RobertLanger集教授、科学家、企业家、发明家等多重身份于一身,被誉为“全球组织工程领域的第一人”。43岁时,RobertLanger成为有史以来最年轻的三院院士。在学术界,RobertLanger已经发表1200多篇研究论文,被谷歌学术列为历史上被引用次数最多的学者;在产业界,他还创办了40余家公司,包括全球mRNA疫苗三巨头之一的Moderna等。
顾臻是药物制剂及生物材料领域的国际知名学者,于去年受聘为浙江大学药学院院长。他2010年于加州大学洛杉矶分校(UCLA)获得工学博士学位,师从YiTang教授;同年博士后获聘于麻省理工学院化工系/Koch癌症综合研究院、哈佛大学医学院,师从RobertLanger教授。
这场对话由iCANXTalks组织,iCANXTalks是北京大学信息科学技术学院张海霞教授发起的英文版全球在线科技直播(GlobalonlineScienceTalks),每周邀请2-4位世界一流科学家进行在线科技讲座。
以下为基于原意修改的演讲实录:
源于同事的一个“idea”
一切要从我的研究生涯谈起。
当时,我的同事有一个很有意思的想法——通过阻止血管生成抑制肿瘤生长,这个想法在1971年刊登在了《纽约时报》上。我们当时预计这种方法有望为癌症治疗带来了新的解决方案。
一般来说,肿瘤生长有3个阶段,当肿瘤细胞长到到第三个阶段,它们就会演变为上百万个细胞的增长。
以下是第一张幻灯片,从幻灯片的左下角向右上角看,你可以看到肿瘤在血管中越长越多的整个过程。从左下角肿瘤刚刚形成,沿着右上角方向,肿瘤细胞越来越多,几乎填满我们的整个血管,继而血管发生纤维化。
随着血管的纤维化,患者的脏器组织会受到一定的影响,肿瘤器官也会随着扩散转移到人体的其他部位。基于这一演变,我的同事提出一种全新的癌症治疗方法——如果可以阻止这些血管的生成,可能就可以治疗癌症了。
我们的工作就是去证明这一概念是否可行以及如何阻止血管的生成。
首先,我们找了一切可以阻止血管生成的材料,这张幻灯片中展示了我们的所采取的方法,我们在实验室中提取了小兔子的软骨。我把软骨的白色部分提取和纯化出来,继续实验,每周要工作近50个小时,发表我们的论文。
第二个问题是,如何验证正确性和合理性?
我们采用兔子做试验,将肿瘤植入兔子的眼睛中。这样随着肿瘤的扩增,我们可以通过测量眼睛血管的宽度选择合适的聚合物。我们的思路是利用聚合物递送大分子药物。
但是,当时用于药物缓释系统的聚合物基体只能用于递送小分子化合物,对大分子药物束手无策。
当时,所有人都和我们说你们的方法行不通,但是我们还是坚持尝试。最后,我们找到了可行的方案,下面我来给大家展示一下。
这篇论文最终于1976年发表在Nature上面。我们发现,我们可以把用某些特定的方式制备这些微球,或者制备各种尺寸的微球,并用来它们递送任何东西。它不仅可以用来递送RNA或者DNA,还可以用来递送肽和蛋白质。我们证明了可以利用化学工程建模的方式长效释放这些物质。
我至今仍然记得,那一年我27岁,第一次介绍这项工作是在密歇根州米德兰市一场大型会议上,当时很多人都认为这项研究很荒谬。后来申请项目基金时,前九次申请都以失败告终,他们觉得我对生物学一无所知,甚至对学院没有任何意义。
多种药物递送方式
下一张幻灯片中展示的是目前市场上的各种递送系统。不仅是我的公司,还有很多其他公司都在研发递送系统,目前已经有很多药物递送系统应用于治疗前列腺癌、心脏病、阿片类药物成瘾、精神分裂症,还有很多其他疾病的过程中。
我们利用纳米颗粒递送药品,这些纳米颗粒不仅可以像抗癌药物一样释放小分子,而且它们为全新的疗法铺平了道路,例如运送小核酸药物siRNA甚至是大核酸药物mRNA等。
我们于2010年联合创办了一家利用mRNA疗法治疗疾病的公司Moderna,它是全球COVID-19疫苗研发领域最领先的mRNA公司之一。Moderna实际上有14种处于临床试验阶段的mRNA疗法,包括COVID-19疫苗在内所有mRNA疫苗必须使用纳米颗粒。因为,mRNA极不稳定,如果直接将mRNA导入体内,mRNA很快会被降解掉。因此,需要用纳米颗粒将mRNA包裹起来,保护它们不被降解,并将其递送到细胞中,从而制造出疫苗或其他产品。
下面,我想讲一种不同的递送系统——一种植入性芯片,这是由我的学生JohnSantini开发的一种药物输送装置,由微型芯片阵列组成的设备,能够储存数百治疗剂量的药物。我们共同创办了美国微芯生物技术公司(MicrochipsBiotech),主要通过植入微型芯片向患者注射药物。我们研制的微芯片里边包含了“数百个针头巨细的医治计划储备库”,这些医治计划在遇到电流后会被释放出来。
目前,这种微芯片已经在丹娜—法伯癌症研究所、纪念斯隆-凯特琳癌症中心以及MD安德森癌症中心等进行临床试验。
下一张幻灯片展示了每次机体通过胃或胃肠道递送物质的场景,胰岛素或RNA和DNA等大分子无法通过胃粘膜。如何开发口服给药的大分子药物递送系统?
大家可以看到我们的方法是——自定位方式(self-orienting)。
这个“豹龟”就像听见了咒语一样,总是以这种方式着陆,我们的药片也会像豹龟这种方式进入胃壁,然后就可以释放药物了。
此外,我们不仅可以递送药物,还可以递送细胞,我们正在进行类器官研究。把干细胞放在聚合物支架上,在生物反应器中生长,然后利用干细胞制造任何组织。
主持人:你认为未来几年药物递送能克服血脑屏障吗?
RobertLanger:我认为会的,而且人们已经在这么做了。
这方面的工作很有意思,我认为如果很小比例的药物能够安全通过,就存在治疗一些疾病的可能。但这仍旧是个未解决的问题。
主持人:如何平衡出版论文和申请专利之间的关系?
RobertLanger:这是我们一直在做的事情。我们会把做的所有工作都出版,同时也会申请专利。申请专利有时候可以用到论文早期的草稿,这二者并没有什么冲突。
主持人:创办一家公司需要哪些要素?
RobertLanger:我也认为这些很重要。除此之外,我觉得一个优秀的首席执行官才是关键。我们看一些成功的公司时会发现这一点,而不太成功的公司,情况则刚好相反。
赵传真:很多人在科学教育上很成功,发表很多期刊论文、有很大的影响力,然而在生产产品时却没有成功。你认为一个公司成功的关键是什么?
RobertLanger:就像我前面提到的,拥有优秀的商业人才和首席执行官是非常非常重要的,公司的成功需要一个团队而不仅仅是一个人的努力。这是医学界,同时也是商业、金融界都需要面对的问题。
顾臻:我也有一个问题想问下Robert,在药物递送领域,你认为最令人兴奋的方向是什么?
RobertLanger:好的方向有很多,我们下一个要尝试的是穿过血脑屏障。我认为基因治疗、基因编辑这些都是很智能的系统,可以做的很多。