本申请涉及5-ht6受体拮抗剂，特别是3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉(式i)的新用途，
并且涉及5-ht6受体拮抗剂，特别是高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与至少一种用于治疗神经退行性疾病的第二治疗剂的组合。
在一个实施例中，本申请描述了在对其有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者给予高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式i
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。
在一个实施例中，本申请描述了用于在治疗神经退行性疾病中使用的药物组合物，该药物组合物包含：
a.)高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式i
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
b.)至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂；以及
c.)至少一种药学上可接受的赋形剂。
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物；以及
b.)至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在一个实施例中，本申请描述了式ii的5-ht6受体拮抗剂：
附图说明
图1-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐胶囊配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料。3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和多奈哌齐片剂可以是包衣的或不包衣的、标记的或不标记的。多奈哌齐片剂可以是由经批准的一般制造商生产的标准尺寸，或者可以是更具体的形状以适合胶囊。形状可以是圆形、圆柱形、椭圆形、胶囊或成形成其他最适合胶囊底部容积的形状。片剂将制成这样的形状使得可以使用自动胶囊填充机器用于制造。胶囊类型可以选自可商购的类型和经批准的类型。
图2-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐胶囊配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/(2)5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料。3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和多奈哌齐片剂可以是包衣的或不包衣的、标记的或不标记的。多奈哌齐片剂可以是由经批准的一般制造商生产的标准尺寸，或者可以是更具体的形状以适合胶囊。形状可以是圆形、圆柱形、椭圆形、胶囊或成形成其他最适合胶囊底部容积的形状。片剂将制成这样的形状使得可以使用自动胶囊填充机器用于制造。胶囊类型可以选自可商购的类型和经批准的类型。
图3-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐胶囊配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/10mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的胶囊中，该胶囊具有或不具有适当的赋形剂回填料。3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和多奈哌齐片剂可以是包衣的或不包衣的、标记的或不标记的。多奈哌齐片剂可以是由经批准的一般制造商生产的标准尺寸，或者可以是更具体的形状以适合胶囊。形状可以是圆形、圆柱形、椭圆形、胶囊或成形成其他最适合胶囊底部容积的形状。片剂将制成这样的形状使得可以使用自动胶囊填充机器用于制造。胶囊类型可以选自可商购的类型和经批准的类型。
图4-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐外包衣片剂配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/(2)5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的药物或食品级包衣中。包衣包装三个片剂。包衣具有足够的机械强度来抵抗破损。包衣由药物批准的和/或食品级适当的成分构成。包装可以是透明的或不透明的。
图5-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐外包衣片剂配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/10mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的药物或食品级包衣中。包衣包装三个片剂。包衣具有足够的机械强度来抵抗破损。包衣由药物批准的和/或食品级适当的成分构成。包装可以是透明的或不透明的。
图6-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐外包衣片剂配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/5mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的药物或食品级包衣中。包衣包装三个片剂。包衣具有足够的机械强度来抵抗破损。包衣由药物批准的和/或食品级适当的成分构成。包装可以是透明的或不透明的。
图7-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐或35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐包装的囊片配制品的图解。将35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/5mg多奈哌齐立即释放片剂或35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉立即释放片剂/10mg多奈哌齐立即释放片剂一起放入合适的药物或食品级包衣中。包衣包装两个片剂。包衣具有足够的机械强度来抵抗破损。包衣由药物批准的和/或食品级适当的成分构成。包装可以是透明的或不透明的。
说明书
该5-ht6受体拮抗剂3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式i
已被证明在15mg与35mg剂量之间的临床试验中在阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(adas-cog)评分中，相对于安慰剂具有功效的剂量依赖性增加。然而，这些潜在的益处最初是随着不良事件(特别是下面描述的在犬和兔中观察到的中枢神经系统(cns)毒性)的可能性而调节的。诸位申请人已经出人意料地发现，与动物模型的预测相反，高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉是有效且无毒的。
无论是单独的还是作为另一个基团的一部分，烷基基团可以是直链的或支链的，并且烷氧基和烷酰基基团将进行类似解释。烷基部分更优选为c1-4烷基，例如，甲基或乙基。除非另有说明，本文使用术语’卤素’来描述选自氟、氯、溴或碘的基团。
