ShanghaiVeterinarySurgeonConference
关键词：常染色体显性遗传性多囊肾病（AD-PKD）
摘要：多囊肾大约三分之一受影响的是波斯猫。遗传缺陷导致肾脏中形成多个大小不一的囊肿，这些囊肿会进行性发展并最终导致肾功能衰竭。通常这一进展到动物成年后才会发生临床症状，但也可能会更快。该病是进行性的无法治愈的，早期诊断及恰当的医疗干预可以缓解病情提升生活质量。肾功能障碍会引起患猫身体不适和食欲不振，后期会导致体重下降、呕吐和肾性脑病的发生，不同阶段临床症状可能是中度至重度的。需要早期筛查多囊肾患猫，禁止其用于繁殖。由于国际上早期筛查及繁殖干预，这种疾病的流行发生率正在下降，但在国内，繁殖管理不当，这种病的发病率不低，要想消灭该病仍需要很长的一段路要走。
左图为多囊肾的模式图；右图为多囊肾的病理剖检
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病例生理机制
肾囊肿究竟是如何导致肾功能衰竭的，我们知之甚少。在其他形式的肾功能障碍中看到的肾组织的典型变化：炎症和无效的修复代偿（肾小管间质性肾炎和纤维化、肾小管上皮萎缩和再生）也可见于囊肿周围（Eaton等，1997）。肾脏具有相当大的储备能力，并且直到总肾脏组织的大约70%丢失（即大约相当于整个肾脏和另一个肾脏的一半丢失）时才会出现氮质血症等肾衰竭的问题。肾脏疾病症状出现的年龄差异很大（Biller1994），取决于囊肿扩大和影响周围肾脏组织的速度，以及是否存在任何并发的、无关的肾脏疾病。
在PKD末期，体重进一步减轻和肌肉量减少，导致无力和难以进行正常活动，例如跳跃和跑步。不断产生大量低比重尿液。猫可能感觉病得太重而不想走动，而且可能没有胃口。血清EPO水平分泌不足导致的贫血也可能导致这一点。因此食物和水的摄入量可能满足不了猫的日常需求，进一步加剧体重减轻和脱水使猫的病情恶化。有害代谢废物的积累会导致口腔溃疡形成，从而导致食物摄入量进一步减少。同样胃中可能会形成溃疡，这会导致动物犯恶心进而引起呕吐。一旦呕吐开始，摄入量会进一步下降，加上电解质（盐分）丢失，身体更难以维持其代谢功能。身体的酸碱度会发生变化，这会进一步干扰新陈代谢。溃疡出血也会导致血细胞和电解质的流失。大量蛋白质会从受损的肾脏流失到尿液中（Ross等，2006）。流经下尿路的稀释尿液容易受到细菌的感染，这些细菌很难在正常尿液中存活。尿路感染会引起疼痛的膀胱炎，并可能扩散到肾脏，在那里造成进一步的损害（肾盂肾炎）（Norsworthy2003）。由于免疫系统受到损害，这也可能加剧下泌尿道的感染。受影响的猫也容易受到其他感染；最常见猫可能出现猫鼻支引起的流感样症状，这种病毒以往在正常的免疫系统约束下在体内保持休眠状态。
最终尿毒的积累（来自正常的代谢过程，但无法排出）和电解质紊乱、酸碱失衡，机体的基本代谢功能的失控会导致癫痫发作、昏迷、心力衰竭和死亡。作为与慢性肾病不同的疾病过程，当囊肿被感染时，一些动物可能会患上急性病（Norsworthy2003）。大多数患有AD-PKD的波斯猫在年长时而不是在年轻时发病。这也是该病在该品种中变得如此普遍的原因之一。大多数受影响的猫在达到繁殖年龄之前不会表现出明显的临床症状（不考虑超声检查发现的任何囊肿）。事实上大多数猫在生病时可能已经成为祖父母。在Domanjko-Petri等人的研究中(2008)具有肾功能衰竭临床症状的PKD猫的平均年龄为12.2岁。
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患猫生活质量受影响的程度
