白色、棕色、米色脂肪组织的一般生理学，肠道菌群及其不同代谢物，受体和信号通路如何调节脂肪组织的发育，肠道微生物群和脂肪组织代谢之间的复杂机制，从实验室转向临床.
如今，全球约有26亿人（约占世界人口的40%）受到超重或肥胖的影响。除非采取果断的行动来遏制这一日益严重的流行病，否则预计到2035年，将有超过40亿人，也就说世界人口的一半受到超重或肥胖的影响（世界肥胖联合会的研究统计）。
超重和肥胖的特点是能量摄入超过能量消耗时产生过多的脂肪量积累。控制能量消耗的一种可能的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和/或棕色脂肪组织（BAT）中的生热途径。
在能够影响宿主代谢和能量平衡的不同环境因素中，肠道微生物群现在被认为是关键因素。肠道细菌参与肠道和脂肪组织之间的双向通讯，影响能量代谢、营养吸收、食欲和脂肪组织功能。
开创性研究表明，缺乏肠道微生物（即无菌小鼠）或肠道微生物群耗尽（即使用抗生素）的小鼠产生的脂肪组织较少，许多研究调查了肠道细菌之间存在的复杂相互作用，其中一些它们的膜成分（即脂多糖）及其代谢物（即短链脂肪酸、内源性大麻素、胆汁酸、芳基烃受体配体和色氨酸衍生物）以及它们对WAT褐变和/或米色脂肪的贡献以及BAT活动的变化。
一种有前途的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）中的生热途径，这可以帮助控制能量消耗并有助于减肥（下图）。此外，肠道微生物群已成为调节宿主代谢和能量平衡的关键角色，通过有针对性的方法对其进行调节可能有望治疗超重和肥胖。
CaniPD,etal.,NatRevGastroenterolHepatol.2023
除了储存脂质（白色和米色脂肪组织）和产生热量（米色和棕色脂肪组织）外，人体脂肪组织还通过产生脂肪因子参与各种代谢功能。
本文我们一起来了解关于白色、棕色、米色脂肪组织的一般生理学，人类和小鼠之间的区别，同时也了解一下肠道菌群及其不同代谢物，它们的受体和信号通路如何调节脂肪组织的发育及其代谢能力，通过呈现具体的关键示例，深入阐述了肠道微生物群和脂肪组织代谢之间的复杂机制，同时也展示了从实验室转向临床的主要挑战与前景。
01
肥胖和脂肪
肥胖人数翻倍
自1975年以来，全球肥胖人数几乎增加了两倍，目前有超过6.5亿人的体重指数(BMI)≥30kg/m2被归类为肥胖。
由于肥胖与其合并症（包括2型糖尿病、心脏病、中风以及罹患多种癌症的风险增加）之间的密切关联，肥胖每年导致全球超过470万人过早死亡。因此，开发新的疗法至关重要，不仅可以减少体重过度增加，还可以限制体内脂肪过多的人患病的风险。
肥胖是如何形成的？
什么是白色脂肪组织？它有什么作用？
白色脂肪组织最初被认为是一种不良的结缔组织，但越来越清楚的是，白色脂肪组织发挥着广泛的重要生物功能，而且缺乏WAT与脂肪量过多一样对代谢健康有害。
因此，如今脂肪组织被认为是一个中央代谢器官，通过营养物质交换和脂肪源性激素和细胞因子的分泌（统称为脂肪因子）密切参与能量代谢的系统调节。
HagbergCE,etal.,NatRevMolCellBiol.2023
人体脂肪组织大致可分为：
皮下脂肪组织（SAT）
内脏脂肪组织（VAT）
棕色脂肪组织（BAT）
