狂犬病接近100%的致死率一直是人们的“心头大患”，而人类群居的社会里人与狗的故事永远在上演，狂犬病成无法避免的“隐形炸弹”，希望我们能够使用好狂犬疫苗这个对抗狂犬病的武器，早防早治，减少悲剧发生。
狂犬病再次登上热搜，走入大众视野。狂犬病毒堪称“隐性毒王”，可防却不可治，至今没有任何药物可以治愈狂犬病，属于致死性疾病，病死率几乎100%。据世卫组织统计，全球每年约有5.9万人死于狂犬病。
狂犬疫苗接种是目前人类对抗狂犬病的唯一有效方法。近年来随着生物技术的发展，人用狂犬病疫苗逐步升级换代，宠物用的狂犬疫苗研发循序渐进，“人用+兽用”双保险为人类抵御狂犬病提供了更有效的防护。
狂犬病是由狂犬病毒感染引起的一种中枢神经系统急性传染病，临床大多表现为特有的狂躁、恐惧不安、恐风恐水、怕光怕声、流涎和咽肌痉挛，最终发生瘫痪而危及生命。
狂犬病毒外形呈弹状，核衣壳呈螺旋对称，表面具有包膜，内含有单链RNA。狂犬病毒含5种蛋白，即糖蛋白（G）、核蛋白（N）、双聚酶（L）、磷蛋白（P）及基质（M）。其中，G蛋白特异性抗体是狂犬病疫苗最重要的保护性抗体免疫效果主要依赖其抗原表位、结构、蛋白折叠及糖基化等；N蛋白也是一种有效的保护性抗原，能够刺激B细胞和Th细胞诱导产生细胞和体液免疫。
狂犬病毒具有嗜神经性，最初进入伤口时不进入血液循环而是在被咬伤的肌肉组织中复制，然后侵入外周神经系统向中枢神经系统移行。病毒在中枢神经系统增殖后再扩散到其他神经节和感觉突触。肌肉繁殖到周围神经感染，再到中枢神经移行的感染机制造成了狂犬病具有潜伏期，并且期间无任何症状。
人用狂犬疫苗升级迭代
近10年来，我国狂犬病的控制情况有很大的改进，发病数和死亡数逐年下降，主要得益于近年来我国狂犬病研究和狂犬病疫苗开发取得了突破性进展。
自1885年人类首个人用狂犬疫苗诞生，狂犬病疫苗开启多年升级迭代之路，经历了神经组织疫苗、禽胚组织疫苗、细胞培养疫苗、新型佐剂疫苗和基因工程疫苗等不同的发展阶段。
我国的狂犬疫苗发展经历了四代，使用的狂犬病疫苗可以分为动物细胞狂犬疫苗和人源细胞狂疫苗两种，前者使用Vero细胞、鸡胚细胞或地鼠肾细胞培养，后者使用人二倍体细胞。
1930年，我国成功研制出羊脑神经组织狂犬病疫苗，但由于安全性和免疫效果差的相同问题，并未广泛使用。直到1965年起，前苏联和中国在以往积累的原代肾细胞培养经验基础上开展了原代细胞疫苗研究，地鼠肾细胞疫苗成为主要方向。
1980年，国产地鼠肾细胞原制佐剂疫苗获批上市并替代了羊脑组织疫苗。之后，地鼠肾细胞疫苗又历经了浓缩原制佐剂疫苗、浓缩纯化佐剂疫苗和浓缩纯化无佐剂疫苗阶段，疫苗安全性及药效均得到了较大提升。
1994年，国内引进Vero细胞狂犬病疫苗，并在此基础上成功自主研发。因其质量可控、可大规模生产、成本较低等优势在国内快速放量，逐渐取代地鼠肾细胞狂苗成为国内使用的主流狂犬病疫苗。
2014年，国内有康华生物自主研发的首款纯化人二倍体细胞狂犬病疫苗上市。相较于传统的Vero细胞培养的狂犬病疫苗，人二倍体细胞狂犬病疫苗以人体细胞为基底培养，接种后可产生可靠的免疫应答和高滴度的中和抗体，具有更高安全性和免疫原性，是传统狂犬病疫苗的有力补充，并且由于人体细胞亲和力更高，相比动物细胞会更适用于过敏体质者、老人及儿童等免疫力偏低的人群，人二倍体细胞狂犬病疫苗被世界卫生组织称为预防狂犬病的黄金标准疫苗，正逐步崛起。
人用狂犬疫苗市场
根据灼识咨询预测国内狂犬病疫苗市场规模将由2020年55亿元升高至2030年111亿元。未来的百亿狂犬疫苗市场如同巨大的磁铁，吸引着越来越多的疫苗企业投身狂犬疫苗赛道，竞争日益激烈。
