充

一项研究评估了益生元寡糖对过敏的保护作用。

在这项随机对照试验中，具有特应性风险的健康婴儿在出生后的前六个月接受了补充益生元或补充安慰剂的配方奶粉喂养。随访期为五年。

补充益生元组的累计过敏表现发生率显著降低。该干预措施对预防过敏性鼻结膜炎和过敏性荨麻疹特别有益。

其他关于益生元预防/治疗哮喘或过敏性鼻炎的研究

MeirlaenL,etal.,Nutrients.2021

总之，关于益生元用于预防和治疗过敏性鼻炎的数据仍然不足。然而，它们调节细胞因子释放的能力，似乎是治疗过敏性疾病的一种新的、有前途的方法。

合生元治疗过敏性鼻炎的研究也很少，个别研究益生菌功效的试验实际上涉及合生元。

关于合生元预防/治疗过敏性鼻炎的研究

合生元对预防过敏性鼻炎的作用仍未得到解答，需要更多设计良好的研究，仅研究合生元对过敏预防和/或治疗的影响。

细菌裂解物是由源自呼吸道病原体的抗原组成的免疫调节制剂。最常见的是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和奥扎纳克雷伯杆菌。

该制剂可通过化学或机械裂解获得。不同的生产方法可以产生不同的免疫效果。细菌裂解物可以口服、鼻内和舌下给药。这里讨论了口服给药对肠道环境的影响。

细菌裂解物的作用机制基于自然暴露于病原体抗原和随后的免疫反应。它们通过Toll样受体激活DC，促进抗病毒细胞因子释放、NK细胞活化和Th1/Th2平衡的恢复。

只有五项研究调查了细菌裂解物对过敏性鼻炎的影响。其中两个使用口服OM-85。

OM-85

一项开放标签的顺序研究，研究了在过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者中使用OM-85对呼吸道感染率、原发病加重率和症状严重程度的影响。

减少过敏性鼻炎发作次数，严重程度减轻

患者分三个周期接受制剂，包括连续10天的摄入，然后休息20天。他们表明，与前一年相比，OM-85治疗减少了呼吸道感染和过敏性鼻炎发作的次数，并缓解了过敏症状的严重程度，而前一年患者只接受了标准的优化护理。

已证明血清和唾液IgA水平增加。为了进一步扩大这项研究，评估了60名常年过敏性鼻炎患者的临床效果。参与研究的参与者按照与前述研究相同的方案服用OM-85。治疗后，OM-85组的总鼻部症状评分、瘙痒评分、鼻溢评分、喷嚏评分和药物评分均显著下降。此外，观察到鼻IFN-γ增加，鼻IL-4和IL-13水平降低，鼻拭子中嗜酸性粒细胞数量减少。

细菌裂解物不会直接影响肠道细菌；然而，它们刺激的细胞因子可能会影响肠道环境。关于细菌裂解物对过敏性鼻炎的影响还需要更多的研究。

粪菌移植是将健康供体的粪便转化为粪便悬浮液，并将其施用于患者的肠道，以重建肠道微生物群的平衡的过程。目前，没有关于其在过敏性鼻炎治疗中的应用的研究；然而，这可能是恢复肠道细菌组成的一种有前途的方法。潜在地，它可能比益生菌更有效，因为其显著更丰富的注入微生物和永久定植肠道的能力。

一项研究证实了这一假设，他们研究了粪菌移植对成年特异性皮炎患者的影响。结果表明，粪菌移植后特应性皮炎评分显著降低。此外，在研究和随访期间，每周局部使用皮质类固醇的情况有所减少。

肠道微生物群的宏基因组分析显示，从供体到患者的细菌菌株传播显著。未观察到治疗的不良反应。

然而，关于其在过敏性疾病中的应用，仍然没有足够的数据；因此，需要更多的大样本研究。

高质量的饮食结构，如水果和蔬菜、高纤维食物、鱼、低脂食物、蛋白适量，可以增加肠道多样性，维持肠道菌群平衡，有助于平衡免疫反应。

研究表明饮食习惯和肠道微生物群与过敏性疾病有关。

一项研究招募了186名有过敏性鼻炎症状的参与者和106名没有过敏性鼻炎症状的对照受试者，该研究结果深入了解膳食营养素、肠道微生物组、肠道免疫系统和过敏性鼻炎发展之间的复杂相互作用。

维生素A对人体的多种功能至关重要，包括胚胎发育、良好视力、上皮分化和维持免疫功能，特别是在幼稚T细胞分化中。

如果没有维甲酸（注：维甲酸是维生素A的代谢产物），转化生长因子β（TGF-β）促进初始T细胞分化为Th17细胞，后者参与炎症、自身免疫和过敏性疾病。

在视黄酸的存在下，TGF-β帮助肠道树突状细胞介导幼稚T细胞分化为Treg细胞，从而抑制自身免疫反应。

铜和过敏性鼻炎之间：反向J形关系

铜是一种重要的微量金属，是许多氧化还原酶的辅因子，它参与铁代谢、抗氧化活性、神经肽合成和免疫功能。缺铜和过量铜都会对健康产生不利影响。

在该研究中，观察到铜和过敏性鼻炎之间的反向J形关系。这种反向J形曲线可能分别与铜在适当浓度和高浓度下的抗氧化和促氧化活性有关。

高膳食摄入视黄醇与类胡萝卜素与高丰度普雷沃氏菌的结合，可能对过敏性鼻炎的发展具有保护作用

此外，还观察到视黄醇和普雷沃氏菌的组合保护作用，与低视黄醇摄入量和低普雷沃氏菌丰度的受试者相比，高视黄醇摄入和高普雷沃氏菌丰度受试者的年龄和性别调整后的过敏性鼻炎几率低25倍。

绿叶蔬菜、时令水果，含有多种维生素和矿物质，有助于对抗过敏性鼻炎。

绿叶蔬菜包括菠菜、羽衣甘蓝、生菜、芝麻菜等，对于提高免疫系统非常重要。其他还包括黄瓜、大蒜、番茄、红椒、南瓜、红薯、西葫芦、西芹等，都是非常好的食物。水果包括香蕉、柠檬、橙子、蓝莓等。

生姜

生姜的抗炎特性有助于治疗花粉症引起的眼睛、鼻子和喉咙的瘙痒、刺激和炎症。

柑橘类水果

姜黄

姜黄抗炎和抗氧化特性，有助于治疗缓解过敏性鼻炎引起的症状。它有助于减少过敏引起的刺激和肿胀。姜黄可以通过茶、药丸或酊剂服用，甚至可以添加到烹饪时食用的食物中。

西红柿

番茄红素是西红柿中的一种抗氧化化合物，有助于减少过敏引起的炎症。

洋葱

洋葱有抗炎和抗氧化特性，同时富含榭皮素，榭皮素是一种天然抗组胺剂，有助于减轻过敏性鼻炎的症状。

omega-3脂肪酸

鱼（金枪鱼，三文鱼等）、杏仁、核桃、南瓜和亚麻籽富含的omega-3脂肪酸的饮食，可以降低儿童和成人发生过敏的风险。

怀孕期间和产后早期摄入omega-3脂肪酸的母亲可能会调节免疫系统并降低孩子发生过敏症的风险。

其他饮食建议

易过敏体质尽可能从饮食中去除蛋，乳制品，麸质谷物等容易造成过敏的食品。尽可能减少摄入添加糖和加工食品。

研究发现，一些草药对过敏性鼻炎具有治疗作用，并显示出一些治疗前景。

Septilin

Septilin是一种阿育吠陀草药配方，含有苦皮草、堇叶天花粉、茜草、山茱萸、辣木和甘草，也显示出治疗过敏性鼻炎的巨大潜力。

在一项双盲研究中，190人接受了以上草药组合或标准抗组胺药（扑尔敏）治疗。结果表明，两种治疗方法同样有效。

在这项对32名健康人进行的双盲安慰剂对照试验中，使用Septilin4周可显著减少皮下注射组胺引起的过敏反应。Septilin也被用作提高免疫力的治疗方法。

在一项针对40名持续性低度感染（如慢性咽痛或鼻窦感染）儿童的双盲安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，服用Septilin1个月可显著改善病情。

异株荨麻

一项初步研究表明，异株荨麻(Urticadioica)的冻干胶囊可减少患者的打喷嚏和瘙痒。推荐剂量为600-900mgTID。荨麻在植物医学中具有治疗咳嗽、肺结核和关节炎的历史用途。体外研究表明它还可能具有抗炎作用。

蓍草（Achilleamillefolium）

蓍草是一种多年生草本植物，在欧洲和亚洲很常见。这种多用途草本植物具有抗氧化、健胃、解痉、收敛和透明的特性。传统上用于治疗感冒、流感和发烧，蓍草也可以是对抗过敏性鼻炎的有效药物。

它的抗菌和抗卡他性作用使其成为呼吸系统的理想草药，这种天然的治疗剂还治疗鼻窦炎和粉尘过敏。可以以茶的形式或作为酊剂服用。这是一种强效草本植物，不建议超过连续两周的限度。此外，如果对豚草过敏，应该避免这种草药。

蜂斗菜(Petasiteshybridus)

在一项开放标签研究中，580名季节性过敏性鼻炎患者服用了50-75mgBID的蜂斗菜提取物2周（每片含8mgpetasine）。

与基线相比，90%的患者在治疗后，改善了鼻漏、鼻塞、眼睛和鼻子发痒、眼睛发红和皮肤刺激等症状。

蜂斗菜也是一种温和的白三烯抑制剂，在一项研究中发现其与180mg非索非那定一样有效。但蜂斗菜含有潜在的肝毒性吡咯里啶生物碱（PA），所以应谨慎使用，或者可以使用不含PA的提取物。它属于豚草科，因此对豚草过敏的人也应谨慎使用。

生蜂蜜

生蜂蜜含有很多种活性植物化学物质，有助于体内激素水平恢复正常，有助于构建强大的免疫系统，从而有助于预防过敏性鼻炎。一项随机对照试验表明，食用桦树花粉蜂蜜的过敏患者过敏症状减少了60%，在桦树花粉季节无症状天数增加了一倍。

维生素E也可用于治疗过敏性鼻炎，因为它是一种温和的白三烯抑制剂。

一项研究发现，112名患有过敏性鼻炎的成年人在连续10周每天服用800IU维生素E后，鼻部症状明显改善。富含维生素E的饮食也被证明有助于预防过敏性鼻炎的症状，维生素的保护作用随着剂量的增加而增加。建议使用混合生育酚，而不是单独使用α.

注：生育酚，是维生素E的水解产物。天然的生育酚都是D-生育酚（右旋型），它有α、β、、δ等8种同分异构体，其中以α-生育酚的活性最强。作为抗氧化剂使用的生育酚混合浓缩物，是天然生育酚的各种同分异构体的混合物。

因此，每天应多吃橙子、灯笼椒、西红柿、柠檬、草莓、豆芽、土豆、奇异果、西兰花、柚子等富含维生素C的食物。

金钗石斛

金钗石斛具有抗炎和免疫活性，近期的一项小鼠研究发现，石虎提取物的治疗抑制了PI3K/AKT/mTOR通路，在门和属水平上恢复了肠道菌群的平衡，并改善了调节T细胞分化，从而有效地扭转了过敏性鼻炎症状。

适度运动

定期锻炼有助于减少过敏反应，适度运动对有过敏症的人无害，过敏体质的人可以按照普通人群的运动建议进行。这包括每周至少150分钟的中等强度有氧运动或75分钟的高强度运动。

这些活动包括步行、跑步、骑自行车、跑步机锻炼、游泳等。

瑜伽

注意选择正规教师，一开始不要追求动作的完美，重要的是注意调息。

避免触发因素

一旦确定了过敏原，请尽量远离。例如：

洗鼻子

洗鼻液可以帮助清除鼻子中的过敏原。使用生理盐水喷雾有助于减少接触过敏原。

改善不良习惯

与其他过敏性疾病相比，肠道菌群在过敏性鼻炎发病机制中作用的证据仍然较少，但肠道菌群失调与过敏性鼻炎之间的关系是显而易见的。

肠道微生物群的高度多样性有助于平衡免疫反应，其机制涉及增加代谢物（如短链脂肪酸）和减少炎症介质的产生。

总的来说，通过各种方式调节肠道微生物群，恢复肠道粘膜屏障，恢复免疫平衡，抑制炎症，有助于改善过敏性鼻炎，肠道菌群或将成为过敏性鼻炎早期干预的新靶点。

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在这个充满压力、紧张和焦虑的快节奏世界中，人人都容易患上许多身心疾病。

根据世界卫生组织(WHO)的数据，世界上每8人中就有1人患有精神障碍，其中焦虑症和抑郁症最为常见。尤其经历疫情，仅2020年，全球重度抑郁症患者增加27.6%（95%不确定区间（UI）：25.1-30.3），焦虑症患者增加25.6%（95%不确定区间：23.2-28.0）.