BAT主要在瘦人的颈部、锁骨上、椎旁和肾周区域。此外，瘦人还含有乳房（粉红色）脂肪组织、骨髓脂肪组织和真皮白色脂肪组织（WAT），后者在解剖学上与SAT是分开的。
在肥胖个体中，脂质开始异位累积在肝脏和肌肉等器官中，并且在更大程度上累积在VAT库中，包括网膜、纵隔、腹膜后、网膜和肠系膜库。脂肪也开始在血管周围积聚为血管周围脂肪组织(PVAT)和心脏周围的心包位置。
BMI，身体质量指数；DXA，双能X射线吸收测定法；MDCT，多探测器计算机断层扫描；MRI、磁共振成像；MRS、磁共振波谱；WHR，腰臀比。
脂肪组织的复杂性与功能多样性
脂肪组织远非均匀的能量储存室。相反，它体现了一个由不同细胞类型组成的动态生态系统，这些细胞类型的相互作用决定了其生理和病理作用。这些细胞群（包括脂肪细胞、巨噬细胞、T细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪干细胞和祖细胞、中性粒细胞和B细胞）之间的相互作用形成一个高度整合的网络，协调脂肪组织功能和体内平衡。
每个脂肪库都显示出其独特的功能模式、细胞组成和疾病倾向，以及脂肪细胞类型的变化。
肥胖白色脂肪组织的特征
例如，人类皮下脂肪组织（SAT）主要由白色单房（含有单个脂肪滴）脂肪细胞以及基质血管细胞组成，而血管周围脂肪垫通常包括多房（含有多个较小的脂肪滴）生热米色/brite脂肪细胞和乳腺脂肪组织含有粉红色脂肪细胞，有利于哺乳。
尽管这些特殊的脂肪细胞亚型对其各自的组织功能非常重要，但成人中的大多数人类脂肪细胞驻留在WAT中并发挥能量储存的作用。
脂肪细胞功能与代谢疾病
体重增加和肥胖与罹患各种慢性、身体和精神疾病的风险增加有关，其中描述了其中一些疾病。
肥胖和脂肪细胞功能障碍对心血管疾病、癌症和生殖的影响。
心血管：血管周围脂肪细胞功能障碍改变脂肪因子和促炎细胞因子的分泌，从而促进血管收缩、平滑肌细胞增殖和内皮细胞渗漏，加剧动脉粥样硬化中发现的许多病理变化，从而增加发生症状性心血管疾病的风险疾病。
IL-6、白介素-6；PAI1，纤溶酶原激活剂抑制剂1；TNF，肿瘤坏死因子。
02
脂肪组织类型
长期以来，脂肪组织只是以脂肪形式被动储存多余能量的场所。然而，研究表明，它是一个活跃、动态的内分泌器官，能分泌激素，在调节体内新陈代谢和其他生理过程中发挥着至关重要的作用。
人体内的脂肪组织可以根据其位置（皮下和内脏）或根据其形态（WAT或BAT）来划分，每个脂肪库都有其独特的生理和代谢特征。
脂肪因子有什么用？
脂肪因子可以局部作用（自分泌、旁分泌）或分泌到血流中，对远处的器官和组织发挥作用（内分泌）。
脂肪因子在调节体内各种生理过程中发挥着至关重要的作用，包括能量代谢、胰岛素敏感性、食欲调节、脂质代谢、生殖以及免疫和心血管功能。
脂肪因子在不同的脂肪室中差异表达
例如，与皮下脂肪组织（SAT）相比，内脏脂肪组织（VAT）中的vistatin、网膜素(omentin)、chemerin、BMP2、BMP3和RBP4更高，SAT中的脂联素、瘦素、抵抗素、脂素(adipsin)和颗粒蛋白前体(progranulin)更高。
多种细胞分泌600+脂肪因子
脂肪因子可由成熟脂肪细胞以及基质血管细胞（包括脂肪细胞前体细胞、内皮细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等）分泌。已鉴定出超过600种潜在的分泌蛋白从脂肪组织中分泌。
