手性化合物瑞德西韦(Remdesivir)研发企业的专利布局战略

要说清楚瑞德西韦,需要先科普几个有机化学概念。我们就从手性化合物说起,手性化合物是指一个化合物和它的镜像对映体的混合物,它们的分子量、分子结构都完全相同,但左右排列相反。就像你平展开的双手一样,两只手不能完全重合,但却是左右对称的。这两个互为镜像的对映体,我们将其分别称之为S型对映体(左旋)和R型对映体(右旋),而包含了这一对对映体的手性化合物,我们一般称为外消旋体或外消旋混合物。

手性化合物的对映体由于分子组成相同,许多理化性质也都是一样的,但也会有理化性质差别很大的情况存在!在生物活性上,对映体常常会表现出截然不同的性质,例如上世纪六十年著名的孕妇药物反应停,最后被临床发现对胎儿造成肢体先天性致残,就是对映体混合物惹的祸。其中一种对映体有较好的治疗作用,而另一种对映体则是对人体是完全有害的。因此,在制药领域中,手性化合物对映体生物活性的研究,以及对映体提纯分离甚至合成都具有重要的意义。再介绍一下瑞德西韦吧!

根据JMC2017中的文献记录(见下图)

我们看到瑞德西韦是一个具有多个手性中心的化合物,其中磷原子在这个结构中就是一个手性中心。上图中化合物4a是一个磷原子的S型对映体和R型对映体大致1:1混合的手性化合物混合物,只有当磷原子是S型时的对映体(4b),才是我们所说的抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)。

注意,这里面的化合物4,它是吉利德公司在与美国疾病控制与预防中心和美国陆军传染病医学研究所合作对数据库进行筛选抗埃博拉病毒化合物时,发现的母体化合物。而文中的4a和4b都是这个母体化合物的前药。此外瑞德西韦的体内代谢产物是4的单磷酸酯,也就是真正在体内具有抗病毒作用的化合物。

(SiegelD,HuiHC,DoerfflerE,etal.DiscoveryandSynthesisofaPhosphoramidateProdrugofaPyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino]AdenineC-Nucleoside(GS-5734)fortheTreatmentofEbolaandEmergingViruses.JMedChem.2017;60(5):1648-1661.doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01594)

好了!弄清楚上面这几个概念后,我们就来看看瑞德西韦准确的化学结构究竟是什么样的。为了本文方便描述,我把本文重点要说的瑞德西韦化合物简称为S型,具体化学结构见下图:

它的R型对映体我们就简称为R型,其化学结构是这样的:

它们的外消旋体混合物呢?我们就简称为RS型瑞德西韦,其化学结构可以表示如下:

用于抗病毒治疗的1’-取代的CARBA-核苷类似物

专利族二用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物专利族三治疗丝状病毒科病毒感染的方法专利族四治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法专利族五METHODSFORTREATINGFLAVIVIRIDAEVIRUSINFECTIONS专利族六METHODSOFTREATINGFELINECORONAVIRUSINFECTIONS专利族七(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式专利族八COMPOSITIONSCOMPRISINGANRNAPOLYMERASEINHIBITORANDCYCLODEXTRINFORTREATINGVIRALINFECTIONS

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