术语“芳基”包括苯基和萘基。术语“杂芳基”旨在意指含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元单环芳香族环或稠合的8-10元双环芳香族环。此类单环芳香族环的合适的实例包括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。此类稠合芳香族环的合适的实例包括：苯并稠合芳香族环，例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。如上所述，除非上文另外指明，杂芳基基团可以经由碳原子或，当存在时，合适的氮原子与分子的其余部分连接。将了解的是，其中上述芳基或杂芳基基团具有多于一个取代基，可以连接所述取代基以形成环，例如可以连接羧基和胺基团以形成酰胺基团。
本文所述的化合物可以形成其酸加成盐。将了解的是，对于在医学中使用，本文所述的化合物的盐应该是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对本领域普通技术人员是显而易见的，并且包括在j.pharm.sci.[药物科学杂志]，1977，66，1-19中描述的那些，例如与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)以及与有机酸(例如，琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。
本文所述的化合物可以按结晶形式或非结晶形式制备，并且如果是结晶形式，可以任选地是溶剂化的，例如，作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(例如，水合物)以及含有可变量的溶剂(例如，水)的化合物。本文所述的某些化合物能够以立体异构的形式(例如非对映异构体和对映异构体)存在，并且本发明延伸至这些立体异构形式中的每一种并且延伸至其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构体形式可以通过常用方法彼此分离，或者任何给定的异构体可以通过立体定向或不对称合成获得。本发明还延伸至任何互变异构形式及其混合物。
如本文所使用，术语“约”意指给定值的加或减10％。例如，“约50％”意指在45％-55％的范围内。
如本文所使用的术语“治疗有效量”是指在研究者、兽医、内科医生或其他临床医师正在寻找的在组织、系统、动物、个体或人类中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，该生物学或医学反应包括以下一种或多种：(1)预防疾病；例如，在易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病(即，阻止其病理学和/或症状学的进一步发展)；以及(3)改善疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中改善疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)。
具体实施方式：
在一个实施例中，本申请描述了用于治疗神经退行性疾病的药物组合物，该药物组合物包括：
a.)高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉式i
在一些实施例中，该第二治疗剂是胆碱酯酶抑制剂。在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐((rs)-2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢茚-1-酮)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施例中，用于本文使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂可以包括但不限于毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、卡巴拉汀、菲衍生物、加兰他敏咖啡因、哌啶他克林(也称为四氢氨基吖啶)、腾喜龙、石杉碱a、拉多替吉、恩其明、山莴苣苦素、美金刚、6-[(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓-7-基)氧基]-n-甲基-3-吡啶甲酰胺盐酸盐或1-{6-[(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓-7-基)氧基]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施例中，将该乙酰胆碱酯酶抑制剂以治疗有效量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，将该乙酰胆碱酯酶抑制剂以亚治疗量给予至对其有需要的受试者。“亚治疗量”是指在典型的治疗或预防用途中低于通常用于受试者药剂的剂量。
在一些实施例中，该第二治疗剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施例中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以治疗有效量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以约5mg至约25mg的日剂量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以约5mg、10mg或23mg的日剂量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以被认为是亚治疗的日剂量给予至对其有需要的受试者。“亚治疗量”是指在典型的治疗或预防用途中低于通常用于受试者药剂的剂量。
在一些实施例中，该第二治疗剂是抗惊厥剂。在一些实施例中，用于本文使用的抗惊厥剂可以包括但不限于左乙拉西坦(keppra)、ampa受体拮抗剂、巴比妥酸盐抗惊厥剂、苯并二氮杂卓抗惊厥剂、氨基甲酸盐抗惊厥剂、碳酸酐酶抑制剂抗惊厥剂、二苯并氮杂卓(dibenzazepine)抗惊厥剂、脂肪酸衍生物抗惊厥剂、γ-氨基丁酸类似物、γ-氨基丁酸再吸收抑制剂、乙内酰脲抗惊厥剂、混杂的抗惊厥剂、神经元钾通道开放剂、噁唑烷二酮抗惊厥剂、吡咯烷抗惊厥剂、琥珀酰亚胺抗惊厥剂、三嗪抗惊厥剂或其组合。在一些实施例中，将该抗惊厥剂以治疗有效量给予至对其有需要的受试者。在一些实施例中，将该抗惊厥剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以认为是亚治疗的日剂量给予至对其有需要的受试者。“亚治疗量”是指在典型的治疗或预防用途中低于通常用于受试者药剂的剂量。
在一些实施例中，可以将用于在本文中描述的方法中使用的化合物配制为药物组合物。本发明的药物组合物可以包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。此类组合物可以任选地包含另外的治疗剂。
本文描述的实施例涉及高剂量或高日剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与用于治疗神经退行性疾病的第二治疗剂的组合。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本文描述的实施例涉及高剂量或高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与用于治疗神经退行性疾病的第二治疗剂的组合。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本文的实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高剂量或高日剂量的3a5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和用于治疗神经退行性疾病的第二治疗剂。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本文的实施例还涉及药物组合物，所述药物组合物包含高剂量或高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和用于治疗神经退行性疾病的第二治疗剂。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。在一些实施例中，该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