脂肪细胞表达的脂肪因子的选择、它们的关键生物学作用以及表达水平随肥胖的变化如表所示。为了更深入地回顾脂肪因子（包括非脂肪细胞表达的脂肪因子）及其在健康和病理学中的作用。
持续的代谢改变可能会导致脂肪组织从健康变为功能失调，从而产生系统性后果。
人体皮下脂肪的增加，对新陈代谢具有中性或有益的影响
人们越来越认识到皮下脂肪可能对新陈代谢具有保护作用。与此相一致的是，人体试验表明，皮下WAT的大容量吸脂术提供的代谢优势极小甚至没有。
来自小鼠模型的证据进一步表明，将皮下WAT移植到受体小鼠的内脏腔中会导致体重、总脂肪量、葡萄糖和胰岛素水平下降，并提高胰岛素敏感性，而移植的内脏脂肪则没有效果。这些数据表明皮下脂肪本质上不同于内脏脂肪。
不同类型的脂肪组织和脂肪细胞
白色脂肪组织包含单房白色脂肪细胞，其特征在于单个大脂滴和少量线粒体。
棕色脂肪组织由具有小多房脂滴和高线粒体密度的棕色脂肪细胞组成。
白色脂肪细胞在特定刺激下（例如寒冷暴露）可以呈现棕色样特征，这一过程称为白色脂肪组织米色化。
白色脂肪
皮下脂肪组织是体内最丰富的脂肪组织类型，是身体里存放多余能量的地方，以甘油三酯的形式。
白色脂肪组织WAT由脂肪细胞组成，脂肪细胞是一种特殊细胞，可以根据身体的能量需求储存和释放脂质。除脂肪细胞外，WAT还含有基质细胞、免疫细胞和细胞外基质成分。
这种白色脂肪组织主要位于两个地方
一个是皮下，就是在皮肤下面的脂肪层
一个是内脏脂肪，包围着我们的内脏器官
皮下的脂肪组织比较活跃，而包围内脏的脂肪组织跟身体的一些代谢问题，比如胰岛素抵抗有更直接的联系。
人类和啮齿动物不同类型的脂肪组织
与人类一样，小鼠的脂肪组织由多个储存库组成。皮下白色脂肪组织(WAT)遍布全身皮肤下，而内脏WAT则包裹着腹部的器官。
然而，人类有两个主要的皮下脂肪库位于腹部和臀股区域，而小鼠的两个主要皮下脂肪垫位于前面和后面。在成年人中，大多数产热米色脂肪组织(BAT)库位于颈部的锁骨上区域。相比之下，肩胛间库是小鼠中最主要的BAT。
值得注意的是，与成年人相比，BAT在成年小鼠中更为明显和可见。性腺WAT库位于卵巢和睾丸附近，在研究中经常用作内脏WAT的代表。
在这些脂肪组织类别（VAT和皮下WAT）中，有多种储存亚型。内脏脂肪组织VAT包括位于胃肠道的心外膜脂肪组织、肾周脂肪组织、腹膜后脂肪组织和肠系膜脂肪组织。
这些库具有不同的解剖位置、细胞特征、代谢功能和健康影响
例如，肾脏周围的脂肪组织主要充当缓冲垫和隔热体。它还通过分泌脂肪因子和促炎细胞因子影响肾功能和血压调节。
另一方面，肠系膜脂肪组织在肠道免疫、屏障功能和营养吸收方面发挥作用。它还通过与肠道神经系统和肠道微生物群相互作用来调节肠道蠕动、分泌和激素释放。
人体中的WAT库及其与代谢病理学的关系
皮下脂肪组织(SAT)是储存多余脂肪的首选部位，这一过程有助于保护个体免受代谢疾病的影响，在肥胖症中也是如此。
SAT扩张保护代谢，超量则引发异位脂质沉积与疾病
代谢健康的一个主要决定因素是SAT安全扩展以响应能量需求和储存多余脂肪的能力。SAT减少，如发生在脂肪营养不良综合征（全身或部分缺乏脂肪组织）中，由于缓冲过量脂质的能力下降，导致心脏代谢风险增加。
相反，当肥胖期间超过SAT储存容量时，游离脂肪酸(FFA)就会在VAT和异位位点积聚。
异位脂质沉积——代谢疾病的独立危险因素