一旦大约3/4的肾组织丢失，慢性肾衰的症状就会开始出现。这些症状的严重程度逐渐加重，直到发生终末期肾衰竭和死亡。随着受影响的猫变得更虚弱和不适，疾病的发展带来了动物生活质量受影响。通常感觉不舒服、恶心和虚弱可能是轻度至中度的影响。在疾病后期呕吐、口腔和胃溃疡以及可能发生的继发感染和并发症，会引起严重的不适、刺激和疼痛。恰当的治疗会有所帮助，但治疗可能会进一步影响动物生活质量：例如特殊饮食的适口性低、频繁服用药片加重动物的抗拒以及频繁往返于宠物医院和各种诊治措施都会加重动物的应激。
在Bajwa等人(2004)的一项回顾性调查中，腰部、腹部、头部、胸部或腿部的持续疼痛是开始临床调查的常见原因，但最终诊断为PKD。假设受影响的猫以类似的方式遭受痛苦，那勉强活着遭受痛苦是极不合理的。在世界上有兽医设施的地区可以识别肾衰竭的晚期阶段，通过安乐死来避免动物遭受更多的痛苦。
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大多数患猫早期都过着正常的生活，直到出现肾功能障碍并表现临床症状。发生这种情况的年龄差异很大。它通常超过七年（Eatonetal1997），但有时确实会发生在年轻猫身上（Norsworthy2003）。一旦出现临床症状，它们将持续到患猫死亡。这可能持续数周到数年。在此期间，患猫生活质量受影响程度将从轻微到严重不等，具体取决于疾病的发展阶段和治疗的有效性。
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全世界受影响的猫咪数量
PKD在波斯猫中很常见。来自英国、欧洲、美国和澳大利亚的多项调查表明，大约36-49%的波斯猫患有这种疾病（Cannon等人2001、Barrs等人2001、Beck&Lavelle2001、Barthez等人2003,Cooper2000,Bonazzietal2007.Domanjko-Petrietal2008,Bonazzietal2009)。它被认为是猫最常见的遗传病。
已知英国波斯猫中AD-PKD基因的流行率正在下降，这可能是成功实施该疾病的育种前筛查计划的结果。但它仍然很常见与波斯猫有关的品种：喜马拉雅，猫、异国短毛猫、布偶猫等也被证明受到这种疾病影响（Barrs等，2001）。
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诊断
肾脏中存在多个囊肿是PKD的诊断依据。在晚期疾病中，兽医在一般检查中触诊肾脏时可能会感觉到不规则的肿块，但其他情况（例如肿瘤）可能会有相同的感觉。通常当可以感觉到明显的囊肿时，受影响的猫会出现慢性肾功能衰竭的临床症状。超声检查在肾脏和肝脏（受累时）都有特征性发现（Cannonetal2001,Barrsetal2001,Beck&Lavelle2001,Barthezetal2003,Bonazzietal2007,Domanjko-Petrietal2008）。超声检查的有效性取决于超声医师的技术、超声设备的质量和囊肿的大小。建议使用频率为10-14MHz的超声探头来获得最佳质量超声图像（Bonazzi等人2009）。包囊的大小往往会反映猫的年龄，因此猫的年龄越小，发现包囊的难度就越大（Biller等，1996年）。Bonazzi等人(2009)发现，根据他们的超声水平，目前先进超声设备的使用与对三个月大的波斯猫进行基因检测的结果非常接近。已经证明了超声检查结果的可重复性（Wills等，2009）。
在Bonazzi等人的研究中（2009年）在一只使用基因检测呈阳性的猫中未检测到囊肿，而几只通过超声波发现囊肿的猫在基因检测中呈阴性。关于后者的进一步调查表明，其中一些可能具有临床上无关紧要的小囊肿，可能不会进展，但其他患猫确实在初始基因筛查中未检测到的AD-PKD突变（但在详细的基因测序中检测到了）。两只猫被发现有两个AD-PKD基因（即纯合子），这种情形在以往被认为出生前就会胎死腹中。至少有一只猫被认为患有尚未检测到的基因突变的PKD——正如在人医中所描述的那样。尽管有这些假阴性结果，但检测AD-PKD的基因测试对超声检查的结果具有高度预测性（Helps等人2007）。