可替代地或另外，在一些实施例中，所描述的组合物和配制品可以与用于运动神经元障碍的一种或多种治疗组合给予，例如aeol-10150(埃俄罗斯制药有限公司(aeoluspharmaceuticalsinc))、利鲁唑(安万特制药公司(aventispharmaag))、als-08(阿维森纳集团有限公司(avicenagroupinc))、肌酸(阿维森纳集团有限公司)、arimoclomol(比奥雷克斯研究与开发公司(biorexresearchanddevelopmentco))、甲钴胺(卫材制药有限公司(eisaicoltd))、他仑帕奈(礼来制药公司(elililly&co))、r-7010(霍夫曼-罗氏公司(fhoffmann-larocheltd))、依达拉奉(三菱东京制药有限公司(mitsubishi-tokyopharmaceuticalsinc))、芦竹酸(小野制药有限公司(onopharmaceuticalcoltd))、pym-50018(phytopharmpic)、rpi-mn(receptopharm公司)、sb-509(桑加莫生物科技公司(sangamo生物科学公司))、奥利索西(olesoxime)(trophossa)、苯丁酸钠(ucyclyd制药公司)和r-普拉克索(弗吉尼亚大学)。
可替代地或另外，在一些实施例中，所描述的组合物和配制品可以与一种或多种另外的治疗剂组合给予，所述另外的治疗剂可以包括已知改变胆碱能传递的药剂，例如m1毒蕈碱受体激动剂或别构调节剂、m2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱受体激动剂或别构调节剂、5-ht4受体部分激动剂或5ht1a受体拮抗剂以及nmda受体拮抗剂或调节剂、谷氨酸盐拮抗剂、gaba-能拮抗剂、h3拮抗剂、推定的新陈代谢/线粒体调节剂、或疾病改良剂如β或γ-分泌酶抑制剂、tau-靶向治疗剂、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂和β-淀粉样蛋白免疫疗法、抗抑郁剂(例如，三环、maoi(单胺氧化酶抑制剂)、ssri(选择性血清素再吸收抑制剂)、snri(血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂)或nassa(去甲肾上腺素和特异性血清素能抗抑郁剂))。具体的抗抑郁剂化合物的实例包括阿米替林、氯米帕明、西酞普兰、度硫平、多虑平、氟西汀、丙咪嗪、洛非帕明、米氮平、吗氯贝胺、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、瑞波西汀、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮或文拉法辛。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包括抗精神病药，例如奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、或帕利哌酮。
可替代地或另外，在一些实施例中，所描述的组合物和配制品可以与一种或多种5-ht2a反向激动剂组合给予。合适的5-ht2a反向激动剂包括1-[3-(4-溴-2-甲基-2h-吡唑-3-基)-4-甲氧基苯基]-3-(2,4-二氟苯基)脲(尼洛坦色林(nelotanserin))；7-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-吲哚-3-甲腈(普凡色林)；(z,e)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮o-[2-(二甲基氨基)乙基]肟(依利色林)；(r)-(2,3-二甲氧基苯基)-[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲醇(氟利色林)、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(格来色林)、3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基}喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(酮色林)、6-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基]乙基]-7-甲基-[1,3]噻唑并[2,3-b]嘧啶-5-酮(利坦色林)、n-(4-氟苯基甲基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙基氧基)苯基甲基)碳酰二胺(匹莫范色林)、及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
因此，本发明提供了在对其有需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者提供高剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
因此，本发明提供了在对其有需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者提供高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明还提供了在对其有需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者提供高日剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明还提供了在对其有需要的患者中治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括向所述患者提供高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及高剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐与第二治疗剂的组合在制造用于治疗神经退行性疾病的药剂中的用途。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐与第二治疗剂的组合在制造用于治疗神经退行性疾病的药剂中的用途。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及高日剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐与第二治疗剂的组合在制造用于治疗神经退行性疾病的药剂中的用途。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐与第二治疗剂的组合在制造用于治疗神经退行性疾病的药剂中的用途。在一些实施例中，该第二治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及在包括人在内的哺乳动物中对神经退行性疾病的治疗或预防，该治疗或预防包括向受试者给予高剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及在包括人在内的哺乳动物中对神经退行性疾病的治疗或预防，该治疗或预防包括向受试者给予高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及在包括人在内的哺乳动物中对神经退行性疾病的治疗或预防，该治疗或预防包括向受试者给予高日剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及在包括人在内的哺乳动物中对神经退行性疾病的治疗或预防，该治疗或预防包括向受试者给予高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