情绪健康对身体健康有直接影响，反之亦然。这背后的原因离不开肠道和大脑之间的双向交流，这两者之间的对话主要是由肠道微生物群介导的。

也就是说，肠道微生物群在神经精神疾病的发病机制中起着至关重要的作用。

精神障碍，包括抑郁、焦虑、恐惧、双相情感障碍、精神分裂症和其他精神病、痴呆、以及自闭症和创伤后应激障碍等，都有一系列症状，比如：异常的思想、感知、情绪、行为和人际关系等。

哪些因素会引发精神疾病？

大多数精神疾病是由环境、心理和生物因素共同引起的。遗传、脑损伤、微生物感染、药物滥用、营养不良或暴露于环境污染物都可能在精神障碍的发展中发挥重要作用。

环境污染物影响精神疾病易感性

随着世界各地工业流程和技术的进步，现代文明产生的各种环境污染物已大大增加。人们在日常生活中会接触到各种各样的污染物，这些污染物会影响肠道微生物群并操纵肠道和大脑之间的双向交流，从而导致精神或神经系统疾病的易感性。

精神益生菌：有助大脑健康的下一代益生菌

精神益生菌是一种能够影响肠-脑轴的益生菌菌株，对改善微生物群以及缓解中枢神经系统疾病的某些症状具有积极作用。常见的精神益生菌包括：乳酸杆菌、链球菌、双歧杆菌、大肠杆菌、肠球菌等。

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本文讨论了各种环境污染物（重金属、邻苯二甲酸盐、双酚A、颗粒物等）如何影响错综复杂的微生物群-肠-脑轴，从而影响神经和整体心理健康，总结了精神益生菌如何通过菌群有效缓解多种中枢神经系统疾病的症状及改善心理健康。

本文涉及的专业术语

CNS—中枢神经系统ENS—肠神经系统HPA—下丘脑-垂体-肾上腺GBA—肠脑轴MGBA—微生物-肠-脑轴GABA—一种中枢神经系统抑制性神经递质VN—迷走神经BDNF—脑源性神经营养因子

在了解环境污染物如何引发精神疾病之前，我们先来了解一下：微生物群-肠-脑轴。

微生物群-肠-脑轴是如何运作的？

它负责协调肠神经系统(ENS)和中枢神经系统(CNS)之间的双向交流，将外周消化活动与大脑的情绪、行为和认知中心联系起来。

微生物群-肠-脑轴(MGB)的双向交流

SinghS,etal.,Microorganisms.2022

这种关联受皮质醇和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)激素、迷走神经(VN)系统和免疫反应等激素的调节。迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，可将肠道信号传递到中枢神经系统并刺激反应。

肠道菌群在肠-脑轴中如何发挥作用？

肠道菌群可以通过多种潜在机制改变大脑功能：

同时并产生具有神经活性特性的代谢物，例如短链脂肪酸、支链氨基酸、肽聚糖等。

深度解读|肠道菌群和中枢神经系统的关系

微生物群-肠-脑轴如何影响压力、焦虑等？

肠-脑轴的作用已在几个生理过程中得到证实，例如饱腹感、食物摄入以及脂肪和骨代谢、葡萄糖调节和胰岛素分泌。

微生物-肠-脑轴的存在表明，通过饮食、宿主衍生代谢物和不同环境污染物改变肠道微生物的组成和数量，可以影响中枢神经系统和肠神经系统，从而影响精神疾病的发生和发展。

菌群代谢产物——短链脂肪酸

有助于调节中枢神经系统

短链脂肪酸可以通过单羧酸盐转运蛋白穿过血脑屏障(BBB)，通过过度表达紧密连接蛋白并保持血脑屏障的完整性。

短链脂肪酸可以调节神经营养因子(BDNF)的水平，促进神经发生，影响神经胶质细胞的形态和功能，有利于血清素形成并改善神经元稳态和功能，所有这些都有助于调节中枢神经系统中的神经炎症。

短链脂肪酸与这些肠-脑网络的结合可以直接或间接地改变认知、情绪和精神障碍的病理生理学。

通过调节途径（包括犬尿氨酸途径）改变神经递质活性，以及大脑中短链脂肪酸的可用性和影响的变化，都可能对脑源性神经营养因子(BDNF)功能产生影响，包括中枢神经系统中的神经元存活和分化。

如肽酪氨酸酪氨酸(PYY)、胆囊收缩素(CCK)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)从表达游离脂肪酸受体(FF-R)的肠粘膜肠内分泌细胞中的释放。在啮齿动物中，血源性PYY和GLP-1会渗透到大脑中，并对神经递质和行为产生显著影响。

每天接触各种环境污染物会影响肠道微生物群，损害肠脑轴，它们是如何导致抑郁、焦虑等心理健康问题的？下一章节我们展开讨论。

我们知道，人体各类疾病（免疫性疾病、胃肠道疾病和神经行为疾病）可能是由于微生物群的变化而产生的，微生物群失调后致病菌增多，产生毒力因子，如脂多糖，从而引发一系列导致“肠漏”的过程。

所谓“肠漏”，即肠黏膜通透性增加，这可能使细菌、细菌毒素和其他小分子物质泄漏到血液中并引起全身炎症。关于肠漏详见：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

细菌毒素因子和代谢物能够转移到远处的目标区域，例如大脑。激素合成、细菌产生的代谢物、模仿宿主产生的因子和表观遗传突变都是肠道菌群失调影响宿主的潜在机制。

环境污染物通过干扰菌群影响宿主

暴露于环境污染物会针对宿主和常驻肠道微生物群，其干扰可能会产生系统性影响，包括通过微生物群-肠-脑轴改变中枢神经系统的功能。

重金属、有机溶剂和空气污染物是研究最多的与人类精神疾病和心理功能有关的人造和天然毒物类型。

研究人员发现那些生活在土壤中重金属和重金属浓度较高的地区的人，患精神疾病的可能性更高。即使较低的水平也会导致肠道失调和对心理健康的负面影响。

重金属类型：

铅(Pb)、镉(Cd)、汞(Hg)等。

重金属可能以四种方式进入人体：

重金属如何对人类健康的不利影响？

在重金属到达大脑之前，初步的环境暴露预计会与肠道微生物群相互作用。

当重金属到达胃肠道系统时，重金属毒性可能由肠道微生物组通过代谢氧化或还原过程介导。另一方面，重金属会引起氧化应激，改变肠道屏障的通透性，扰乱人体健康的微生物群，导致菌群失调。肠道菌群失调提高了重金属和氧化应激的潜在破坏性影响，这与精神疾病有关。

肠道菌群对重金属的吸收和代谢的直接影响

DuanH,etal.,SciTotalEnviron.2020

【铅】

铅是一种众所周知的神经毒素，它对单胺信号传导、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和其他几个大脑系统的影响与情绪障碍有关。

几项动物研究表明，接触铅会导致HPA轴永久功能失调。

重金属导致线粒体功能障碍，与精神疾病有关

在某些精神疾病的病理生理学中，铅和镉等重金属可能导致线粒体生化级联反应发生故障。研究人员记录了19例线粒体疾病，这些疾病还伴有抑郁和焦虑等精神问题，确立了线粒体功能障碍和精神疾病之间的联系。

乳酸菌产生的支链氨基酸可以穿过血脑屏障，并通过增强线粒体生物合成来改变宿主生理，从而提高对活性氧的抗氧化作用。这就提供了重金属暴露、肠道微生物组和心理健康之间的重要联系。

根据肠道微环境因素，如pH值、氧化还原电位、氧气可用性、易感/耐药微生物的流行程度以及微生物群的总体多样性和代谢活动，推测肠道中有害金属的暴露会对常驻菌群产生不同的影响。

【汞】

汞中毒是第二大常见的重金属毒性。有几起因汞中毒引起的精神疾病的报告。汞的神经精神毒性主要涉及元素汞(Hg2+)，它是通过甲基汞通过血脑屏障去甲基化而形成的。

汞积累可能引发脑损伤

由于大脑是汞的主要靶点，因此其产前暴露会导致人类和实验动物的大脑萎缩、大脑皮层和基底神经节损伤、细胞死亡、脑层紊乱和神经胶质增生。

由于Me-Hg中毒与年龄有关，因此汞中毒和汞沉积的症状因人在接触时的年龄而有很大差异。

过多接触汞的胎儿存在思维问题

在子宫内暴露于Me-Hg的儿童，可能在认知思维、记忆力、注意力、语言技能、肌肉控制和视觉空间技能方面存在问题。

急性Me-Hg暴露也改变了大鼠肠道微生物群的结构和功能，包括脱硫弧菌目、消化球菌科和幽门螺杆菌，所有这些都与特定的神经代谢物有关，如谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)。

在成熟的中枢神经系统中，谷氨酸和γ-氨基丁酸分别是主要的兴奋性和抑制性神经递质。它们的不平衡可能导致不同的精神和神经问题。

关于谷氨酸与肠道菌群详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

在鱼类中，Me-Hg处理增加了下列菌群：

Xanthomonadaceae，Pirellula，Cloacibacterium，

Comamonadaceae，DeltaproteobacteriaFAC87

所有这些都参与了异生物质代谢和金属去除。有机和无机形式的汞通过胃肠道吸收并影响其他系统，包括中枢神经系统，引发心理问题。

【砷】

砷，也会导致认知功能障碍和易患情绪障碍，主要是通过破坏血清素和多巴胺代谢。

由于已知有几种肠道微生物有助于这些神经递质的生物合成，因此微生物群中的任何干扰都可能是导致肠脑串扰改变的可能原因。

砷处理小鼠：拟杆菌↑↑，厚壁菌↓↓，短链脂肪酸↓↓

研究还发现砷处理促进了与脂多糖产生、多重应激反应、DNA修复和维生素生物合成有关的细菌基因转录，同时减少了短链脂肪酸生物合成有关的基因转录。

短链脂肪酸减少引起了：

慢性炎症、肠道通透性增加、条件致病菌增殖、金属摄入增加和血脑屏障功能障碍增加。

砷暴露的人类研究：致病菌↑↑共生菌↓↓

一项对尼泊尔人的研究发现，砷暴露通过富集挥发性细菌和致病菌，同时消耗肠道共生菌，从而改变了肠道微生物群组成。

胃肠道上皮内的重金属离子相互作用或积累导致氧化应激、微生物群失调、细胞损伤和兼性厌氧菌丰度增加（包括变形杆菌和杆菌在内）。因此，上皮细胞可利用的氧气量增加，消耗产生短链脂肪酸的厌氧细菌，并降低抗炎和抗氧化代谢物的产生，这可能进一步破坏血脑屏障的完整性并减少神经发生，导致大脑功能紊乱。

OroojzadehP,etal.JMolNeurosci.2022

总体而言，重金属暴露会改变微生物组成，从而导致肠道微生物群的代谢改变，从而影响人体新陈代谢。

为了消除外源金属，需要一个稳定有效的肠道微生物群。预计膳食有毒金属缓解治疗可减轻有益肠道菌群的炎症负担，从而减轻精神疾病的发展。

一旦重金属进入人体，一些食物就会与它们螯合。水果和蔬菜提供了大量的抗氧化剂，能够减少重金属的损害。香菜、野生蓝莓、大蒜、柠檬水、小球藻、螺旋藻、咖喱、绿茶、大西洋海藻、大麦草、西红柿和益生菌是可以帮助逐渐去除体内金属的食物或补充剂。

重金属可能存在于：

–处理过的木材中的防腐剂（砷和铜）

–家用消毒剂（汞、铜和银）–厨具，如锅、锅、刀、汤匙和叉子（铝、铜和铅)–油漆（铅、汞、镉、锑）–杀虫剂、除草剂和杀菌剂（砷、锑和镉）–灭鼠药（铊）–鱼（汞）–大米（砷）–化妆品、染发剂（汞、铅）–纹身（汞）–地板蜡/抛光剂、织物柔软剂、汞合金填充物（汞）–巧克力、汽油、烟草烟雾（铅、镉）–罐头食品（铝、铅）–发酵粉、面粉、除臭剂、牙膏、胃抗酸剂、铝箔、泻药（铝）–自来水（铝，镉）–含铅管道（铅）

–空气污染（柴油机尾气、燃煤厂、钢铁和金属铸造厂、化肥公司）

邻苯二甲酸盐是存在于大量产品中的增塑剂，特别是润滑剂、地板材料和个人护理用品，如洗发水和肥皂。在产品使用和储存过程中，它们的浸出、迁移和氧化会污染各种水源、空气和土壤。

人类通过以下方式暴露于邻苯二甲酸盐：

对多个物种的研究表明，发育中的生物暴露于邻苯二甲酸盐会影响肠道微生物群，降低其多样性，特别是改变细菌代谢物的数量，这可能对健康产生严重影响。

邻苯二甲酸引起菌群失调：罗氏菌属和长双歧杆菌减少

新生儿的肠道微生物群受到早期药物治疗中接触邻苯二甲酸二酯(DEHP)的影响，这可能会影响他们以后的免疫反应。当婴儿静脉注射DEHP时，会出现暂时的肠道微生物失调。DEHP暴露改变了细菌群落的组成和多样性，包括罗氏菌和长双歧杆菌的减少。

在小鼠中，DEHP暴露会导致肠道微生物群落结构以及粪便代谢物谱和雌性生殖毒性的改变。DEHP暴露引起的肠道菌群失调改变了微生物代谢物的水平，例如短链脂肪酸、支链氨基酸和单糖，它们是微生物群-肠-脑轴的重要组成部分。