WAT库在储存和释放脂肪酸以及产生脂肪因子的能力方面彼此不同。此外，它们的细胞特征也因区域分布而异，包括细胞组成、神经支配、代谢、血管化、细胞外基质（ECM）组成和分泌因子的库差异。
身体脂肪的位置和数量，在确定疾病风险中发挥着重要作用
上半身的脂肪堆积（即VAT，但在某种程度上，腹部SAT）会增加患糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血脂异常和癌症的风险，而外周或下半身脂肪（臀部皮下和股骨）可能会代谢保护。
这些差异是如何产生的？
储存库之间的差异可能是由于微环境造成的，例如独特的神经支配和血管方面（例如，内脏脂肪的静脉引流排空到门静脉循环中，并使肝脏沐浴在脂肪代谢和脂肪因子的副产物中），和/或由于细胞内在差异。
储存差异也可能是由于前脂肪细胞表型的不同造成的，因为WAT可以通过前脂肪细胞分化成新的脂肪细胞（增生）或通过预先存在的脂肪细胞增大（肥大）来扩张。与此相一致的是，前脂肪细胞的基因特征和分化潜力已被证明在不同的脂肪库之间存在差异，即使在相同条件下分离和长期培养后，这种情况仍然保持不变，表明脂肪细胞特征的强表观遗传调节。
不同仓库之间WAT的相对分布由多种因素决定，包括性别、遗传、年龄、疾病状态、食物摄入量以及对药物和激素的反应。
性别：女性更容易肥胖？
女性的肥胖率通常高于男性，并且在外围（雌性脂肪分布）储存脂肪的效率比在中央（机器人脂肪分布）储存脂肪的效率更高。男性往往有更多的肝内脂肪积累，这与男性比女性更高的胰岛素抵抗有关。
然而，这种情况在女性绝经后发生了变化，脂肪储存变得更加集中，代谢风险变得与男性相似。性激素对脂肪生成的影响不同，睾酮会损害脂肪生成，雌激素会刺激前脂肪细胞，孕激素会刺激分化，这也许与许多女性孕育生产后更容易肥胖有关系。
遗传和环境因素也会影响脂肪分布
不同种族之间的内脏脂肪分布存在差异，南亚人比欧洲人后裔有更多的中心性肥胖，白人比非裔美国人和西班牙人有更多的内脏脂肪，我国北方人群比南方有更多的皮下脂肪。
年龄与腹部脂肪的优先增加以及下半身SAT的减少有关
随着年龄的增长，心脏、肝脏和骨骼肌等异位部位的脂肪沉积会增加，从而增加胰岛素抵抗和心血管疾病的风险。
功能失调的WAT的特征
★脂肪细胞大小和数量
在体重增加期间，脂肪组织需要储存更多的能量，这通常表现为甘油三酯的形式。脂肪细胞可以通过两种方式来适应这种增加的能量储存需求：
肥大（Hypertrophy）：现有的脂肪细胞体积增大，因为它们储存了更多脂肪（甘油三酯）
增生（Hyperplasia）：脂肪组织中新的脂肪细胞的数量增加。
这两种机制都是人体调节能量储备和脂肪组织大小的方式。
脂肪细胞——先肥大，后增生？
在某些情况下，脂肪细胞可能首先通过肥大来适应增加的脂肪存储需求，但当它们达到一定的容量限制时，脂肪组织会通过增生来进一步扩张。这个过程是复杂的，并且受到多种因素的调节，包括遗传、饮食、生活方式和激素等。
早期长胖时，脂肪细胞大小随BMI线性增加
一项对超过89项比较人类脂肪细胞大小的研究进行的荟萃分析表明，脂肪细胞大小随BMI线性增加。
脂肪细胞大小的增加——代谢功能障碍最一致的标志之一
脂肪细胞大小与代谢疾病之间的关系
其他研究证实了内脏脂肪细胞大小与代谢功能障碍之间的关系，包括胰岛素抵抗、糖化血红蛋白和血脂异常。
增加小脂肪细胞数量（通过促进脂肪生成和增生）的治疗可显著改善2型糖尿病患者的代谢功能。
此外，大脂肪细胞在胰岛素刺激下的葡萄糖摄取能力也受到损害。这种损害包括GLUT4到细胞膜的运输缺陷。
