口服蛋白质或者肽类药物，需要克服胃酸、胃/胰蛋白酶、黏液屏障和上皮屏障重重困难，截止当下仅有少数的蛋白质/多肽类药物获批。
口服蛋白类药物
Theranostics.2022Jan1;12(3):1419-1439
在研的优化策略分为：化学修饰，载体递送，效应元件整合，新型给药装置几大类。
纳米抗体可以口服吗？
第一款普及的重磅口服抗体类药物，大概率会是理化性质优异的纳米抗体。
致病性产肠毒素大肠杆菌（EnterotoxigenicEscherichiacoli，EETC）会导致腹泻并在卫生条件差的地区造成幼儿死亡，马萨诸塞大学医学院Wangyang团队通过免疫大羊驼，通过噬菌体展示技术筛选了针对集落因子尖端小粘连素亚基（colonizationfactors,thetipminoradhesinsubunit，CfaE）的纳米抗体。
将抗体与大肠杆菌预先混合后给小鼠口服，发现纳米抗体可以有效地降低小鼠肠道的致病菌数量。
SciRep.2021Feb2;11(1):2751.
他们通过测试发现，双价形式的纳米抗体优于单价或者三价，因此将纳米抗体连接在IgA型Fc上，优化黏液的稳定性。并测试了预先口服抗体对大肠杆菌的抑制效果，发现所测试的纳米抗体的效果优于上市的抗菌药物Travelan。
Wangyang教授团队的抗CfaE纳米抗体并没有经过工程改造，专注口服纳米抗体多年的VHsquare公司（VH2,VHH的另一种写法？～)开发了一个有趣的双抗：TNFα/IL-23双抗。
他们开发了一种胶囊，在胃里会被打开，胶囊内的微小药片只有进入小肠的近中性pH时才会溶解释放纳米抗体。
DrugDevIndPharm.2019Mar;45(3):387-394.
他们的TNFα纳米抗体V565是先被开发并工程改造的，在拾蟹猴口服后药物成功在肠道组织分布。
使用类似的策略他们对IL-23的纳米抗体进行了改造，并且在两个抗体的连接序列放了一个酶切位点，只有进入肠道后才会被切开，以此进一步提高安全性。
上图是使用两种基质金属蛋白酶分别对改造后的IL-23纳米抗体和TNFa上市抗体进行切割，可以看到纳米抗体对酶切的耐受。
他们分别用胰蛋白酶和小鼠、人便便的浸出物（包含蛋白酶，有味道的试验...）对双抗进行处理，发现都可以有效切开双抗。
植物里生产抗体？
纳米抗体可以口服，那么可以在植物里面生产吗？2015年，使用烟草叶生产的抗HIV抗体2G12就已经进入临床。
他们测试了连续几代的产量，最终能达到200+mg/Kg的产量。
英国圣乔治大学的团队和上面的Wangyang教授合作，工作主要是英国团队完成，他们测试在植物里面表达CfaE的全抗mAb68-61。因为植物的糖基化修饰差异，他们还测试一株植物木质素和岩藻糖酶敲除的烟草(△XF).发现在敲除株中，IgA1表达比IgA2要好。他们没有测试Wangyang教授组的纳米抗体，可能原因是纳米抗体开发晚于这个mAb，也可能是觉得在mAb上才能更好比较敲除株的糖型情况。
最终他们测试的表达量是1-9mg/Kg烟草叶子，远低于IgG类mAb的200～400mg/Kg。在体外和体内的功能实验上，植物所生产的抗体与对照抗体（CHO细胞生产）保持一致。
工程改造后的烟草所表达的抗体糖型也更接近CHO细胞表达的抗体。
泰国朱拉隆功大学团队使用烟草生产了新冠的受体结合域重组蛋白，用来作为疫苗。
今年9月份公布了在猴上的免疫结果，前两针打完后将近4个月后打了第三针，测试血清中对新冠原始株和几种变体都有比较高的效价，针对奥密克戎变异株效价相比其他变异体降低6-8倍。
伊朗塔比阿特莫达勒斯大学团队使用生菜表达VEGFR的纳米抗体，比较特别的是他们使用叶绿体的元件，在叶绿体中进行抗体表达。
表达出的纳米抗体能够成功阻断HEK293-VEGFR细胞系的增殖，57Kda是因为他们连接了一个PETag。
小结
生产蛋白质的植物工厂真的近在眼前，
生产纳米抗体的植物工厂正在“插队”，
直接吃下去的“食疗”呢？
用最近尝到的陆丰咸茶做结尾。
参考文献：
Theranostics.2022Jan1;12(3):1419-1439.doi:10.7150/thno.61747.
SciRep.2021Feb2;11(1):2751.doi:10.1038/s41598-021-81895-0.
SciRep.2021Sep30;11(1):19422.doi:10.1038/s41598-021-97236-0.
PlantBiotechnolJ.2015Oct;13(8):1106-20.doi:10.1111/pbi.12416.
FrontPlantSci.2021May13;12:682953.doi:10.3389/fpls.2021.682953.
FrontPlantSci.2022Sep28;13:901978.doi:10.3389/fpls.2022.901978.
PlantMolBiol.2018May;97(1-2):103-112.doi:10.1007/s11103-018-0726-9.
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