对319名在1999年-2006年间在市中心分娩的不吸烟女性进行了研究，其中检测到了四种邻苯二甲酸酯代谢物：

其中三种邻苯二甲酸酯（DnBP、DiBP和BBzP）与一系列行为问题有关，包括焦虑、抑郁、躯体不适和退缩行为。

产前邻苯二甲酸酯暴露对儿童的神经发育产生负面影响

这些负面影响包括精神运动、认知和行为结果。通过干扰神经内分泌系统，这种污染物可能会损害神经元的分化和成熟，增加行为和认知缺陷的风险。

情绪问题通常与HPA轴有关

DEHP暴露后，小鼠菌群代谢物对甲酚上调

双酚A暴露减少了双歧杆菌，AKK菌，导致炎症，引发精神障碍

在一项研究中，肠道变化如下：

小鼠产前双酚A暴露减少了双歧杆菌，双歧杆菌已知具有抗炎特性，这可能导致全身炎症，从而导致各种健康问题，包括精神障碍。

产前母亲尿液双酚A浓度高的孩子，具有更高水平的焦虑和认知异常

各种实验和流行病学调查已将产前母亲尿液双酚A浓度的增加与儿童行为，空间学习和记忆结果联系起来。

双酚A降低短链脂肪酸的水平，诱发炎症，损害认知

根据16SrRNA扩增子测序分析，暴露于双酚A会导致β多样性的差异，而短链脂肪酸生产者的相对丰度显著下降。双酚A还降低了粪便短链脂肪酸的水平，同时增加了氧化应激、全身脂多糖水平和肠道通透性，所有这些都是炎症引起的慢性疾病的早期迹象。

根据最近的一项调查，小鼠中双酚A暴露引起的神经毒性可能部分归因于MGBA的破坏。暴露于双酚A的雄性小鼠的结果表明，增加的神经炎症损害了它们的认知功能。神经递质血清素、其前体色氨酸及其代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的脑、结肠和血清水平在暴露于双酚A后都会降低。

双酚A诱导的肠道菌群变化使粘蛋白、丁酸、血清素降低

随着肠道微生物群的改变，发现结肠中的粘蛋白水平和粘液分泌降低，丁酸水平也是如此。双酚A诱导的肠道菌群变化部分地调节了双酚A对心理和代谢健康的负面影响。

双酚A降低了粪便中短链脂肪酸和大脑中血清素水平，以及参与色氨酸代谢的不同类型的微生物，导致神经递质信号发生变化。双酚A改变了肠血屏障(GBB)和血脑屏障（BBB）的完整性，这可能与肠道和大脑的生态失调、认知能力下降和炎症增加有关。

空气污染中最常见的化学物质包括一氧化碳、颗粒物、臭氧、二氧化氮和其他构成固体和液体成分（包括道路灰尘、车辆尾气和风吹土壤）。

空气污染物影响肠道菌群，诱发炎症，损害神经认知

空气污染已被证明会改变肠道微生物群的组成和功能，导致有害代谢物的产生，调节免疫反应，影响代谢途径，引发局部炎症，最后破坏肠血屏障，所有这些可能会进一步破坏血脑屏障并改变大脑功能。

空气污染会产生严重的神经认知后果，从行为改变到神经退行性疾病，这些后果可能会产生可怕的心理健康后果。

研究人员发现了长期和短期暴露于空气污染物（CO、PM10、PM2.5、NO2、SO2和O3)和精神障碍，如注意力缺陷多动障碍、抑郁症、自杀，焦虑和各种行为问题有关。

氧化应激升高和促炎细胞因子的产生

对PM、NO2和SO等空气污染物暴露的几项研究在各种动物模型中报告了氧化应激升高和促炎细胞因子的产生，以及脑组织中抗氧化活性降低导致精神障碍，这意味着空气污染暴露与心理健康问题之间存在关系。

通过血脑屏障或沿嗅觉神经易位到达大脑，引发促炎反应

根据人体尸检发现和动物实验研究，空气污染物，特别是细颗粒和超细颗粒，能够通过血脑屏障或沿嗅觉神经易位到达大脑。通过破坏血管调节过程，这些颗粒还可以在大脑中引发促炎反应。

通过改变肠道菌群的组成并通过活性氧产生和核因子NF-kB激活在体内引起持续的促炎倾向，空气污染物对肠道菌群产生有害影响。污染物通过破坏结肠上皮细胞中的紧密连接蛋白而导致肠道通透性增加。

PM和臭氧：激活HPA轴

PM和臭氧是两种具有不同特性和反应性的常见污染物，已在实验中显示可激活HPA轴并释放糖皮质激素应激激素作为神经内分泌应激反应的一部分。这可能通过与肾上腺素能受体的作用相当的受体来调节肠道菌群的组成。

根据一项结合多组学和多指标技术进行的流行病学研究，PM2.5可能通过改变肠道菌群、色氨酸代谢、炎症因子和关键HPA轴激素来激活肠脑轴，从而导致神经和心理功能障碍。

空气污染导致的菌群及其代谢物变化

空气污染成分与增加和促炎细胞因子释放到肠道有关，以及拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌的相对数量发生显著变化，导致体内炎症水平升高，这与几种精神疾病的开始和发展有关。

短链脂肪酸的产生在接受治疗的小鼠中也发生了变化，盲肠中的支链脂肪酸（如异丁酸和异戊酸）丰度增加。它还导致丁酸盐耗竭，这与屏障功能的降低和对粘膜炎症的更易感性有关。

由于微生物代谢物从肠道迁移到体循环，空气污染物引起的肠道通透性增加，可能在增加全身炎症水平方面发挥重要作用，这将对中枢神经系统产生影响并促进精神疾病的发展。

考虑到微生物群-肠-脑轴在中枢神经系统功能中的重要性，调节微生物群-肠-脑轴的干预措施是改善心理健康的有希望的方法。

肠道微生物群已成为心理健康的重要渠道和前瞻性干预目标。益生菌、益生元、合生元和后生元都可以作为精神益生菌，其中一些是精神障碍的治疗干预措施。

“精神益生菌”：益生菌、益生元和所有微生物群靶向干预措施，它们可以操纵微生物群-肠-脑信号并对情绪、认知和焦虑等神经功能产生积极影响。

精神益生菌对心理的积极影响

许多研究表明，以合适剂量服用益生菌可以减轻健康人群的压力、焦虑和抑郁。乳酸杆菌和双歧杆菌是用于精神心理研究最多的菌株。各种益生菌菌株的混合物也可用于产生协同效应或提高功效。

益生菌会影响血清素、脑源性神经营养因子、多巴胺和中枢神经系统抑制性神经递质的水平。迷走神经和肠神经系统在这方面起着至关重要的作用。益生菌还通过产生包括色氨酸和短链脂肪酸在内的代谢物间接改变中枢神经系统功能。

当宿主微生物有选择地利用益生元时，它会给宿主带来健康益处。具有双歧化特性的益生元，如低聚果糖、低聚半乳糖和短链低聚果糖，都已因其心理生物效应而受到研究。

益生元可以通过增加双歧杆菌和减少致病菌来恢复肠道中的益生菌状态，从而潜在地缓解焦虑和抑郁等心理健康问题。

例如，短链脂肪酸对细胞系统的影响是通过免疫系统和内分泌途径以及神经和体液途径介导的。短链脂肪酸激活游离脂肪酸受体并与免疫和肠上皮细胞相互作用，从而影响肠黏膜的安全性和功能。

在环境方面，它还分别通过分泌白细胞介素和控制小胶质细胞的形态和功能来影响全身炎症和神经炎症。它还诱导肠道激素如胰高血糖素样肽1的分泌，这些激素通过迷走神经和全身通路将间接信号传递到大脑。所有这些途径最终都会影响学习、情绪和记忆。

合生元正在发展为通过调节肠道微生物群来改变情绪和行为的另一种方式。在多项研究中，合生元已被证明可以减轻特定人群的压力和焦虑样行为。

后生元

后生元，或故意灭活的全细胞或其成分，通过微生物群的变化、改善肠道屏障功能、调节代谢或免疫反应或神经系统信号传导来提供健康益处。

几项关于人类和动物模型的研究表明，后生元具有抗抑郁和抗焦虑作用。

对精神益生菌在人体的研究

SinghS,etal.Microorganisms.2022

对精神益生菌的动物研究

精神益生菌的可能作用方式

HPA轴的调节、免疫反应和炎症的调节以及神经激素和神经递质的产生是精神益生菌发挥作用的主要机制。

精神益生菌通过恢复肠道中的益生菌状态和减轻精神障碍来影响细菌-肠道-大脑的关系。

精神益生菌调节神经递质，影响情绪

心理、智力、生理和神经元指数的变化是精神益生菌抗精神病作用的特征。精神益生菌可以调节神经递质和蛋白质，例如儿茶酚胺、乙酰胆碱、血清素和脑源性神经营养因子。它们影响情绪、认知表现、学习和记忆，以及维持大脑中的兴奋-抑制平衡。

当肠道中神经递质浓度升高时，血浆色氨酸水平下降，导致肠道细胞将化学物质释放到大脑中，从而缓解精神疾病。通过G-蛋白偶联受体产生主要作用的短链脂肪酸是精神益生菌对双向肠脑轴的另一个重要的拟议作用途径。短链脂肪酸可能通过加强血脑屏障、改变神经传递、改变神经营养因子水平和帮助记忆巩固来直接影响大脑功能。

精神益生菌的潜在作用模式

精神益生菌调节激素，改善认知

通过激素途径作用于大脑，影响身体的应激反应系统，即HPA轴，涉及肾上腺和大脑；当这种情况发生时，它会破坏压力荷尔蒙的产生和功能。这很可能是导致认知问题的主要因素。

精神益生菌可以通过调节HPA轴来降低糖皮质激素水平。糖皮质激素会破坏肠道屏障功能，降低上皮完整性，将细菌向外移动并引发炎症免疫反应。

精神益生菌调节免疫系统

精神益生菌可以通过直接减轻促炎细胞因子或通过增加抗炎细胞因子以迂回的方式减少炎症和恢复血脑屏障完整性来调节免疫系统的功能。管腔外的细菌迁移也可以通过增加促炎细胞成分的水平直接影响炎症。

调节肠脑轴中特定神经化学受体的表达，抗抑郁

一些可以产生中枢神经系统抑制性神经递质、去甲肾上腺素和血清素等神经递质的肠道微生物有：

嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、大肠杆菌、芽孢杆菌、酵母菌、念珠菌、链球菌、肠球菌。

这些可以通过调节肠脑轴中特定神经化学受体的表达来产生抗焦虑和抗抑郁作用。尽管对人类微生物组的研究仍处于初期阶段，但研究结果表明肠道微生物可能会影响人们的认知健康、行为和情绪。

一些能产生神经递质或神经激素的肠道微生物

生活方式、饮食、衰老和遗传等一系列因素促成了神经退行性疾病的发生和发展。益生菌对肠脑轴的影响可以通过影响中枢神经系统来实现。

肠道微生物群对神经系统疾病的影响

阿尔兹海默病是神经系统疾病中痴呆的主要原因。痴呆症通常发生在60岁以上的人群中。这种疾病没有明确和有效的治疗方法。

研究表明，阿尔茨海默病的主要表现与细胞内Tau神经原纤维缠结和细胞外淀粉样斑块的产生有关。

更好地了解这种疾病所涉及的生理机制可以帮助确定有效的治疗方法。

肠道微生物与阿尔茨海默症

鉴于肠道微生物群的损害可能与阿尔茨海默症等神经退行性疾病有关，因此调节肠道菌群是治疗阿尔茨海默症的一种可能方法。

炎症和氧化应激会破坏中枢神经系统中的神经细胞，从而导致阿尔茨海默症。

预防胆碱能神经元破坏以及大脑中乙酰胆碱水平的增加是成功治疗阿尔茨海默症所需要的。

已经证明，持续应用D-半乳糖可能会通过增加氧化应激和活性氧物质而导致认知异常和记忆障碍。

一些益生菌，包括植物乳杆菌，能够产生乙酰胆碱，并且可以保护由D-半乳糖消耗引起的记忆缺陷。

几种关于益生菌菌株补充的研究：

关于阿尔茨海默病与肠道菌群详见：阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

阿尔兹海默症与2型糖尿病

阿尔兹海默症的一个重要危险因素是2型糖尿病。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在肠道和中枢神经系统（尤其是脑干）中产生，并与神经保护以及认知功能和葡萄糖代谢有关。

GLP-1受体在不同组织（肾、肺、心脏、中枢神经系统等）中表达，可以上调参与脑细胞修复和分化的各种基因的表达。GLP-1还可以促进高血糖状态下的胰岛素分泌。

以前的研究表明，GLP-1在中枢神经系统中作为神经保护因子，可诱导神经细胞增殖/凋亡，改善学习和记忆，降低Aβ斑块沉积，保留多巴胺能神经元，刺激神经再生。

GLP-1工程益生菌减少记忆障碍

研究人员研究了GLP-1工程益生菌(LactococcuslactisMG1363)口服给药后对AD小鼠模型的影响。脂多糖和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)分别诱导记忆障碍和运动功能障碍。

结果表明，工程菌株能够通过两种信号通路减少记忆障碍和运动功能障碍。此外，工程益生菌降低了病原体的丰度，并增加了Akkermansiamuciniphila的丰度。

还观察到炎症反应下调、阻断NF-κB信号和MAPKs/PI3K/AKT。已确定GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）作为神经保护因子对2型糖尿病治疗的有效性。

探讨GLP-1/GIP/胰高血糖素三位一体治疗（30天）对AD小鼠认知行为的影响。结果表明，该治疗通过减少认知障碍和病理变化对阿尔茨海默病产生有益影响。

总的来说，这些信息阐明了在阿尔兹海默症中用益生菌操纵肠道微生物群可以改善葡萄糖代谢受损、延缓阿尔兹海默症进展并减少神经炎症，从而有利于胰高血糖素样肽1的作用。

帕金森病是第二种常见且主要的神经退行性疾病。该疾病与突触核蛋白积累和多巴胺能神经元的进行性丧失有关，并以运动和非运动症状为特征。肠道功能异常的非运动症状主要是体重减轻、胃轻瘫、便秘和排便功能障碍。