这两种治疗剂可以同时或依次给予，并且当依次给予时，任一种都可以首先给予。当同时给予时，组合可以以相同或不同的药物组合物给予。
这两种治疗剂可以作为分开的配制品或作为单一的组合配制品使用。当组合在相同的配制品中时，应了解的是，这两种化合物必须是稳定的并且彼此和与配制品的其他组分相容。
一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及乙酰胆碱酯酶抑制剂。一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高日剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及乙酰胆碱酯酶抑制剂。
一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及乙酰胆碱酯酶抑制剂。一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及乙酰胆碱酯酶抑制剂。
一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高日剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明的化合物可以按常规方式用于控制本文所述的疾病(包括但不限于神经退行性疾病)并且用于治疗疾病或降低疾病的进展或严重程度。此类治疗方法，其剂量水平和要求可以由本领域普通技术人员从可用的方法和技术中选择。例如，本发明的化合物可以与药学上可接受的佐剂组合用于以药学上可接受的方式和以有效减轻该疾病的严重程度的量给予至患有神经退行性疾病的患者。
当本发明的化合物与其他药剂以组合疗法给予时，它们可以依次或同时给予至患者。可替代地，根据本发明的药物组合物或预防组合物包含高剂量或高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、或本文所述的任何其他化合物与第二治疗剂的组合。通常给予以治疗特定疾病或病症的另外的治疗剂可以被称为“适合于正在进行治疗的疾病或病症的试剂”。
如果在这些组合物中使用本发明的化合物的药学上可接受的盐，则这些盐优选衍生自无机或有机酸和碱。此类酸盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱形成的盐(例如二环己胺盐、n-甲基-d-葡糖胺)以及与氨基酸形成的盐(例如精氨酸盐、赖氨酸盐等等)。
而且，可以用下列这样的试剂将碱性含氮基团季铵化，如，低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。
用于本发明的组合物和方法中的化合物也可以通过附加适当的官能度来修饰以增强选择性生物学性质。此类修饰是本领域已知的，包括以下那些：增加生物渗透到给定的生物系统(例如血液、淋巴系统或中枢神经系统)中、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给予、改变新陈代谢和/或改变排泄率。
根据优选的实施例，将本发明的组合物配制用于药物给予至受试者或患者，例如哺乳动物、优选人类。此类药物组合物用于改善、治疗或预防受试者中的本文所描述的任何疾病，包括但不限于神经退行性疾病。
本发明的药剂通常作为药物组合物给予，所述药物组合物包含活性治疗剂，即，以及各种其他药学上可接受的组分。参见remington’spharmaceuticalsciences[雷明顿氏药物科学](第15版，mackpublishingcompany[麦克出版公司]，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1980)。优选的形式取决于预期的给予模式和治疗应用。取决于所希望的配制品，组合物还可以包括药学上可接受的无毒载体或稀释剂，它们被定义为通常用于配制用于动物或人类给予的药物组合物的媒介物。选择稀释剂以致于不影响该组合物的生物活性。此类稀释剂的实例是蒸馏水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和汉克氏溶液。此外，药物组合物或配制品还可以包括其他载体、佐剂、或无毒的、非治疗性的、非免疫原性的稳定剂等。
在一些实施例中，本发明提供药学上可接受的组合物用于治疗本文所述的疾病，包括但不限于神经退行性疾病，所述组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种所描述的化合物。虽然可以单独给予所描述的化合物，但是优选如本文所述，所描述的化合物作为药物配制品(组合物)给予。通过与其他药物类比，可以将所描述的化合物配制用于以任何方便的方式给予用于人或兽医医疗。
如详细描述的，本发明的药物组合物可以被特别配制用于以固体或液体形式给予，包括适用于以下的那些：口服给药，例如，浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，针对口腔、舌下和全身吸收的片剂)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂(应用于舌头)；肠胃外给予，例如，作为例如无菌溶液或悬浮液或持续释放的配制品通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；局部应用，例如，作为乳膏剂、软膏剂、或控制释放贴剂或喷雾剂应用于皮肤、肺或口腔；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂；舌下；眼部；透皮；或经鼻、肺以及应用于其他粘膜表面。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机或无机酸。例如，此类常规无毒盐包括衍生自以下无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等；以及从以下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等。在其他情况下，所描述的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。这些盐同样可以在给予媒介物或在剂型制造过程中原位制备，或者通过将处于游离酸形式的纯化化合物单独与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨、或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性碱或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。参见，例如，berge等人，见上文。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
根据本发明使用的配制品包括适用于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给予的配制品。这些配制品可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药业领域熟知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于正在被治疗的宿主以及具体给予模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，该量的范围将是从约1％至约99％的活性成分，优选从约5％至约70％，最优选从约10％至约30％。
在某些实施例中，如本文所述的配制品包含赋形剂，该赋形剂选自下组，该组由以下各项组成：环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐)；以及本发明的化合物。在某些实施例中，前述配制品使得本发明的所描述的化合物为口服生物可利用的。