慢性肾功能衰竭的存在与PKD1突变基因的存在与否以及囊肿的存在是一个独立的问题。慢性肾功能衰竭的临床诊断依赖于至少两周的病史和实验室检查的异常，包括血液中尿素、肌酐（氮质血症）和磷酸盐水平升高以及低渗尿液，所有这些都表明肾脏无法正常运行。也可以检测到非再生性贫血（Ross等，2006）。PKD不是慢性肾功能障碍的唯一原因。
PKD所致慢性肾衰的诊断取决于临床检查和血常规、生化和尿液分析（血液和尿液检查）的结果，以确定临床情况即目前肾功能丧失的程度；超声检查检测囊肿的存在数量和大小，基因检测检测该个体是否存在基因突变。
5.1影像学检查
体格检查结果或常规实验室数据均不足以在病程早期确定或排除PKD的明确诊断。因此在早期诊断PKD需要影像学。PKD的早期筛查是有好处的，因为它将早期识别患有慢性肾功能衰竭的动物并给予治疗。它还可以在觉得收养之前识别无症状的受影响的猫。在波斯猫中，PKD是作为常染色体显性遗传的。因此如果PKD阳性的猫繁育，50%的后代将发展为PKD。多囊肾病通常发病较晚，受影响的猫可能会在出现临床症状之前存活多年。早期筛查然后对所有受影响的猫进行绝育可能会从尽可能在后代中消除这种疾病。
由于严重程度不同，PKD的早期诊断可能很困难。对于轻微疾病，肾脏大小正常，表面光滑。随着囊肿的大小和数量的增加，肾脏会增大，但通常会保持正常的肾脏轮廓。在更晚期的疾病中，囊肿可能会超出正常肾表面，使其变得不规则。肾脏集合系统可能会出现严重扭曲。由于疾病的进行性以及只有一小部分肾单位受到影响的可能性，肾脏受累情况不一。随着疾病的进展，肾实质几乎完全被许多囊肿所取代。
5.2放射诊断
根据猫的年龄和疾病的程度，患有PKD的猫的腹部X光片可能没有什么特别之处。随着疾病随着年龄的增长而进展，可能发现肾脏显著的对称或不对肿大。通常不可能在X光片上识别整个肾脏轮廓，只能通过识别肾周结构的位移来识别肾肿大。早期增大的肾脏可能具有平滑的轮廓。随着进一步进展，肾脏边缘变得更加不规则或凸起。猫X线显示肾肿大的鉴别诊断应包括肾积水、FIP（猫传染性腹膜炎）引起的肉芽肿性肾炎、淋巴瘤、肾周假性囊肿（肾脏周围积液）和PKD。
5.3超声波
超声检查是一种灵敏且无创的成像技术，用于诊断肾囊肿。然而其准确性和可靠性取决于超声医生的技术及经验。肾囊肿的超声特征包括：1）球形轮廓；2)边缘锐利、光滑的壁；3)内部无回声；以及4)后方增强伪影（病灶后方的声学增强与病灶大小一致），在小的囊肿中可能无法观察到这一点。
使用超声波最容易诊断多囊肾病。我们建议使用高频探头（7MHz或更高）来更好地观察较小的囊肿，从而在早期诊断出这种疾病。早在4周龄时就已使用超声波诊断出PKD。有了适当的设备和经验，这种疾病在10个月大后的诊断准确率约为95%。猫年龄越大，囊肿越大，更容易被发现。所有受影响的猫至少有一个受影响的父母（常染色体显性特征）。
B超和核磁共振成像：表明肾内多个大小不等的囊肿
5.4治疗
目前没有针对PKD的特异性疗法。PKD引起的肾功能衰竭的治疗类似于任何病因的慢性肾功能衰竭，主要是减缓进展。这包括适度蛋白质限制饮食，使用高生物价值蛋白质、足够的饮水、使用磷酸盐结合剂以及必要时治疗贫血。
外科治疗包括切开引流较大的肾囊肿和细针抽吸囊肿液体，这没有彻底解决多囊肾的根本问题，即使切除部分囊肿，也阻止不了肾内囊肿继续生成，只是暂时解决最大的囊肿，微小的囊会继续长大。
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遗传学