研究确定了益生菌副干酪乳杆菌对帕金森病大鼠运动障碍的影响，并且与对照组相比，有益生菌的大鼠运动障碍更少。

在一项临床研究中，评估了含有的L.caseiShirota发酵乳对帕金森病患者5周的效果，并报告了腹胀减少、便秘减少和腹痛减少。

每天一次服用含有多种益生菌菌株和益生元的发酵乳，持续4周，并报告改善了帕金森病患者的便秘。

每片使用60毫克两种益生菌：嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌，每天两次，持续3个月，40名帕金森病患者腹痛和腹胀缓解。

报告称，在接受8×10^9CFU/天益生菌12周的帕金森病患者中，过敏反应降低，丙二醛水平降低，谷胱甘肽水平升高。

多发性硬化症是一种涉及中枢神经系统的自身免疫性疾病，其中髓鞘覆盖的轴突被破坏。

遗传和环境因素以及病毒感染被认为是多发性硬化症发展的主要风险因素。然而，这种疾病的确切原因尚不清楚。

益生菌可以改善多发性硬化症

越来越多的证据表明，益生菌可以通过改变肠道微生物组、抑制炎症通路和调节免疫系统来改善多发性硬化症患者的免疫系统。

评估了含有发酵乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌的益生菌菌株的效果对接受益生菌混合物12周的多发性硬化症患者的心理健康、残疾和代谢状况的影响。

证明益生菌菌株增加了多发性硬化症小中抗炎细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-10的表达，并减少了促炎IFN-γ和IL-1β的分泌。

自闭症谱系障碍是社会交流、感觉运动行为和有限兴趣方面的一系列缺陷。

自闭症谱系障碍的表现始于儿童早期。自闭症患者表现出胃肠道症状。自闭症儿童的胃肠道功能障碍通常与攻击性行为、易怒和睡眠障碍有关。

益生菌对自闭症的有益影响

报告了益生菌对自闭症患者行为和胃肠道表现的有益影响。使用含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌菌株治疗孤独症儿童3个月后，双歧杆菌和乳酸杆菌的数量增加，体重减轻，胃肠道症状改善。

此外，接受益生菌菌株1个月的自闭症儿童的自闭症核心症状有所改善，腹部症状有所减轻。

扩展阅读：自闭症，抑郁症等与维生素缺乏有关

抑郁症和焦虑症是常见的疾病之一。这两种疾病大多同时发生。抗抑郁药、抗焦虑药和催眠药通常用于治疗。临床上，抑郁与下丘脑-垂体-肾上腺失调之间存在关联。

研究表明，健康个体和重度抑郁症患者的肠道微生物群是不同的。重度抑郁患者双歧杆菌和乳杆菌减少，同时梭菌、链球菌、克雷伯菌、颤杆菌和Allistipes增加。

胃肠道细菌通过迷走神经通路激活压力回路。长期暴露于压力源会导致去甲肾上腺素的长期分泌，这会改变肠道微生物群并使肠道对细菌和毒素更具渗透性，然后是HPA轴的压力反应。

益生菌能降低压力改善焦虑

研究了益生菌菌株B.breveCCFM1025对粪便微生物组成和脑神经系统改变以及皮质酮、细胞因子和短链脂肪酸的血清水平的影响。总体而言，抑郁和焦虑样行为减少了。

研究指出，益生菌菌株B.longum1714能够降低压力水平并改善健康志愿者的记忆力。

评估了鼠李糖乳杆菌HN001对423名孕妇产后焦虑和抑郁表现的影响，并指出益生菌治疗组的抑郁状况显著降低。

益生菌菌株L.plantarum299v可降低犬尿氨酸水平并增强重度抑郁症患者的认知功能。然而，其他调查并未报告接受益生菌的患者与对照组在焦虑和幸福感评分方面有任何显著差异。

有学者指出益生菌菌株长双歧杆菌NCC3001可以提高肠易激综合征患者的生活质量，并可以减少这些病例的抑郁症。

关于抑郁症与肠道菌群详见：抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

失眠

充足的睡眠是影响生活质量的关键因素。肠道菌群通过微生物-肠-脑轴影响宿主的精神状态和睡眠状态。

宿主的昼夜节律和睡眠质量取决于微生物组谱和代谢特性。益生菌被认为可以改善睡眠健康。GABA是一种抑制性神经递质，能够通过减少焦虑来促进放松。

L.brevisDL1-11是一种具有高GABA生产能力的益生菌菌株，其改善小鼠睡眠的潜力已得到证实。

关于睡眠与肠道菌群详见：肠道菌群与睡眠：双向调节

精神分裂症

精神分裂症是一种慢性衰弱性疾病。研究表明，肠道微生物群的破坏会增加全身炎症。因此，神经炎症会导致精神分裂症。

精神分裂症患者通常患有营养状况受损、压力反应高、炎症状态增加和乳糖不耐症。具有抗炎和免疫调节特性的益生菌可能有助于减轻精神分裂症患者。

益生菌减轻精神分裂症症状

报道了丁酸梭菌、粪链球菌和肠系膜芽孢杆菌的益生菌混合物可以减轻精神分裂症的症状。研究表明，益生菌菌株B.lactisBb12亚种的组合B.lactisBb12GG和鼠李糖乳杆菌菌株可以减少精神分裂症患者的肠道障碍。

研究了鼠李糖乳杆菌菌株GG和动物双歧杆菌乳亚种在慢性精神分裂症的可能免疫调节作用。报告称，血管性血友病因子浓度显著降低，同时脑源性神经营养因子、巨噬细胞炎性蛋白-1β、单核细胞趋化蛋白-1和RANTES（受激活、正常T细胞表达和分泌的调节）水平升高。因此，精神分裂症患者服用益生菌补充剂可能会改善胃肠道渗漏。

糖尿病性神经病变是一种与轴突萎缩、脱髓鞘疾病、再生能力下降、神经元炎症和周围神经病变有关的营养性神经退行性疾病。

糖尿病神经病变可通过神经元肠脑轴、门静脉（调节中枢神经系统中的能量代谢）和外周神经元传导丧失改变血糖调节以及肠道葡萄糖吸收不良。

2型糖尿病的特征是葡萄糖代谢失调，导致空腹和餐后高血糖。胰岛素和胰高血糖素分泌和功能受损是这种疾病的主要原因。

胰高血糖素样肽1（GLP-1）

GLP-1是肠细胞响应葡萄糖而分泌的一种肠促胰岛素激素，用于2型糖尿病治疗。它通过特定受体激活肠道神经元并调节肠道转运，增加胰岛β细胞的增殖，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，减少胰岛α细胞的胰高血糖素分泌。

因此，它会降低2型糖尿病患者的血糖和食物摄入量。当GLP-1被激活时，它会向迷走神经传递一个神经信息，该信息通过肠脑轴参与血糖调节。GLP-1还具有神经保护和神经源性潜力，研究表明它在来自背根神经节的神经元的原代培养物中诱导轴突。因此，它可以有效地治疗糖尿病神经病变。

益生菌增强胰岛素分泌，改善肠神经系统

研究发现益生菌通过上调G蛋白偶联受体、胰高血糖素原和转化酶原活性，通过葡萄糖触发的GLP-1分泌来增强胰岛素分泌。

已经确定，当无菌小鼠被健康的肠道微生物群稳态定植时，肠神经系统和迷走神经的神经元活动得到恢复，但糖尿病小鼠的肠道微生物群却没有。

研究发现用罗伊氏乳杆菌喂养大鼠9天可以通过靶向肠道感觉神经中的钙依赖性钾通道来改善肠神经系统。

一些乳酸杆菌菌株（L.farciminis,plantarum,fermentum）可以产生一氧化氮作为神经递质，它能够影响神经元对GLP-1和葡萄糖代谢的反应。

益生菌降低胰岛素抵抗，增加抗氧化能力

研究了GLP-1在2型糖尿病大鼠体内，白藜芦醇和益生菌作用。给大鼠喂食各种益生菌，包括植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌，剂量为50×10^94周。发现与糖尿病组相比，这些益生菌和白藜芦醇可以降低葡萄糖和胰岛素抵抗（p<0.001），并增加GLP-1以及总抗氧化能力（p<0.001）。

发现两种菌株，L.kefiranofaciensM和L.kefiriK可以通过诱导GLP-1分泌，抑制细胞因子产生（促炎和炎症因子），增加IL-10的产生，改变肠道菌群向LAB和双歧杆菌的方向发展，减少产气荚膜梭菌和大肠菌群，从而降低小鼠模型中T1D的进展。

这些结果揭示了益生菌在增加GLP-1水平中的作用，这可以随后缓解高血糖症，并可能被认为是糖尿病治疗的潜在候选者。

关于2型糖尿病和肠道菌群详见：2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用

神经性厌食症是另一种重要的精神障碍，与严重的体重减轻、精神合并症、对肥胖的恐惧和饮食限制有关。

根据对肠脑相互作用的深入了解以及益生菌对该轴的积极作用，可以为神经性厌食症治疗提供几种新的治疗策略。

益生菌改善神经性厌食症中的胃肠道不适

分析了益生菌对神经性厌食症患者的疗效，并通过分析血清和粪便样本测量了体重指数、心理/神经心理参数。他们报告了神经性厌食症中肠道微生物群落的正调节，以改善体重增加、胃肠道不适和炎症减少。

通过低聚果糖1.67g/天和益生菌（Saccharomycesboulardii5×10^8CFU）干预评估益生菌对神经性厌食症的影响。饮食限制后，与健康状态相比，总微生物群和代谢物减少，但补充低聚果糖和布拉式酵母通过改变以下菌群来恢复微生物群落。

研究显示了两种饮食（酸奶或牛奶）的积极作用，包括保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌，它们能够诱导IFN-γ产生对抗儿童腹泻和神经性厌食症患者的感染。

值得注意的是，抗生素和25%的药物可能会影响微生物群，患者需要基于益生菌治疗来实现主要目标，如能量收集、体重增加、降低肠道通透性、炎症过程以及肠道微生物组群的改变等。

酸奶、开菲尔、豆豉和泡菜等发酵食品富含益生菌。一些益生菌产生活性神经元化合物或充当载体。一些双歧杆菌和乳酸杆菌菌株分泌γ-氨基丁酸(GABA)。此外，对健康人的粪便样本进行分析，发现拟杆菌属、副拟杆菌属和埃希氏菌属物种能够调节产生GABA的途径。

GABA的功能障碍与抑郁和焦虑有关。GABA是乳酸菌(LAB)的分泌代谢产物之一。它是哺乳动物中枢神经系统中抑制性传播的主要介质。食品工业通过生产含有能够产生GABA的益生菌物种的功能性食品，在减少抑郁和焦虑方面发挥着关键作用。

开菲尔颗粒含有Acetobacteraceti,L.fructivorans,Acetobactersp.,Enterococcusfaecium,Leuconostocspp.,L.delbrueckiidelbrueckii,L.fermentum,L.kefiranofaciens,Candidafamata,Candidakrusei.

益生菌菌株L.helveticus从发酵乳中分离得到，可以改善老年人和中年人的认知功能。

用短乳杆菌L.brevisBJ20浓缩发酵海带,以确定其对老年人体质和短时工作记忆的影响。研究人员说，食用这种发酵食品可以为老年人的痴呆症提供保护机制。

由于包括牛奶、乳制品和豆制品在内的发酵产品的广泛使用，其他研究表明，含有干酪乳杆菌的发酵乳可以改善学生的情绪、增加粪便中的血清素并降低压力水平，瑞士乳杆菌影响认知功能。

含有发酵乳杆菌、干酪乳杆菌混合物的发酵牛奶降低了小鼠的亚硝化应激参数。含有B.lactisBB12和L.acidophilusLA5益生菌的酸奶可显著增强整体健康并减轻焦虑、抑郁和压力。

使用含有短乳杆菌L.brevisFPA3709的发酵黑豆浆能够产生GABA在小鼠中显示出抗抑郁活性。

个体微生物组会受到宿主条件和环境的影响。肠道微生物群的紊乱会对宿主的生理反应和整体健康产生巨大影响。

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最近关于“益生菌”的风很大，我们越来越容易从各种渠道听到关于补充益生菌的科普，但依然一知半解。