制备包含所描述的化合物的配制品或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分(赋形剂)结合的步骤。一般而言，可以通过使本发明的化合物与液体载体或精细固体载体或两者均匀且充分地结合来制备这些配制品，并且然后如果有必要的话，使产品成形。
这些药物组合物可以处于无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据本领域已知技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，像tween80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如，像在1,3-丁二醇中的溶液)中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，传统上无菌的不挥发性油被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何温和的不挥发性油。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，即像天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如描述于pharmacopeiahelvetica[瑞士药典]中的那些，或类似的醇。其他通常使用的表面活性剂(例如tween、span)和在药学上可接受的固体、液体、或其他剂型的制造中通常使用的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制目的。
在一些情况下，为了延长药物的效果，可能希望减缓对来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬液液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，其反过来可能又取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，通过将药物溶解于或悬浮于一种油媒介物中来实现肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
可以通过在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成所描述的化合物的微囊基质来制备可注射的长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包封在与体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
本发明的药学组合物可以是按任何口服可接受的剂型来口服给予，该剂型包括但不限于，胶囊、片剂、以及水性悬浮液和溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括但不限于乳糖和纤维素(羧甲基纤维素)。还典型地添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括但不限于乳糖和纤维素(羧甲基纤维素)。当口服给予水性悬浮液和溶液和丙二醇时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本文所述的适用于口服给药的配制品可以是处于胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、散剂、颗粒剂的形式、或作为呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为糖果锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本文所述的化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。
在口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与以下各项混合：一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或任何以下物质：填充剂或混合剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸)；粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软壳和硬壳明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用赋形剂如乳糖(lactose或milksugar)，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分(赋形剂)压缩或模塑而制成。压缩的片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如乙醇酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模塑的片剂可以在合适的机器中制成，在该机器中粉末化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。如果使用固体载体，制剂可以是处于片剂形式、以粉末或微丸形式置于硬明胶胶囊中、或处于糖锭或锭剂形式。固体载体的量将变化，例如，从约2mg至800mg，优选约1mg至400mg。当使用液体载体时，该制剂可以是例如处于糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液体(例如安瓿或非水性液体悬浮液)的形式。在组合物处于胶囊形式的情况下，任何常规的胶囊化都是合适的，例如，在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。
片剂(图4-6)及其他固体剂型(例如糖锭剂)、胶囊(图1-3)、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和外壳(例如药物配制领域熟知的肠溶衣和其他包衣)包叠或制备。可替代地或另外地，它们可以被配制以致于提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所希望的释放特征、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以被配制用于快速释放，例如，冷冻干燥的。它们可以通过例如截留细菌的过滤器过滤，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有乳浊剂并且可以属于这样一种组合物：该组合物仅或优先在胃肠道的某一部分任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合的物质和蜡。活性成分还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述赋形剂。
在一些实施例中，本文所述的组合物可以配置为外包衣片剂配制品，例如但不限于图1-7中所示的那些。在一些实施例中，本文描述的组合物可以被配置为边对边包衣进行包装的片剂配制品产品，例如图7所示的实例。在一些实施例中，扁平的椭圆形边对边的配制品也可以从使用扁平模具而非圆形模具制造的硬质明胶或hpmc胶囊获得。在一些实施例中，“扁平”胶囊将是标准圆形胶囊更理想的替代品。
本申请的口服剂型可以是，例如含有在35mg与300mg之间的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉(rvt-101)的胶囊或片剂。任选地，本申请的口服剂型可以含有一种或多种另外的治疗剂，例如像在2mg与12mg之间的多奈哌齐。本申请的口服剂型任选地含有本领域技术人员已知的非活性载体和稀释剂，例如，像微晶纤维素(10-150mg)、甘露醇(10-100mg)、乙醇酸淀粉钠(1-20mg)、羟基丙基甲基纤维素(1-20mg)、硬脂酸镁(1-10mg)和纯净水。