PKD是常染色体显性遗传病（Biller等人1990，Biller等人1996）。因此仅一个基因的存在与否决定了一只猫是否会受到影响，但它对个体的影响因猫年龄和进展速度而异。因为它是一种显性遗传，所以不存在携带者；只需要一份基因复诊（来自父亲或母亲）就可以导致PKD的发生。这些动物通常是杂合的（它们有一个显性异常基因和一个隐性正常基因）。受影响的动物总是会出现多囊肾。如果他们活得足够长，他们就会患上肾病和肾功能衰竭。当基因由父母双方共同传递时，产生的个体被称为纯合子（具有两个显性异常基因），并且在患有AD-PKD的波斯猫的情况下，通常认为会在出生前死亡（Lyons1994，Domanjko-Petri等人2008年）。然而最近，Bonazzi等人(2009)描述了两只三个月大的纯合小猫。
常染色体显性多囊肾的受影响基因已在类似的人类基因之后被鉴定并标记为PKD1(Lyonsetal1994)。正是这门科学使基因测试得以开发，以鉴别任何年龄或疾病阶段的受影响个体。已知在人类中存在其他形式的PKD，例如常染色体隐性多囊肾病（Biller等人1996、Barrs等人2001、Beck&Lavelle2001、Young等人2005）。大约85%的人类PKD病例与类似于此处讨论的猫病的AD-PKD病症有关。猫很可能还有其他形式的多囊肾病。这些在波斯猫中是否比其他品种更常见尚未发现，但在超声波扫描或尸检中发现有囊肿的猫，但在突变PKD1基因的基因检测中不存在（Bonazzi等人2009，Helps等人2007年，KAPPE等2005）。但毫无疑问，到目前为止，这里讨论的常染色体显性遗传形式是最主要的致病条件。除了该基因的存在外，其他因素也在AD-PKD基因的表达中起作用，这些其他因素是遗传还是环境因素尚不清楚（Lee等，2010）。
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您如何知道猫咪是否是携带者或可能受到PKD影响？
10个月大后的超声检查和断奶后进行的基因检测都是非常可靠的方法，两者结合具有优势。应联系提供这些测试的实验室以了解所需过程的详细信息。通常可以使用兽医收集的血液样本或猫主人收集的口腔拭子进行基因测试。但是要被纳入未患病动物，必须给该猫注射芯片，并且必须由已阅读该芯片的兽医收集用于基因检测的样本。动物还必须有芯片才能进行正式的超声波评估。如果父母双方都没有患病，那么后代将不会受到影响。
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消除其问题的方法和前景
所有携带异常基因的猫都会受到AD-PKD的影响，并且可以使用超声检查和基因检测相结合的方法在它们达到繁殖年龄之前识别受影响的猫。这使得从繁殖群中消除疾病相对容易；如果所有高风险品种的猫在用于繁殖之前都进行肾脏扫描或基因检测，如果受影响的猫随后没有用于繁殖，那么可以在一代内从这些品种中根除PKD。然而，有人担心将所有这些猫从繁殖池中移除可能会导致过度限制选择繁殖的猫，从而减少波斯的基因库(Bell2004)，并有可能无意中导致其他遗传缺陷的风险频率的增加。英国猫科动物咨询局建议，一些AD-PKD阳性的猫可能会被允许与AD-PKD阴性的猫交配，以帮助保护遗传多样性。然而正如众所周知的那样，保持和增加遗传多样性的更好方法似乎是允许波斯猫与没有遗传缺陷的波斯猫繁殖，那么将继续大量患有PKD和慢性肾功能障碍的猫将因此出生。没有理由将两只AD-PKD阳性猫一起繁殖。也没有理由繁殖任何波斯猫，或已知有波斯血统的猫，而不先测试PKD。经检测呈阴性的波斯猫可以登记在FAB的登记册上，除了由FAB批准的兽医超声检查员或基因测试机构进行测试外，这些猫还必须注射芯片。