我们每个人都需要补充益生菌吗？

不同益生菌有什么不同，如何选择？

为什么有的人补充有效，有的人无效？

益生菌真的能定植吗？与什么因素有关？

本文我们来逐一解答这些问题。

对于这个问题而言，我们要明确的是，补充益生菌的目的是为了通过改善菌群，从而达到更健康的状态。补充益生菌是改善菌群的一种方式。

并不是每个人都需要补充益生菌，也并不是每个人都适合补充益生菌，所以首先第一步是判断：

消化系统（腹泻、腹胀、便秘等）；

神经系统（自闭症、精神障碍等）；

免疫系统（哮喘等）；

代谢系统（肥胖、糖尿病等）；

心血管疾病（高血压、中风等）；

癌症（胰腺癌、结肠癌等）；

假如你本身非常健康，同时也一直遵循着健康的饮食和生活方式，那就不需要补充。

假如在你身上出现的症状和菌群完全没有关联，补充益生菌可能起不到太大的效果。

如果症状与菌群有关，或者正经历慢性压力、营养不良、药物、环境变动、衰老、疾病、旅行、肠道菌群紊乱等情况，可以通过补充益生菌的方式来改善菌群从而缓解症状。

然而，不同益生菌有不同的功效，并不是可以随意补充，究竟该如何选择？

下一章节我们来详细了解。

目前市面上的益生菌种类五花八门，要从这么多益生菌中选择适合自己的能发挥作用的，并不是一件容易的事儿，我们可以尝试从以下几个方面来了解益生菌。

最可靠的益生菌是那些经过双盲测试的益生菌。如果不进行双盲试验，益生菌测试可能会有偏差这些信息应该清楚地印在包装上。要检查包装确认益生菌厂家是否告知检测结果。

使用标准化流程的可追溯性确保了消费者安全和产品注册，尽可能选择严格规范的公司生产的益生菌。

对于无活菌标识、无菌株号、无任何文献数据支持的类型，则需谨慎。

益生菌每个属内都有很多种和菌株，益生菌的作用因这些种和菌株而不同。哪怕同属于乳酸杆菌，菌株不同效果也不同，比如：

嗜酸乳杆菌有助于血压、胆固醇、过敏和消化；鼠李糖乳杆菌可以帮助降低血糖、免疫功能和胆固醇；瑞士乳杆菌可以降低血压、改善睡眠质量和骨骼健康。

这里提供一些常见的益生菌及目前已知的功能作为参考。

研究表明最好空腹服用，通常是在早上。服用益生菌的是为了让它到达大肠，因为这是菌群存活率最高的地方。当有食物时，胃酸分泌较多，益生菌可能会被胃酸杀死，因此最好空腹服用。

绝大多数人开始服用益生菌是安全的。在开始服用前几天，可能会出现胃部不适、胀气、腹泻或腹胀等症状。这些症状通常会在身体习惯后消失。

服用益生菌可能出现的副作用

如果是小肠细菌过度生长等疾病患者，则需要注意，可能会出现腹胀、便秘等消化疾病问题。

此外，它也可能会跟某些药物相互作用，如果长期服用药物，或有严重感染和近期做过手术的人群，使用益生菌前请遵医嘱。

如有牛奶过敏或乳糖不耐症、怀孕或哺乳等情况，请咨询医生是否适合服用。

在通过胃肠道的不利和波动条件的运输过程中，包埋可以为益生菌提供显著的保护。

微胶囊化对益生菌的贮藏稳定性和贮藏后性能有显著的影响。微胶囊化可以提高其在不利环境条件下的存活率，确保一定数量的益生菌进入人体并且在肠道中释放，提高益生菌的使用价值。

益生菌的种类不同，存储方式可能也有所不一，

益生菌产品的储藏方式一般可以分为常温，冷藏和冷冻三种，市场上的很多益生菌产品都需要冷藏。请检查包装去了解如何储存。对于干性益生菌补充剂，一般来说需要在干燥、黑暗的地方存储（潮湿条件会导致代谢发酵或降解）。

关于这部分详见《益生菌的靶向递送：研究和商业化前景》

如果已经使用某种益生菌补充剂几周甚至几个月了，但没有发现消化系统健康状况有所改善，那么是时候尝试换一种新的益生菌了。

与药物不同，更换益生菌补充剂不会产生重大副作用。

此外，可以利用好肠道菌群检测这个工具。可以从两个方面入手：

益生菌抑制其他菌群生长

注：以上红色代表双歧杆菌，蓝色代表乳杆菌，绿色则为其他菌群，箭头指向代表抑制的菌群。

我们知道，抗生素可以在杀死致病菌的同时，也会误伤体内的有益菌，破坏原有的菌群平衡状态。那能不能在抗生素使用的时候，补充一些益生菌使其恢复平衡？

目前针对益生菌和抗生素同时服用的研究，支持和不支持的都有。

√支持益生菌和抗生素同时服用的研究：效果显著

建议在进行进一步研究之前，应避免在有不良事件风险的儿童人群中使用益生菌。

×反对益生菌和抗生素同时服用的研究：菌群恢复难

而那些没有服用益生菌的人的肠道菌群在停用抗生素三周后恢复正常。作者得出的结论是，这项研究只是检测了一种益生菌，不同的益生菌可能对服用不同抗生素的患者有帮助。不过他们也认为，在服用抗生素之后再服用益生菌可能是没有益处的。

还需要更多的研究来确定是否有其他方法来探索益生菌和抗生素的共存关系，如益生菌封装技术增强效果、自体粪菌移植等各种方式。

研究发现，封装的益生菌有一个由海藻酸钠或其他合适的生物相容性材料组成的保护壳，可以抵御抗生素；胶囊型益生菌对抗生素耐药病原体的治疗效果有所提高。这可能为益生菌和抗生素共同使用带来利好。

除了直接服用益生菌这种方式之外，有些食物中也富含益生菌，如：

还有其他方式也可以获取益生菌或者协助益生菌生长。

补充益生元，协助有益菌生长

益生元是一种可溶于水的可溶性纤维，可以作为益生菌的“食物”。

益生元可以通过小肠到达大肠和结肠，然后有益细菌会把它消化或发酵，形成乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等代谢物。

最广泛认可的益生元包括低聚果糖(FOS)、菊粉和低聚半乳糖(GOS)等。

此外还包括抗性淀粉、果胶寡糖(POS)、多酚等。

菊粉型果聚糖和阿拉伯木聚糖低聚糖等益生元表现出双歧化和产丁酸作用。产丁酸菌正需要这些益生元，例如直肠真杆菌、普拉氏粪杆菌和罗氏菌属。

有机酸的产生还可以形成对病原体的防御并增加矿物质的吸收。通过益生元和有益菌繁殖结合将导致较低的管腔pH值，阻止病原体在肠粘膜中的粘附和生长，并增加盲肠和结肠对矿物质，特别是钙和镁的吸收。

★哪些食物中含有益生元？

蒲公英嫩叶

蒲公英绿色植物也因其抗炎、抗氧化、降低胆固醇的功效而闻名，同时也有助于减轻便秘。

菊芋

每100克菊芋含有约2克膳食纤维，其中3/4由菊粉组成。它们还富含硫胺素和钾，可支持神经系统并促进适当的肌肉功能

青香蕉或青香蕉粉

未成熟的（绿色）香蕉富含抗性淀粉，绕过小肠的消化（可消化的淀粉转化为葡萄糖）并携带到结肠，被有益细菌发酵成代谢物。

香蕉中的纤维已被证明可以增加健康的肠道细菌并减少腹胀。

大麦和燕麦

大麦和燕麦由3-8%的β-葡聚糖组成，这是一种益生元纤维，可促进肠道中有益细菌的生长。

还发现大麦和燕麦中的β-葡聚糖可以降低LDL胆固醇（坏胆固醇）和血糖水平

由于其酚酸含量，燕麦还提供抗氧化和抗炎保护。

魔芋根

魔芋根，也称为葡甘露聚糖，原产于亚洲部分地区，用于中药以及烹饪中作为增稠剂。它因其减肥益处和帮助降低低密度脂蛋白胆固醇而得到普遍认可。除魔芋外，一项研究发现有助于减少粉刺并改善患者的整体皮肤健康。它还被发现有助于减少过敏。

菊苣根

菊苣根与蒲公英来自同一个家族，新鲜菊苣根由高达70%的菊粉组成，研究发现它有助于改善血糖控制，尤其是对糖尿病患者而言，并且还被发现有助于减轻体重。

菊苣根可以整个煮熟后与食物一起食用，也可以作为热饮冲泡，或者作为补充剂。

牛蒡根

通常作为茶饮用，具有广泛的益处，包括治疗癌症、糖尿病和炎症。其他好处包括帮助降低血糖水平和治疗糖尿病治疗和预防感染。

牛蒡可以作为茶服用，也可以作为补充剂的粉末服用。

亚麻籽

一汤匙亚麻籽含有3克纤维，占每日推荐摄入量的10%。亚麻籽有助于促进肠道中有益细菌菌株的生长，有助于降低血糖水平和治疗糖尿病、治疗和预防感染。

雪莲果根

雪莲果根的外观与甘薯相似，富含果糖（FOS），使其具有甜味。

豆薯根

豆薯根是一种可食用的根茎类蔬菜，原产于墨西哥，通常被称为墨西哥萝卜，由大约5%的膳食纤维组成。

海藻

海藻含有大量的生物活性化合物，如多糖和酚类物质，长期以来因其对健康的益处以及作为益生元的价值而得到认可。

海藻中发现的许多化合物对小肠的消化有抵抗力，但会刺激有益肠道细菌的生长及其发酵成短链脂肪酸。

土豆

土豆（以及土豆泥、薯条和炸薯条等土豆产品），一听就觉得是容易长胖的食物。确实，煮沸或油炸时，很容易在小肠中消化成葡萄糖。

然而，当土豆煮熟然后完全冷却至室温时，或者更好的是放在冰箱里，就会形成抗性淀粉。抗性淀粉属于膳食纤维的一种，抗性淀粉不被消化，进入结肠，作为菌群的营养源，菌群通过发酵，将碳水化合物代谢后生成丁酸等短链脂肪酸，促进肠道健康。

苹果

苹果含有丰富的纤维、维生素C、抗氧化剂和钾，具有显着的健康益处。它含有果胶，一种可溶性纤维，具有益生元作用并促进健康的肠道菌群。果胶会增加丁酸盐（短链脂肪酸），可以滋养有益的肠道细菌并减少有害细菌的数量。

其他协助益生菌的方式

适当锻炼

干预研究支持锻炼对肠道微生物群的有益影响。纵向研究表明，经常中等强度的耐力运动对肠道微生物产生最有益的影响，但是不同类型的运动训练方案（例如，阻力、间歇、伸展/柔韧性、耐力/有氧等）对肠道微生物群的影响存在差异。其他如训练状态，共享训练环境，自愿性，健康或疾病状况，年龄，性别等因素也是评估运动和肠道菌群的混杂因素。

关于运动锻炼对菌群的影响，详见：运动如何影响肠道微生物群，如何正确运动

足够睡眠

某些菌群会在睡觉时会大量繁殖，这些菌群在白天不会很好地繁殖。

新生儿（0到3个月）：睡眠14到17个小时

婴儿（4至11个月）：睡眠12至15小时

幼儿（1至2岁）：睡眠11至14小时

学龄前儿童（3至5岁）：睡眠10至13小时

学龄儿童（6至13岁）：睡眠9至11小时

青少年（14至17岁）：睡眠8至10小时

年轻人（18至25岁）：睡眠7至9小时

成人（26至64岁）：睡眠7至9小时

老年人（65岁或以上）：睡眠7至8小时

关于睡眠与肠道菌群详见：

肠道菌群与睡眠：双向调节

深度解析|睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

可以定植，但不容易。

首先，我们来看口服的益生菌在体内经历了什么？

口腔——唾液对益生菌的影响微乎其微

益生菌首先会接触到口腔中的唾液。唾液是一种透明且微酸性的黏液性外分泌物，由保护牙齿和黏膜表面的免疫和非免疫成分组成。

对多种乳酸杆菌、小球菌和双歧杆菌菌株进行的体外研究表明，与对照组相比，接触唾液时细胞计数没有显著损失。

胃——胃酸对大多数细菌都是极其致命的

尤其是对不耐酸的细菌，会导致细菌细胞质pH降低。

胃中存在的其他不利条件：

包括离子强度、酶活性(胃蛋白酶)和机械搅拌对益生菌的生存能力有影响。例如，长双歧杆菌和短双歧杆菌的活细胞在模拟胃液中1小时内消失。

小肠——胆汁酸和消化酶影响益生菌生存

益生菌通过幽门到达小肠，那里有大量胰液和胆汁。在肠液的中和作用下，小肠内的pH约为6.0-7.0，比胃液温和得多。

然而，胆汁酸和消化酶(包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)也可以影响益生菌的生存能力，通过细胞膜破坏和DNA损伤等方式。

体外研究表明，在模拟肠液中唾液乳杆菌LactobacillussalivariusLi01、PediococcuspentosaceusLi05的生存能力降低。

为了增强益生菌对胃液和胆汁的耐受性，可以将益生菌包裹在一层保护性外壳上，也就是前面说的微胶囊。近年来，微囊化技术在提高存活率和保证足够数量的活菌到达结肠方面取得了很大进展。

经历以上重重考验，益生菌的定植之路看起来并不容易。

而以上这些只是其中一部分原因。

等益生菌到了结肠之后，有更多的考验等着它。

共生菌的定植抗性，给益生菌的定植带来不利影响

doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722

由于定植抗性，大多数益生菌在口服后和消耗停止后不久随粪便排出结肠。

那么，什么是定植抗性？

通俗地说，在人类的菌群中，一个新的物种想要入侵并定居下来，也就是定植。但是本身存在的菌群会用各种方式，拒绝新的物种一起生活，就是所谓的“定植抗性”。

对于病原体而言，常驻微生物群的这种定植抗性，可以使其更难生长和繁殖，从而预防疾病的发生。

举个例子：

换句话说，益生菌如果想要定植，必须与宿主菌群竞争养分和粘附部位，争到了资源，活下来，才能繁衍后代。

具体的争抢资源的方式是什么？

包括以下各种方式：改变资源可用性、占领生态位、捕食、竞争等。

我们大致分成两种机制：直接和间接。

这就涉及到菌群之间的相互作用。

一般这样的相互作用分为两种情况：

互利共生和竞争关系。

以拟杆菌为例。

互利共生（定植成功）：

不同的拟杆菌种之间存在广泛的互利共生作用，也就说，拟杆菌群在肠道中团结友爱，稳定存在。

比如说，一些拟杆菌能够分解某种多糖，并释放出小分子物质，从而促进不能利用该多糖的拟杆菌生长。更有甚者，这种交互共生关系有时是以过量消耗某一种拟杆菌能量的前提下实现的。