用于口服给药本发明的化合物的液体剂型包括：药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
除活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶、及其混合物。
本发明的药物组合物还能以用于直肠给药的栓剂的形式给予。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当希望的治疗涉及通过局部应用易于接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给予尤其有用。对于局部应用到皮肤，药物组合物应当用含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适的软膏剂进行配制。用于本发明的化合物的局部给予的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，药物组合物可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳膏剂配制。合适的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂配制品或以合适的灌肠配制品局部地应用于低位肠道。本发明也包括局部给予的透皮贴剂。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔气雾剂或吸入剂给予。此类组合物是根据药物配制品领域熟知的技术制备，并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
适于眼科使用，药物组合物可以在等渗的、调节ph的无菌盐水中配制成微粒化悬浮液，或者优选地在等渗的、调节ph的无菌盐水中配制成溶液，用或不用防腐剂例如苯扎氯铵。可替代地，对于眼科使用，可以在软膏剂例如凡士林中配制药物组合物。
透皮贴剂具有提供将本发明的化合物控制递送至身体的附加优点。将化合物溶解或分散在适当的介质中可以制成这样的剂型。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。提供控制膜的速率或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中可以控制这样的通量的速率。
合适的水性和非水性载体的实例(这些载体可以被用于本发明的药物组合物中)包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、以及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)、和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
此类组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。在某些实施例中，可能需要包含一种或多种抗细菌剂和/或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。可替代地或另外地，可能需要将等渗剂(例如糖、氯化钠等)包括在组合物中。此外，可以通过包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些实施例中，所描述的化合物或药物制剂是口服给予的。在其他实施例中，所描述的化合物或药物制剂是静脉内给予的。可替代的给予途径包括舌下、肌内和透皮给药。
当将本文所述的化合物作为药物给予至人和动物时，它们可以本身进行给予或者作为含有，例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物进行给予。
此类化合物可以通过任何合适的给药途径向人和其他动物给予用于治疗，所述给药途径包括口服、经鼻(如通过例如喷雾)、经直肠、阴道内、胃肠外、脑池内以及局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、包括经颊或舌下。
不管所选择的给予途径，可以在合适的水合形式中使用的本文所述的化合物和/或本发明的药物组合物通过本领域的技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得对于特定患者、组合物和给予模式有效实现所希望的治疗应答而对该患者无毒的活性成分的量。
当单独配制时，该高剂量或高日剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及第二治疗剂可以在任何便利的配制品中以本领域中对于此类化合物已知的这样的方式方便地提供。
当单独配制时，该高剂量或高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及第二治疗剂可以在任何便利的配制品中以本领域中对于此类化合物已知的这样的方式方便地提供。
药物组合物可以通过适当地在环境温度和大气压下混合来制备，并且通常适用于口服、肠胃外或直肠给予，并且同样，可以是处于片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重构粉剂、可注射的或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式。通常优选的是可口服给予的组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是处于单位剂型，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、制锭润滑剂、崩解剂和可接受的润湿剂。可以根据通常药学实践中熟知的方法将片剂包衣。
口服液体制剂可以是处于例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者是处于干燥产品的形式(在使用前用水或其他合适的媒介物重构)。此类液体制剂可以含有常规的添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒介物(其可以包括食用油)、防腐剂、以及(如果需要的话)常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给予，使用化合物和无菌媒介物来制备流体单位剂型。取决于所使用的媒介物和浓度，化合物可以悬浮或者溶解在赋形剂中。在制备溶液时，化合物可以溶解用于注射并且用过滤器灭菌，然后填充到合适的小瓶或安瓿中并密封。有利的是，将佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂、和缓冲剂溶解于媒介物中。为了提高稳定性，组合物可以在填充到小瓶中之后冷冻并且在真空下去除水分。除了将化合物悬浮于媒介物中而不是溶解之外，以基本上相同的方式制备胃肠外悬浮液，并且不能通过过滤实现灭菌。化合物可以在悬浮于无菌媒介物中之前通过暴露于环氧乙烷进行灭菌。有利的是，在组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
取决于给予方法，这些组合物可以包含按重量计从0.1％至99％、优选按重量计从10％至60％的活性材料。
如果需要，组合物可能呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可能包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。在化合物旨在作为两种分开的组合物给予的情况下，这些化合物可以例如以双包装(twinpack)的形式呈现。
药物组合物也可以在单个包装(通常是泡罩包装)中包含整个疗程的“患者包”作为处方开给患者。患者包优于传统处方，在该患者包中药剂师把患者的药物供给从大量供给中分出来，因为患者总是可以使用在患者包中包含的包装说明书，而这通常是传统处方缺少的。已经显示包含包装说明书可以改善患者对医师指令的依从性。