目前，国内批准上市的人用狂犬病疫苗可根据培养基底的不同分为3类，包括Vero细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗和地鼠肾原代细胞纯化疫苗。
作为传统狂犬疫苗，Vero细胞狂犬疫苗在国内狂犬疫苗市场依旧是独占鳌头。2022年，以成大生物为首开发的Vero细胞人用狂犬病疫苗是狂犬病疫苗市场的主导者，占据75.0%的市场份额；人二倍体细胞培养狂犬病疫苗和原代细胞培养狂犬病疫苗（包括地鼠肾细胞人用狂犬病疫苗和鸡胚细胞人用狂犬病疫苗）分别占据18.2%和6.8%的市场份额。
不过相对于2020年88%的市场份额，Vero细胞狂犬疫苗市占率成下降趋势，主要是因为近年来人二倍体狂犬病疫苗的崛起而逐渐抢占市场份额，未来人二倍体狂犬疫苗的增长势头将更迅猛。
因此，人用狂犬病疫苗(Vero细胞)和人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)是企业目前主要的研发方向。
Vero细胞在研疫苗中，十数家企业同台竞技。其中华兰疫苗领先，已完成现场核查、纳入优先审评，并提交上市申请；金迪克生物、武汉所、惠康生物已完成Ⅲ期临床试验；天津津斯特、大连雅立峰、智飞龙科马等6家企业处于临床Ⅲ期试验阶段，依生生物、广州瑞贝斯和亚泰生物3家企业进入I期临床试验。
再看人二倍体细胞狂犬疫苗赛道。人二倍体狂犬疫苗不存在致瘤的潜在风险，且与人的抗原性一致，避免了疫苗中的宿主蛋白和外源DNA残留问题，具有更高的安全性，有较大替代vero细胞狂犬疫苗的市场空间。目前赛道尚不拥挤，康华生物在该赛道一家独大，因为自2014年以来国内仅有康华生物一家获批上市生产。
未来二倍体细胞狂犬疫苗成长潜力巨大，民海生物、辽宁成大、成都生物制品研究所、智飞生物等企业也紧随其后布局人二倍体细胞狂苗。其中民海生物已提交上市申请，智飞生物已完成Ⅲ临床实验，辽宁成大、成都生物制品研究所已进入Ⅲ临床实验，预计2023—2024年国内人二倍体狂苗市场将会形成康华生物、康泰生物（民海生物）、智飞生物三足鼎立的局面。
在二倍体细胞狂犬疫苗逐渐茁壮成长的当下，我国的新型基因工程疫苗（mRNA狂犬疫苗）也在悄然发展。自2013—2016年非复制型人用狂犬病mRNA疫苗CV7201在德国进行Ⅰ期临床试验，这是首次将狂犬病mRNA疫苗用于临床研究。
国内对于狂犬病mRNA疫苗的三针免疫尝试，国内厂商艾美疫苗已经走在了前面，并在2022年11月发表了LVRNA001疫苗临床前研究结果；另外云顶新耀也于2022年12月公告其狂犬病mRNA疫苗概念验证阶段研发成功。
兽用狂犬疫苗市场
狂犬病是致死性的人兽共患病，狂犬病临床症状发作后的致死率接近100%。为了进一步降低狂犬病的发病率和死亡率，政府也颁布了一系列的犬类管理政策，规定饲养犬只应按规定定期接种狂犬疫苗。当下“文明养宠”的思维逐渐深入大众内心，因此，狂犬病的防治从人转向动物是必然趋势，宠物用狂犬病疫苗市场规模有望持续扩大。
中国兽用狂犬疫苗市场包括进口狂犬疫苗和国产狂犬疫苗，其中进口疫苗占比高达九成，有四家进口疫苗生产企业，国产宠物用狂犬疫苗有11家，未来宠物狂犬疫苗有较大国产替代空间。
结语
参考资料：
1、康华生物官网
2、《疫苗前沿|人用狂犬病疫苗研究进展》预防界，2023年1月17日
3、《康华生物：“人+宠物”狂苗勾勒市场增长曲线》财通证券，2023年3月6日
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