延伸到其他菌群，可能会出现的情况：

里应外合：

准备入侵的菌与本地菌群偶然相互作用，促进定植；

抱团取暖：

两个非本地菌群之间的良好相互作用，可以使定植更加成功。

竞争关系（一争高下）：

非病原菌与细菌竞争肠道上皮细胞刷状缘的结合位点，阻止病原菌的黏附、侵袭；

细菌竞争性利用营养素，消耗掉维持各自种群的生长原料。

有些菌群不直接和新来的菌群产生竞争，而是可以通过改变环境（改变pH值，胆汁酸浓度等）或释放抑制因子（如，代谢产物、细菌素等），从而决定另一个物种是否能成功定植。

结合肽聚糖抑制其他菌生长：

例如，拟杆菌的结构分子及代谢产物，能通过激活一系列的免疫细胞而参与宿主肠道免疫。

拟杆菌还能够更大量地刺激肠上皮细胞分泌RegIIIγ，它能够强力结合大部分革兰氏阳性菌表面的肽聚糖，抑制脂磷壁酸的合成从而抑制细菌的生长。

环境的改变如何影响其他菌群？

更高的营养浓度会导致微生物之间更多的负面相互作用

RatzkeC,etal.,NatEcolEvol.2020

在较高的营养浓度下，细菌会更强烈地改变环境pH值。

在较高的营养浓度下，细菌会产生更具生长抑制性的环境。

参考上图c，直接（紫色）或补充资源（绿色）后使用不同细菌的废培养基重新培养细菌。每个相互作用对的相对增长显示为散点图。

高营养浓度会减少相互作用对之间的共存。

低营养成分包括0.1%酵母抽提物和0.1%大豆酮。高营养的培养基与添加1%葡萄糖和0.8%尿素的培养基相同。所有28种共培养结果均显示为一个群体图。

微生物获得的营养浓度越高，它们生长的越多，它们代谢的底物就越多，因此它们可以改变环境的能力越强。

再看常见的益生菌，例如，乳酸杆菌和双歧杆菌：

乳酸杆菌和双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸，有机酸可以通过交叉喂养相互作用被其他细菌转化为丁酸盐。这些产生的有机酸降低了腔内的pH值，抑制了病原体的生长并增加了矿物质的吸收。

注：丁酸盐和其他短链脂肪酸对肠道健康至关重要，但也可能进入体循环并直接影响新陈代谢或外周组织的功能。短链脂肪酸在脂肪组织、骨骼肌中发挥重要作用和肝脏底物代谢和功能，有助于改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

以上，我们了解菌群之间相互作用机制。

可见菌群的定植并不容易，它们要面临的，可能是同伴的帮助，也可能是其他菌群的竞争或杀戮，又或者是受到环境的考验。

在经历此番折腾后，益生菌如果能顺利定植，它会在哪里，如何定植？

胃肠道的成功定植，是益生菌能够发挥足够的作用，是赋予健康益处的关键。粘膜粘附是益生菌定植的重要步骤。

什么是肠粘膜和粘液层？

肠粘膜由上皮层、固有层和肌层组成。小肠绒毛由上皮细胞和伸入肠腔的固有层组成，覆盖在黏膜表面，负责肠内营养物质的吸收。

上皮细胞由吸收细胞、杯状细胞和内分泌细胞组成。杯状细胞分散在吸收细胞之间，分泌覆盖整个小肠腔的粘液，由碳水化合物、脂类、盐、蛋白质、细菌和细胞碎片组成。

粘液厚度约为30~300μm；从肠道到直肠的厚度都在增加。主要的蛋白质是粘蛋白，它聚合形成一个连续的凝胶基质，为粘膜层提供结构基础，保护肠道免受病原体、酶、毒素、脱水和磨损。

同时，肠道粘液中含有维生素、矿物质等外源性营养物质，为定植于肠道粘液中的细菌提供了巨大的生态生长优势。可以说，粘液是益生菌和病原体的绝佳生态位。

细菌粘附粘膜的过程包括可逆阶段和稳定阶段。

可逆阶段（初相识）

最初，益生菌通过非特异性的物理接触(包括空间和疏水识别)与粘膜结合，建立可逆的、弱的物理结合。

稳定阶段（如胶似漆）

随后，随着粘附素(通常是固定在细胞表面的蛋白)和互补受体之间的特异性相互作用，益生菌与粘液或肠上皮细胞(IECs)建立了稳定的结合，从而成功定植胃肠道。

益生菌可以编码大量的细胞表面因子，这些因子参与粘液蛋白或上皮细胞的粘附。

除蛋白质外，益生菌中还存在非蛋白分子，如磷壁酸和胞外多糖，它们可以与宿主细胞相互作用，影响粘附。

从目前的研究可以推断，没有固定的分子可以适用于所有菌株的益生菌。

粘液层的组成和与益生菌表面蛋白的结合

杯状细胞分散在吸收细胞之间，吸收细胞可以分泌覆盖整个小肠的粘液。粘液主要由富含半胱氨酸的粘蛋白组成。粘液蛋白之间广泛的二硫键形成黏液特有的粘弹性。

益生菌表面的特异蛋白在益生菌粘附粘液中起着重要作用。例如，粘液结合蛋白可以通过与粘液蛋白的糖基修饰相互作用而与粘液层结合。

一旦粘附在肠道，益生菌通过将碳水化合物、蛋白质和其他次要化合物转化为能杀死病原菌的重要物质，如有机酸、酶、过氧化氢、细菌素和低分子量肽，可以产生细胞外抗菌成分。

以上是益生菌的定植给人体带来益处，当然这也不一定会发生在每个人身上。

益生菌定植的效果因人而异。

看一项有趣的研究，志愿者被分为两组，“允许型”和“抵抗型”。在允许组的人的肠道粘膜中益生菌菌株显著增加，而在抵抗组的人的肠道中没有检测到益生菌。

doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.041

同样是补充益生菌，有些人身上可以看到非常明显的效果，而有些人的效果则不明显，这是为什么呢？

菌群都具有高度个体特异性，也就是人和人之间的菌群相差较大。

常驻微生物群对人类健康很重要，因为它们占据了可能被病原微生物占据的生态位。

就婴儿而言，影响初始菌群定植的因素包括：胎龄（足月or早产）、分娩方式（自然分娩or剖腹产）、喂养方式（母乳or配方奶）、药物使用（抗菌药物）、生长环境（城市or农村）等。

这些所有叠加后会形成一个具有高度特异性的个体菌群，构成的整体菌群环境会影响到其他新的菌群的定植。

那么，益生菌在什么样的菌群中更容易定植？

再来看一项研究，为了评估定植抗性，该研究建立了一种电子入侵分析方法，在该方法中，稳定的菌群受到不同种群规模的入侵者的挑战。

doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008643（下同）

根据入侵者和常驻菌群的命运对结果进行分类。

有四种可能的结果：

增加入侵者的数量不会增加入侵者定植的概率。

类比到益生菌，高剂量的益生菌可能并不会因此带来明显的定植效果。

基础增长率较高的入侵者更有可能取代常驻菌群，这可能是竞争潜力的主要指标。

如果常驻菌群创造的化学环境有利于入侵者，入侵者会更成功。

这就说明，常驻菌群本身的结构特征也比较重要。益生菌带来的健康益处可能不仅是由单独补充的益生菌菌株引起的，而是与常驻肠道微生物群相互作用的结果。

研究人员在宏基因组和宏转录组学研究中表明，在12名健康老年人中食用鼠李糖乳杆菌GG益生菌菌株改变了常驻菌群的活性，而不会影响肠道微生物群组成本身。

那么对于部分人群，益生菌不能有效定植，是否意味着益生菌无效？

有时候，益生菌并不是完全依靠在肠道的定植来产生影响。就算不能定植，它也有其他很多种方式来发挥优势。

益生菌：有助于维持宿主体内的动态平衡和防治疾病

YanF,PolkDB.FrontImmunol.2020

(1)通过产生抗菌物质和与病原体竞争结合上皮细胞来阻断致病细菌的作用

(2)通过增加屏障功能、粘液生成、存活和细胞保护反应来促进肠上皮细胞的稳态

(3)通过增加先天免疫，如IgA和防御素的产生，上调抗炎细胞因子的产生，抑制促炎细胞因子的产生，确定必要和过度防御免疫之间的平衡

(4)通过产生神经递质和迷走神经调节肠脑轴

益生菌衍生因子：有助于增强肠道屏障功能和刺激抗炎免疫反应

益生菌源因子对宿主反应的调控。一些益生菌衍生因子，包括产物和代谢物，对宿主发挥促进健康的作用。

益生菌的这些功能因子有助于增强肠道屏障功能，刺激抗炎免疫反应，从而改善肠道炎症紊乱。

益生菌混合物：减少成人肠道致病性或耐药性肠杆菌定植

益生菌补充剂可以减少肠道中潜在的耐药性或致病性肠杆菌，但有时候不能完全根除。

“如果益生菌单打独斗的力量不够，是不是可以寻求其他外援？”

比如多联益生菌，或者益生菌-益生元联合使用等方式。

多联益生菌减少肠杆菌：

为了根除潜在的肠杆菌，益生菌混合物（Bactiolduo：S.boulardii、L.acidophilusNCFM、L.paracaseiLpc-37、B.lactisBl-04、B.lactisBi-07)的临床试验表明，在阿莫西林-克拉维酸治疗后，产AmpC肠杆菌的定植会暂时增加，而在益生菌干预后会下降。

益生菌-益生元联合使用减少肠杆菌：

60名健康绝经前日本女性连续摄入发酵豆奶（含异黄酮）和干酪乳杆菌Shirota，能够降低肠道杆菌的粪便水平，并提高异黄酮的生物利用度。

当然以上只是小规模研究，还需进一步研究。

在人类中，一些临床干预可能会促进肠杆菌的肠道携带。益生菌可能有助于根除肠道携带的致病性或耐药性肠杆菌。

doi:10.3390/antibiotics10091086

综上，益生菌不能定植并不能说就是无效的，它有各种方式来影响人体健康。

“

广谱益生菌无论是否定植，在一定程度上都可以为我们的健康带来益处。当然每个人的菌群特征各不相同，结合肠道菌群检测结果，根据自身菌群特征，选择适合自己的益生菌，可以更加快速有效地帮助建立或恢复健康的菌群。

在服用益生菌的同时，如果能注意上述合理的饮食、健康的生活方式等，相当于开启了外挂，对于快速恢复菌群具有重要意义。主要参考文献：

YanF,PolkDB.ProbioticsandProbiotic-DerivedFunctionalFactors-MechanisticInsightsIntoApplicationsforIntestinalHomeostasis.FrontImmunol.2020;11:1428.Published2020Jul3.doi:10.3389/fimmu.2020.01428

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人类肠道菌群复杂多样，在与人类长期的共同进化过程中，具备了调节人体免疫应答、影响疾病发展等作用。这种作用与肠道菌群本身的多样性和关键核心菌种的是否存在等具有紧密联系。

肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

造成菌群失调的原因有很多，比如抗生素的使用，膳食营养不均衡，感染，重金属污染，疾病发生以及过渡清洁肠道等。

一般肠道菌群失衡可以通过一些明显的迹象表明肠道菌群失衡，如腹胀气、腹泻、便秘、间歇性或慢性腹泻、肠易激综合征、溃疡性结肠炎和克罗恩病，频繁呼吸道感染、过敏、神经问题、免疫低下或代谢异常等来判别。

说到对改善修复肠道菌群，一般是针对菌群存在异常或者偏离健康状态的特定情况才进行针对性调节，这些调节思路主要包括“清除”，“补充”，“置换”，“塑造”。常用的手段或措施如，使用抗生素或抗菌剂，益生菌，益生元，膳食纤维，粪菌移植，饮食或天然补充物等。

以上改善措施单一或者组合对改善和调节宿主微生态平衡发挥重要作用。不过个体的菌群构成和状态差异很大，由此带来的干预对不同个体和状态的干预效果同样有很大差异，这也反映在很多菌群干预临床研究上。

所以盲目的补充益生菌，益生元等单纯的从菌量或功效来评价益生菌产品的好坏，都可能不利于有效的改善健康状况和调整微生态平衡。除了对比如益生菌菌株，益生元结构区分等进行更加精细化的功能分析外，还需要结合肠道菌群检测，基于不同肠道菌群特点进行精准化的匹配干预和临床研究。

今天我们主要简单讲下不同的一些益生菌、益生元、天然调节剂等对肠道菌群的调节以及对宿主健康的影响及其差异化。

益生菌的现代定义为“活的微生物，当给予足够的剂量时，会赋予宿主健康”。益生菌主要存在于人体肠道内，通过维持肠道微生物平衡，在宿主体内发挥有益作用。在日常生活中，常见的益生菌，如乳酸杆菌或双歧杆菌，通常作为活性菌制剂食用。