本申请的5ht6受体拮抗剂可以任选地与一种或多种另外的治疗剂组合给予。该一种或多种另外的治疗剂可以是，例如用于阿尔茨海默病的治疗、用于帕金森氏病的治疗、用于运动神经元障碍的治疗、已知改变胆碱能传递的药剂以及5ht2a反向激动剂。
用于阿尔茨海默病的治疗可以是，例如namzarictm、(多奈哌齐盐酸盐)、(美金刚盐酸盐)或加兰他敏。
用于运动神经元障碍治疗可以是例如aeol-10150(埃俄罗斯制药有限公司(aeoluspharmaceuticalsinc))、利鲁唑(安万特制药公司(aventispharmaag))、als-08(阿维森纳集团有限公司(avicenagroupinc))、肌酸(阿维森纳集团有限公司)、arimoclomol(比奥雷克斯研究与开发公司(biorexresearchanddevelopmentco))、甲钴胺(卫材制药有限公司(eisaicoltd))、他仑帕奈(礼来制药公司(elililly&co))、r-7010(霍夫曼-罗氏公司(fhoffmann-larocheltd))、依达拉奉(三菱东京制药有限公司(mitsubishi-tokyopharmaceuticalsinc))、芦竹酸(小野制药有限公司(onopharmaceuticalcoltd))、pym-50018(phytopharmpic)、rpi-mn(receptopharm公司)、sb-509(桑加莫生物科技公司(sangamo生物科学公司))、奥利索西(olesoxime)(trophossa)、苯丁酸钠(ucyclyd制药公司)和r-普拉克索(弗吉尼亚大学)。
已知改变胆碱能传递的药剂可以是，例如m1毒蕈碱受体激动剂或别构调节剂、m2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱受体激动剂或别构调节剂、5-ht4受体部分激动剂或5ht1a受体拮抗剂以及nmda受体拮抗剂或调节剂、谷氨酸盐拮抗剂、gaba-能拮抗剂、h3拮抗剂、推定的新陈代谢/线粒体调节剂、或疾病改良剂如β或γ-分泌酶抑制剂、tau-靶向治疗剂、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂和β-淀粉样蛋白免疫疗法、抗抑郁剂(例如，三环、maoi(单胺氧化酶抑制剂)、ssri(选择性血清素再吸收抑制剂)、snri(血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂)或nassa(去甲肾上腺素和特异性血清素能抗抑郁剂))。具体的抗抑郁剂化合物的实例包括阿米替林、氯米帕明、西酞普兰、度硫平、多虑平、氟西汀、丙咪嗪、洛非帕明、米氮平、吗氯贝胺、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、瑞波西汀、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮或文拉法辛。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包括抗精神病药，例如奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、或帕利哌酮。
合适的5-ht2a反向激动剂包括1-[3-(4-溴-2-甲基-2h-吡唑-3-基)-4-甲氧基苯基]-3-(2,4-二氟苯基)脲(尼洛坦色林(nelotanserin))；7-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-吲哚-3-甲腈(普凡色林)；(z,e)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮o-[2-(二甲基氨基)乙基]肟(依利色林)；(r)-(2,3-二甲氧基苯基)-[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲醇(氟利色林)、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(格来色林)、3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]乙基}喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(酮色林)、6-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基]乙基]-7-甲基-[1,3]噻唑并[2,3-b]嘧啶-5-酮(利坦色林)、n-(4-氟苯基甲基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙基氧基)苯基甲基)碳酰二胺(匹莫范色林)、及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
应该理解的是，通过单个患者包或者每种组合物的患者包(包括指导患者正确使用组合的包装说明书)的组合给予是理想的附加实施例。一些实施例涉及患者包，该患者包包括组合的至少一种活性成分和含有使用该组合的说明的信息说明书。一些实施例涉及彼此关联地包含的双包(doublepackcomprisinginassociation)，该双包用于单独给予5-ht6受体拮抗剂和第二治疗剂。一些实施例涉及患者包，该患者包包括组合的至少一种活性成分和含有使用该组合的说明的信息说明书。一些实施例涉及彼此关联地包含的双包，该双包用于单独给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉和第二治疗剂。
给药：
在神经退行性疾病的治疗中使用的、该高剂量或高日剂量的5-ht6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，通常地将随障碍的严重程度、患者的重量和其他类似因素而变化。然而，作为通用指南，合适的单位剂量可以是如本文所定义的高剂量，并且尽管可能要求每天给予一次以上，此类单位剂量优选每天给予一次；并且这样的治疗可以延续数周或数月。
在神经退行性疾病的治疗中使用的、该高剂量或高日剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，通常地将随障碍的严重程度、患者的重量和其他类似因素而变化。然而，作为通用指南，合适的单位剂量可以是如本文所定义的高剂量，大于约35mg的剂量，例如约36mg至约1,000mg；并且尽管可能要求每天给予一次以上，此类单位剂量将优选每天给予一次；并且这样的治疗可以延续数周或数月。
5-ht6受体拮抗剂3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉已被证明在15mg与35mg剂量之间的临床试验中在阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(adas-cog)评分中，相对于安慰剂具有疗效的剂量依赖性增加。然而，这些潜在的益处最初是随着不良事件(特别是下面描述的在犬和兔中观察到的中枢神经系统(cns)毒性)的可能性而调节的。诸位申请人已经出人意料地发现，与动物模型的预测相反，高剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉是有效且无毒的。
使用本发明的化合物时，剂量可以在宽范围内变化，正如对医师而言是习惯和已知的，该剂量根据每个个体病例的个体病症量身定制。这取决于，例如待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物、或治疗了急性或慢性疾病还是进行了预防、或除了本发明的化合物之外是否还给予了另外的活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于约35mg至约5000mg、约35mg至约2500mg、约35mg至约1000mg、35mg至约500mg、35mg至约250mg以及约35mg至100mg，并且包括其中的任何单个剂量。特别是当认为需要相对大的量时，在一天中可以给予多个剂量，例如2个、3个或4个剂量。取决于个体，并且患者的医师或护理人员认为适当的情况下，本文所述的剂量可能有必要向上或向下偏离。
用于在治疗中使用所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选择的具体盐而变化，而且随给药途径、正在治疗的病症的性质和患者的年龄与状况而变化，并且最终在于主治医师或临床医师的判定。一般而言，本领域技术人员理解如何将在模型系统(通常是动物模型)中获得的体内数据外推到另一个(例如人)中。在一些情况下，这些外推可能仅仅基于动物模型相对于另一个(例如哺乳动物，优选人)的重量，然而，更常见的是，这些外推不是简单地基于重量，而且还包含各种因素。代表性因素包括：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况、疾病的严重程度、给予途径、药理学考虑因素例如，所使用的具体化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征、是否使用药物递送系统、正在治疗急性或慢性疾病还是进行了预防、或除了本发明的化合物之外是否给予了另外的活性化合物以及将其作为药物组合的一部分。根据上述各种因素来选择本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案。因此，所使用的实际剂量方案可能变化很大，因此可能偏离优选的剂量方案，并且本领域技术人员将意识到，可以测试这些典型范围以外的剂量和剂量方案，并且在适当的情况下可以将其用于本发明的方法中。
所希望的剂量合宜地以单次剂量存在，或者以适当的间隔给予的分开的剂量，例如作为每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。亚剂量本身可以被进一步分为例如多个离散的松散隔开的给药；每日剂量可以分成若干部分，例如，2、3、或4部分给予，特别是当相对大的量的给予被认为适当的时候。如果适当，取决于个体行为，可能需要向上或向下偏离所指定的日剂量。
实例
实例1-3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在健康老年人体内的药代动力学和安全性以及食品对健康成年人的影响
为了研究在30名健康的、年龄在60-85岁的老年受试者中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在35mg和70mg剂量下在重复口服给药后的安全性和耐受性；为了表征在健康的老年受试者中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉在35mg和70mg剂量下在重复口服给药后的药代动力学(pk)。
统计方法：安全性和pk数据将以表格和/或图形格式呈现，并进行描述性总结。为了评估食品的影响，将通过混合效应模型分析log-转换的pk参数。针对cmax、auc(0-∞)、auc(0-t)，报告在禁食与进食状态之间的人口几何平均数的比值的90％置信区间(ci)。
在开始用3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉的关键性3期计划之前，必须使用新的制造基地来制造用于临床试验的新片剂。同样，用于在3期中使用的片剂正在健康受试者中进行评估，以证明新药物产品的暴露与先前在gsk制造的药物产品的研究中所述的暴露相当。此外，迄今为止在多剂量研究中评估的最高剂量是50mg/天。由于3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉正被考虑用于在老年人中其他中枢神经系统(cns)障碍中的开发，所以在较高的剂量下评估pk和安全性保证了在将来对其他适应症的研究中能够用较高的剂量。在开发计划早期，以50mg剂量和用胶囊配制品确定了食品对3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉药代动力学的影响。
第1部分是在两个健康的老年受试者组群中进行安慰剂对照、随机、重复剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉研究。受试者将在第-1天进入临床单位，并留在该单位直到第8天。每个受试者将接受单次35mg或70mg剂量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/安慰剂持续7天。70mg组群将按三组给药，并且分开至少3天。在整个治疗期间将收集安全性评估。在整个治疗期间以及在研究药物的最后一个剂量后持续长达168小时将收集系列pk样品(经由门诊就诊)。每个受试者将参与研究大约7周，即30天的筛查期，1周的治疗期和10-14天的随访期。
在参与研究期间具有被认为临床显著异常的值的所有实验室测试应该重复进行，直到这些值回到正常或基线。如果这样的值在研究者判断为合理的时期内没有回到正常，则应鉴定病因并通知发起人。
可以计算另外的pk参数。药代动力学数据将以图形和表格的形式呈现，并将进行描述性总结。下面列出了pk参数的计划统计比较：
将基于剂量-标准化的pk参数使用anova模型评估2个剂量之间的剂量比例。在分析之前，将参数进行loge转换。针对auc(0-τ)、cτ和cmin、cmax估算几何最小二乘(gls)平均值的比率和对应的90％置信区间。
可以进行另外的比较，并在sap中提供关于pk分析的详细信息。
实例2-70mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉：
根据以下制备包含70mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉作为活性成分的一个片剂：
实例3-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐：
根据以下制备包含35mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐作为活性成分的片剂：
实例4-35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐：
实例5-双层片剂35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐：
根据以下制备包含35mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/5mg多奈哌齐作为活性成分的双层片剂：
实例6-双层片剂35mg3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐：
根据以下制备包含35mg的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉/10mg多奈哌齐作为活性成分的双层片剂：
尽管本披露已参考其某些优先版本进行了相当详细地描述，但其他版本是可能的。因此，本申请的精神和范围不应限于本文所述的优先版本的描述。
尽管可以在本发明的实践或测试中使用类似于或等效于本文所述的组合物、材料和方法，但是本文描述了合适的制剂、方法和材料。本文提及的所有出版物通过引用以其全文结合在此。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，以下所讨论的具体实施例只为说明而非意在限制。
在本说明书中所披露的所有特征(包括摘要和附图)以及在披露的任何方法或过程中的所有步骤可以按任何组合的形式组合，此类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。除非另外明确说明，否则本说明书中所披露的每个特征(包括摘要和附图)可以被服务于相同、等效或类似目的的可替代特征所取代。因此，除非另外明确说明，否则所披露的每个特征仅是一系列等效或相似特征的一个实例。除了本文所述的那些之外，本申请的各种修改对于本领域普通技术人员而言从前述描述将是显而易见的。这样的修改也预期落入所附权利要求书的范围之内。