本章节我们列举一些常见的益生菌及其功效。

双歧杆菌

人体内双歧杆菌的数量实际上随着年龄的增长而下降。双歧杆菌在提高整体免疫力、减少和治疗胃肠道感染以及改善腹泻、便秘和湿疹等方面发挥作用。

双歧杆菌中常见的种类有：双歧双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳酸双歧杆菌、短双歧杆菌等。

双歧双歧杆菌B.bifidum是一种通常用于改善消化问题的益生菌。B.bifidum与健康饮食相结合还可以改善血糖控制、减轻压力并帮助对抗感染，有助于增强免疫系统并减少过敏。

双歧双歧杆菌是在母乳喂养婴儿中发现的第二大菌种。在成年期，双歧杆菌的水平显著下降，但保持相对稳定(2-14%)，在老年时再次开始下降。

对其他肠道菌群的影响

在一项针对27名健康志愿者的临床试验中，双歧杆菌的摄入量减少了普氏菌科和普氏菌属，并增加了瘤胃球菌科和Rikenellaceae。

在一项针对53名慢性肝病患者的临床试验中，双歧双歧杆菌是成功防止小肠细菌过度生长的益生菌之一。同样，在一项针对66名酒精性肝损伤患者的试验中，它与植物乳杆菌（后面会讲到）的组合恢复了肠道菌群。

在对30人进行的另一项试验中，双歧双歧杆菌与嗜酸乳杆菌（后面会讲到）结合也在抗生素治疗后恢复了肠道菌群。

健康益处

双歧杆菌除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在压力、过敏等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一）。

安全性

B.bifidum一般都是安全的，但应避免在免疫功能低下的个体、器官衰竭和“肠漏”的人群中使用。在这些情况下，益生菌可能会导致感染。在具有自身免疫性甲状腺疾病遗传易感性的人群中，双歧杆菌可能导致其发展和恶化。

短双歧杆菌是一种有益细菌，可以在人类母乳以及婴儿和成人的胃肠道中找到。随着个体年龄的增长，其肠道内的短双歧杆菌减少。

对肠道菌群的影响

在一项对30名没有其他畸形、染色体异常或宫内感染的低出生体重婴儿的研究中，早期给予短双歧杆菌促进了双歧杆菌的定植和正常肠道菌群的形成。

B.breve还显著减少了10名极低出生体重婴儿的吸入空气量并改善了体重增加。

短双歧杆菌除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在肥胖、坏死性小肠结肠炎、乳糜泻、感染等疾病中发挥作用（小规模研究或临床试验单一）。

目前已有文献中，部分关于短双歧杆菌菌株的研究：

短双歧杆菌M-16V(B.breveM-16V)显着抑制Th2和Th17淋巴细胞亚群。

B.breveFHNFQ23M3可以缓解腹泻症状。

母乳分离的益生菌菌株B.breveCECT7263是一种安全有效的婴儿绞痛治疗方法。

B.breveUCC2003在生命早期驱动肠上皮稳态发育中发挥着核心作用。

B.breve被证明是适合早产儿常规使用的益生菌。

长双歧杆菌是一种革兰氏阳性、杆状细菌，天然存在于人体胃肠道中。它可以改善人体免疫反应并帮助预防肠道疾病。早期证据表明，它还可以抑制过敏、降低胆固醇和改善皮肤健康。

乳酸杆菌

鼠李糖乳杆菌是一种革兰氏阳性乳酸菌，是人类正常肠道菌群的一部分。通常都是安全的，并已广泛用于食品和保健品中。

鼠李糖乳杆菌除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在体重管理、肝功能、牙齿健康、免疫、怀孕与分娩等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

注意事项

鼠李糖乳杆菌在健康成人中是安全的并且耐受性良好，并且似乎不会对年轻或老年受试者造成不良影响。

但是，免疫功能低下的人不应服用它，因为它可能导致菌血症。在器官衰竭、免疫功能低下状态和肠道屏障功能失调的患者中使用益生菌可能导致感染。

短乳杆菌除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在睡眠、口腔黏膜炎等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

L.brevis被认为对人类食用是安全的。

L.brevis可以产生生物胺，如酪胺和腐胺。

对于器官衰竭、免疫功能低下和肠道屏障机制功能障碍的患者，应避免使用益生菌，因为可能会导致感染。为避免任何不利影响或意外相互作用，请在服用短乳杆菌之前咨询医生。

干酪乳杆菌是一种革兰氏阳性、非致病性乳酸菌。它存在于发酵乳制品（例如奶酪）、植物材料（例如葡萄酒、泡菜）以及人类和动物的生殖和胃肠道中。

作为一种营养补充剂，干酪乳杆菌已被证明可以改善肠道微生物平衡、关节炎、2型糖尿病，并具有潜在的抗癌特性。

干酪乳杆菌在动物消化道中的运输过程中增强了免疫系统，可以刺激一氧化氮、细胞因子和前列腺素的产生。

干酪乳杆菌通过激活自然杀伤(NK)细胞、细胞毒性T细胞和巨噬细胞来促进小鼠化疗药物引起的免疫抑制的恢复。这些都是识别和消除肿瘤细胞和感染细胞的白细胞。

在志愿者实验中，L.casei抑制了潜在有害的假单胞菌和不动杆菌。

含有干酪乳杆菌的发酵乳保留了肠道微生物群多样性，缓解了腹部功能障碍，在学业压力的健康医学生中，它并防止了皮质醇水平升高。

干酪乳杆菌除在以上列举的方面发挥作用之外，还在压力、免疫力、呼吸道和胃肠道感染、病毒感染、炎症、关节炎、过敏、牙齿健康、心血管疾病、糖尿病、吸烟的并发症等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

干酪乳杆菌通常具有良好的耐受性。应避免在器官衰竭、免疫功能低下和肠道屏障功能障碍的患者中使用益生菌。为避免不良反应，请在开始任何新的益生菌补充剂之前咨询医生。

格氏乳杆菌是一种乳酸菌，具有抗菌活性、产生细菌素以及调节先天和适应性免疫系统。

格氏乳杆菌除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在胆固醇、免疫力、肠道健康（腹泻、溃疡、幽门螺杆菌）、过敏、疲劳、子宫内膜异位症等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

一般认为是安全的。然而，应避免在器官衰竭、免疫功能低下状态和肠道屏障功能障碍的患者中使用益生菌。为防止不良副作用，请在开始服用新的益生菌补充剂之前咨询医生。

嗜酸乳杆菌是一种革兰氏阳性乳酸菌，传统上广泛用于乳制品行业，最近还用作益生菌。

嗜酸乳杆菌因其风味和益生菌作用而被添加到商业酸奶和乳制品配方中，并且是最常选择的用于饮食的乳酸菌之一。

接受嗜酸乳杆菌和纤维二糖的健康志愿者表现出乳酸杆菌、双歧杆菌、柯林氏菌和真杆菌的水平升高，而Dialister降低了。

酸奶中的嗜酸乳杆菌可正向改变肥胖小鼠的肠道微生物群并增加肠道双歧杆菌。

嗜酸乳杆菌增加了大鼠中乳酸杆菌和双歧杆菌的数量，增加了乙酸、丁酸和丙酸的水平，并降低了人体微生物群模拟器中的铵盐。

嗜酸乳杆菌除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在改善儿童叶酸和B12状态、糖尿病、轻微肝性脑病、老化、疲劳等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

嗜酸乳杆菌通常耐受性良好。然而，应避免在器官衰竭、免疫功能低下状态和肠道屏障功能障碍的患者中使用益生菌，因为它可能导致感染。

肠道微生物植物乳杆菌是一种很有前途的，用于治疗腹泻、高胆固醇和特应性皮炎的益生菌。植物乳杆菌是一种广泛分布的乳酸菌。它常见于许多发酵的植物产品中，例如酸菜、泡菜、卤橄榄和韩国泡菜。

植物乳杆菌是一种具有抗癌、抗炎、抗肥胖和抗糖尿病特性的抗氧化剂。植物乳杆菌可以减少促炎细胞因子（IL-6、IL-8和MCP-1）的产生，增加抗炎细胞因子(IL-10)的产生，降低ALT和AST，减少NF-κB.

营养益处

从生牛奶中分离出的植物乳杆菌能够产生B族维生素核黄素(B2)和叶酸(B9)。

植物乳杆菌可使健康女性从果汁饮料中吸收的铁增加约50%。

植物乳杆菌可以将女性从燕麦基质中的铁吸收提高100%以上。

含有植物乳杆菌的发酵乳表现出更高的钙保留摄取。

植物乳杆菌除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在改善肥胖、血糖、伤口愈合、牙齿健康、免疫、过敏、念珠菌病等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

在大鼠中未观察到任何类型的不良反应，即使在大量食用后也是如此。然而，与其他益生菌一样，用于器官衰竭、免疫功能低下状态和功能失调的肠道屏障机制的患者可能会导致感染。为了避免不良事件，请在使用益生菌之前咨询医生。

菊粉（不要与胰岛素混淆，胰岛素是一种控制血糖水平的激素）是一种存在于多种植物中的可溶性纤维。纤维是不被人体肠道消化或吸收的化合物。可溶性纤维吸水并在消化过程中变成凝胶。

含有菊粉的植物用它来储存能量和抵御低温。当暴露于低温时，菊粉起到防冻剂的作用。

菊粉的溶解度使其能够吸收大量水分。当它膨胀时，它会形成一种凝胶，沿途聚集脂肪颗粒并将它们排出体外。

此外，它通过充当有益菌的食物，来增加肠道中有益细菌的数量。

前面我们知道，双歧杆菌是肠道中的有益菌。菊粉基本上是双歧杆菌的食物并刺激它们的生长和活动。

多项研究表明，菊粉可刺激双歧杆菌的生长。例如：

8名健康受试者被给予低聚果糖15天，并监测他们的粪便。虽然粪便中的细菌总数没有变化，但双歧杆菌成为主要类型。

在另一项研究中，10名便秘的老年患者服用菊粉19天，并监测他们的大便情况。这些患者还表现出双歧杆菌数量增加，同时有害细菌减少。

此外，其他菌群似乎也受到菊粉的影响。

在一项针对165人的临床试验中，这种纤维还增加了厌氧菌的丰度（可以通过产生丁酸改善消化，甚至预防结肠癌），并减少嗜胆菌（与大便和便秘有关）。

不一样的研究结果

对实验室培养的细菌进行的一些研究表明，菊粉还会增加沙门氏菌等有害细菌，以及那些不会在正常人中引起疾病但可能导致免疫系统较弱的人感染的细菌，例如克雷伯氏菌和大肠杆菌。然而，其他实验室研究表明，菊粉通过增加双歧杆菌的生长来抑制艰难梭菌等有害细菌的生长。

菊粉除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在增加钙和镁的摄取、骨骼健康、炎症性肠病、预防结肠癌的发展等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

菊粉可能对敏感个体产生某些副作用，或者如果使用的剂量太大产生不良反应。这些包括：

肠道不适，包括胀气、腹胀、胃部噪音、嗳气和痉挛、结肠肿胀、腹泻等。

此外可能会发生严重的过敏反应，但很罕见。在一些孤立的案例中，它会导致过敏反应，可能与食物过敏反应有关。

此外，对于在怀孕和哺乳期间补充菊粉的效果知之甚少。因此，孕妇应避免服用菊粉补充剂。

对于肠易激综合征(IBS)患者，低剂量可能会调节肠道细菌并减轻症状，但大剂量可能会产生中性甚至负面影响。

果胶是一种复杂的碳水化合物（多糖），存在于植物细胞壁中，有助于维持其结构。它是一种粘性可溶性纤维，具有形成凝胶的能力。果胶由主要在大肠（结肠）中的有益菌群发酵，产生短链脂肪酸。

果胶含量高的水果和食物

在食品工业中用作胶凝剂（用于果酱和果冻）或用作稳定剂（用于糖果、果汁和奶饮料）的果胶主要从苹果果肉或柑橘类水果的果皮中提取。

果胶除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在改善糖尿病、减肥、辐射损伤、便秘、呕吐、降血压、溃疡性结肠炎、铅毒性等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

果胶在结肠中由不同的细菌属发酵，如双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、直肠真杆菌、普氏粪杆菌、梭菌、厌氧菌、Roseburia属，以促进其生长。

果胶的降解由不同的细菌衍生酶（如果胶酶、甲基酯酶、乙酰酯酶和裂解酶）促进，产生不同的POS，其取决于微生物群组成和果胶结构。

体外发酵系统报告的果胶效应

Blanco-PérezF,etal.,CurrAllergyAsthmaRep.2021

果胶通过增加拟杆菌的丰度来改变肠道菌群的组成，并改善酒精诱导的肝损伤（在非酒精性脂肪肝中，拟杆菌的丰度降低）。

膳食纤维果胶可以改变肠道和肺微生物群中厚壁菌门与拟杆菌门的比例，增加粪便和血清中短链脂肪酸的浓度。

通过果胶产生的短链脂肪酸进行免疫调节

果胶经肠道菌群发酵可产生短链脂肪酸。不同的属可以产生不同的短链脂肪酸。例如，乙酸盐可以由许多不同的属生产；丙酸主要由拟杆菌门和厚壁菌门产生，丁酸主要由梭状芽胞杆菌产生。短链脂肪酸结合“代谢感知”G蛋白偶联受体，如GPR41、GPR43、GPR109A和嗅觉受体(Olfr)-78。这些受体促进肠道内稳态和炎症反应的调节。GPRs及其代谢产物影响Treg活化、上皮完整性、肠道稳态、DC生物学和IgA抗体反应。通过抑制HDAC的表达或功能，短链脂肪酸还影响许多细胞和组织中的基因转录。

过敏：果胶在过敏反应中的作用存在争议

一些临床报告表明，食用果胶后出现过敏反应，这可能归因于果胶和过敏原之间的交叉反应。此外，果胶还被描述为防止胃中过敏原的消化，促进完整的过敏原分子到达肠道并诱发过敏反应。

果胶能够通过与TLR2的静电相互作用直接与免疫细胞（如DC和巨噬细胞）相互作用，从而抑制促炎症TLR2-TLR1途径，同时不影响TLR2-TLR6耐受途径。

此外，它能够结合LPS，影响其与TLR4的结合。其他类型的细胞，如T细胞、B细胞和NK细胞也被果胶激活，而腹腔巨噬细胞中的iNOS和COX-2表达则被IKK活性、MAPK磷酸化和NF-κB激活抑制，表明其具有抗炎特性。

在短链脂肪酸中，丁酸能滋养结肠细胞并抑制结肠肿瘤，因此在大肠中表现出促进局部健康的特性。

产丁酸菌（主要属于厚壁菌门）的流失被认为是IBD期间微生物失调的一个特征。果胶可以促进厚壁菌门中许多丁酸生产者的生长。

WuD,etal.,ComprRevFoodSciFoodSaf.2021

与药物相互作用：

在3名高胆固醇患者中，每天服用15克果胶和80毫克降胆固醇药物（洛伐他汀）会增加LDL水平。

建议把果胶和地高辛分开至少2小时。

在一项对7名健康受试者进行的研究中，他们服用12克柑橘果胶和25毫克β-胡萝卜素，果胶将β-胡萝卜素（维生素A的前体）血液水平降低了50%以上。

姜黄是一种来自植物的香料，通常用于调味或着色咖喱粉、芥末和其他食物。姜黄根也用于制造替代药物。

姜黄已被用于替代医学中，作为降低血液胆固醇、减轻骨关节炎疼痛或缓解慢性肾病引起的瘙痒的一种可能有效的帮助。

姜黄含有几种被称为类姜黄素的主要成分，姜黄素是姜黄中最活跃的植物化学物质。它占类姜黄素的77%.

姜黄素的健康益处

姜黄素和整个姜黄根茎在治疗慢性疾病如胃肠道、心血管和神经系统疾病、糖尿病和几种癌症方面具有一些有益作用。

姜黄素除在以上列举的疾病发挥作用之外，还在关节痛和关节炎、克罗恩病（肠蠕动、腹泻和胃痛）、狼疮、糖尿病、经前综合症等方面发挥作用（小规模研究或临床试验单一，证据还不够充分）。

姜黄素目前已被认为可以治疗许多疾病，肠道微生物群在姜黄素生物活性机制中可能产生的作用，是一个有趣且有吸引力的研究领域。下面我们来看它们之间有怎样的互作关系。

姜黄素与肠道菌群的相互作用

★姜黄素直接调节肠道菌群

食用姜黄素与梭状芽孢杆菌、拟杆菌属物种的增加以及Blautia、Ruminococcus的减少有关。

研究证实，口服姜黄素能够显著改变肠道微生物群落中有益细菌和有害细菌的比例，有利于有益细菌菌株的生长，如双歧杆菌、乳酸杆菌和产丁酸菌，并减少致病菌的丰度，如普雷沃氏菌科、Coriobacteries、肠杆菌、Rikenellaceae.

姜黄素治疗会物种的微生物丰度，例如发现结直肠癌患者粪便中的普雷沃氏菌多。患有结肠癌的小鼠被喂食不同的颗粒饲料，姜黄素的计算人体等效剂量为8/mg/kg/天-162mg/kg/天。最高剂量的姜黄素给药可减少或消除结肠肿瘤负担，增加乳酸杆菌，减少Coriobacteries。

还清楚地证明，姜黄素治疗可减少几种瘤胃球菌；这是一个有趣的发现，因为瘤胃球菌种类的增加与大肠癌的发生有关。此外，在使用致突变化合物治疗的小鼠中，膳食姜黄素能够将乳酸杆菌的数量恢复到控制水平，这已被证明具有抗肿瘤功能。

ScazzocchioB,etal.,Nutrients.2020

★肠道菌群对姜黄素进行生物转化，产生活性代谢物

姜黄素的代谢转化不仅发生在肠细胞和肝细胞中，还通过肠道微生物群产生的酶进行，这些酶产生许多活性代谢物。姜黄素代谢产物的生物活性可能不同于天然姜黄素，姜黄素的特定生物学特性实际上取决于肠道微生物群消化产生的生物活性代谢产物。

已经鉴定出几种能够修饰姜黄素的肠道细菌：对从人类粪便中分离的微生物的分析表明，大肠杆菌代表了姜黄素代谢活性最高的细菌，通过NADPH依赖的姜黄素/二氢姜黄素还原酶。这种酶能够将姜黄素转化为二氢姜黄素，然后转化为四氢姜黄素。

姜黄素代谢物具有与姜黄素相似的特性和效力：四氢姜黄素表现出与母体化合物相同的生理和药理特性，可能是通过β-二酮部分以及酚羟基。此外，四氢姜黄素能够预防氧化应激和神经炎症，还表现出抗癌作用，这可能是由于抑制了显着的细胞因子释放，例如IL-6和TNFα。因此，在对姜黄素的进一步研究中应考虑细菌分解产物，因为它们可能具有有益作用。

对肠道屏障的影响

体外研究表明，姜黄素是一种潜在的化合物，可以恢复被破坏的肠道通透性。在CaCo2细胞中，姜黄素能够减轻肠上皮屏障功能的破坏，抵消LPS诱导的IL-1β分泌并防止紧密连接蛋白破坏。此外，姜黄素还能够减少由IL-1β诱导的p38MAPK活化，以及随后紧密连接蛋白磷酸化的升高。

对肠道炎症的影响

代谢组学分析显示姜黄素对氧化应激和炎症的生物标志物具有有益作用，作者认为，姜黄素治疗抵消了非酒精性脂肪肝进展过程中一些细菌菌株的增加。

一项活体动物研究报告，新开发的纳米姜黄素通过抑制促炎介质的表达和诱导Treg扩张（同时伴随粪便丁酸水平的增加）积极改善DSS-结肠炎小鼠的炎症。将姜黄素与正常啮齿类动物饮食的粉末形式（含有0.2%（w/w）纳米姜黄素）混合：该化合物能够抑制NF-κB的激活和治疗小鼠结肠上皮细胞中促炎症介质的表达。

或者，姜黄素可以通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活来减轻LPS诱导的炎症。此外，姜黄素能抑制NF-κB核转位，并减轻其他在癌症中过度激活的促炎症基因的表达。

在喂食添加姜黄素（300mg/kg姜黄素，与正常饲料混合）28天的断奶仔猪中，Gan等人证明，这种多酚能够通过抑制大肠杆菌增殖来减轻炎症，下调TLR4的表达。

虽然姜黄素迄今为止在体内研究中描述了所有有益的作用，但这些结果必须通过更大的人体临床试验得到一致的支持。

潜在风险和副作用

姜黄素通常耐受性良好。

常见的副作用包括便秘、消化不良（消化不良）、腹泻、腹胀、胃食管反流（胃酸反流）、恶心、呕吐和其他肠道问题。

极少的情况下，姜黄素会引起瘙痒或凹陷性水肿。

姜黄涂在皮肤上可能会引起过敏性接触性皮炎。

在高剂量体外模型中，姜黄素可引起细胞毒性和DNA损伤。

协同效应

添加胡椒碱（来自黑胡椒）可能会增加姜黄素在血液中的吸收。研究人员估计它可能会将姜黄素的生物利用度提高多达2000%.

白藜芦醇是一种多酚，主要存在于葡萄皮和红酒中。

虽然红酒中的白藜芦醇不太可能完全解释这一悖论，但一些科学家表示它可能是一个促成因素。

葡萄皮中的白藜芦醇含量很高，因为葡萄会产生白藜芦醇来防御毒素和寄生虫。它也存在于各种浆果、花生、大豆中。

有限的研究探索了它的抗氧化、抗炎、抗衰老和植物雌激素活性。白藜芦醇确实具有改善慢性疾病的一些潜力。

白藜芦醇有一个主要缺陷：生物利用度差。

白藜芦醇比其他多酚（如槲皮素）更容易从肠道吸收到血液中。但它会很快分解，在血液中留下很少的游离白藜芦醇。

与肠道菌群之间的关系

白藜芦醇和肠道菌群之间的双向相互作用：肠道菌群进行白藜芦醇生物转化，白藜芦醇对肠道菌群进行相互靶向，从而维持肠道稳态。

白藜芦醇的长期摄入改变了DSS诱导小鼠的肠道菌群，厚壁菌门/拟杆菌门的比例显著提高，这反过来又改变了白藜芦醇的代谢。

白藜芦醇补充对肠道生态系统的作用

WellingtonVNA,etal.,IntJMolSci.2021

白藜芦醇添加增加了产短链脂肪酸菌，同时减少了产生LPS的肠道细菌。

白藜芦醇能减轻LPS对小鼠肠道和肝脏的炎症损伤。白藜芦醇减少了拟杆菌和Alistipes的相对丰度，增加了乳酸杆菌的相对丰度。白藜芦醇治疗降低了肝脏中TNF-α、IL-6、IFN-γ、髓过氧化物酶和丙氨酸转氨酶的水平。

此外，益生菌LigilactobacillussalivariousLi01促进白藜芦醇大量代谢为二氢藜芦醇、硫酸白藜芦醇和白藜芦醇葡萄糖苷酸。在代谢产物中，二氢藜芦醇水平升高最为显著。

肠道菌群的存在促进了二氢藜芦醇的产生，同时促进了硫酸白藜芦醇和白藜芦醇葡萄糖苷酸的消除。

补充剂量

大多数补充剂含有50–500毫克白藜芦醇。有些含有更高的剂量，高达1,200毫克。

临床数据仍然有限。可用的临床研究使用典型的白藜芦醇剂量：

口服纯白藜芦醇的剂量在150–500毫克/天之间变化。每天喝1–2杯葡萄酒（100–300毫升）可降低患心脏病的风险并改善血管健康。不含酒精的葡萄酒可能更有益，尤其是对于已经有患心脏病风险的人。

注意：对于有自身免疫和组胺问题的人来说，葡萄酒可能不合适。某些慢病患者如果不确定每天喝一杯葡萄酒是不是安全，请咨询医生。

在接受高剂量（每天2.5克或5克）白藜芦醇29天的人中观察到频繁的胃肠道不适/腹泻。根据NOAEL研究，使用10倍的安全系数，对于体重60公斤的个体，每日450毫克白藜芦醇的剂量被认为是安全的。

补充形式

白藜芦醇有多种形式作为口服补充剂：

大多数研究得出结论，反式白藜芦醇是更活跃的白藜芦醇形式。

增加生物利用度的方法

一些可能增加白藜芦醇生物利用度的方法包括：

在研究中探索了以下白藜芦醇协同作用：

与药物相互作用

白藜芦醇可能与肠道或肝脏中的药物相互作用，尤其是那些被相同肝酶(CYP450)分解的药物。

白藜芦醇还可以减少血液凝固，增强抗凝血药物（抗凝血剂或抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷、达肝素、肝素和华法林）的活性。

一起来看下白藜芦醇可能与之相互作用的药物：

他汀类药物（Mevacor）

降低高血压的药物（如硝苯地平）

用于减少心律失常的药物（胺碘酮）

抗真菌剂（Sporanox）

抗组胺药（Allegra）

镇静剂/抗焦虑药（安定等苯二氮卓类药物）

抗抑郁药（Halcion）

抗病毒药物和HIV药物（蛋白酶抑制剂）

降低免疫反应的药物（免疫抑制剂）

勃起功能障碍（ED）药物

抗凝血药物

NSAID止痛药/抗炎药，如双氯芬酸(Voltaren)、布洛芬(Advil,Motrin)、萘普生(Anaprox)

你知道葡萄酒中含有多少白藜芦醇吗？

通常，白藜芦醇的总浓度为：

白葡萄酒中仅约0.68mg/L

红葡萄酒的反式白藜芦醇含量是白葡萄酒的六倍；白葡萄酒含有高水平的顺式白藜芦醇。红葡萄酒是在不去除葡萄皮的情况下提取的。

黑巧克力、各种浆果、大豆和生或煮花生。

1杯煮花生含有1.28毫克白藜芦醇，大多数食物中的白藜芦醇含量可能太低，无法指望太多特定的健康益处。

副作用

在对健康人进行的临床研究中，每天服用500毫克的白藜芦醇具有良好的耐受性。

给予癌症患者高剂量的高生物利用度白藜芦醇（每天5克）不会引起任何严重的副作用，但一些患者会出现恶心和胃部不适。

由于缺乏适当的安全数据，儿童应避免使用白藜芦醇。

有人提出，补充白藜芦醇在怀孕期间有益于平衡新陈代谢和产前健康。不过，没有充分的临床研究调查孕妇中的白藜芦醇。

白藜芦醇可减少铁吸收和/或血液水平，这可能会恶化贫血。

白藜芦醇转向代表涉及铁代谢（肝素）的重要蛋白质的基因，这可能降低铁吸收。另一方面，白藜芦醇对铁代谢的影响可能是有益的铁过载。

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