注：GLUT4是胰岛素依赖型葡萄糖转运蛋白，负责将血液中的葡萄糖转运进细胞，供细胞使用。在大脂肪细胞中，GLUT4功能受损会导致葡萄糖摄取减少，这是糖尿病发病机制的一部分。
★慢性低度炎症
肥胖的特点是脂肪组织中存在慢性低度炎症。脂肪细胞本身可以分泌促炎分子，这种分子在患有肥大性WAT的肥胖个体中会增加，导致免疫细胞的募集和激活，从而进一步放大炎症。这种慢性炎症会导致胰岛素抵抗、心血管疾病和其他合并症。
例如，在啮齿类动物中，肿瘤坏死因子(TNF)的分泌可以直接降低脂肪细胞的胰岛素敏感性。
为什么在肥胖小鼠中“王冠状结构”较为常见，而在人类中不太常见？
“王冠状结构”（crown-likestructures），是由巨噬细胞和其他免疫细胞形成的环状聚集体，它们环绕在濒临死亡的脂肪细胞周围，试图吞噬这些细胞的脂质，以防止这些脂质渗漏到血液循环中去。
在肥胖状态下，小鼠性腺周围脂肪组织内的巨噬细胞数量可占到所有细胞50%以上。
在人体的白色脂肪组织中，巨噬细胞的比例通常较低，大约在10-20%之间。
新出现的数据还表明，肥胖患者的胰岛素抵抗与脂肪组织炎症无关。这可能强调了通过针对WAT炎症来治疗代谢疾病的临床策略的失败，这在一定程度上削弱了脂肪组织炎症作为引发人类肥胖诱发代谢疾病的致病因素的观点。
然而，最近的研究表明，针对某些炎症介质如MCP1的信号传导途径在治疗糖尿病患者中显示出了一些积极的效果。这说明完全排除炎症作为改善白色脂肪组织功能障碍的治疗目标可能还为时过早。
同时也应该认识到，WAT炎症在一定程度上具有生理上的组织调节作用。虽然这一点在小鼠身上的证据更为充分，但在人类中也有例证，比如健康的网膜和肠系膜脂肪组织内的驻留巨噬细胞，很可能有助于肠道的免疫防御。
总结来说，尽管在肥胖和代谢疾病中脂肪组织炎症的角色可能没有之前想象的那么直接或者重要，但炎症和免疫反应在这一过程中仍然扮演着一定的角色，并且可能是未来治疗策略的一个潜在目标。同时，脂肪组织中的炎症反应也具有生理上的正面作用，这一点在治疗策略的设计中需要考虑。
★血管生成和血管化
在瘦状态下，人体脂肪组织血管化良好，每个脂肪细胞都与至少一个毛细血管微血管相邻。脂肪组织的扩张需要同时从现有血管形成新血管（血管生成），以便为扩张的组织提供营养和氧气。
早期体重增加是通过增加血管生成生长因子的分泌和血管萌芽来进行的。然而，随着固有脂肪细胞增大，微血管之间的距离增大，组织的血管密度逐渐减小。
此外，增大的脂肪细胞会减少促血管生成因子，例如血管内皮生长因子A(VEGFA)的分泌，进一步减少氧扩散并导致肥胖期间组织的相对氧压降低。这导致肥胖WAT(白色脂肪组织）血管生成潜力降低、毛细血管密度降低（毛细血管稀疏）甚至血管退化。
此外，WAT氧合减少会激活缺氧诱导因子1A(HIF1A)和下游缺氧反应通路（例如NF-κB通路），并促进促炎因子和纤维化胶原蛋白的分泌。因此，脂肪组织炎症可以被视为组织低氧环境的症状表现，这可能解释了为什么仅针对促炎细胞因子信号传导不足以改善整个组织功能和代谢健康。除了增加炎症外，组织缺氧的增加还会激活肥胖者脂肪组织的促纤维化硬化。
★脂肪细胞外基质（ECM）改变
所有脂肪细胞都被一个丰富的三维细胞外基质（ECM）网络所包围，这个网络为脂肪细胞提供了机械支持，帮助保持脂肪组织的结构，并且在细胞信号传递中起着重要作用。
细胞外基质的作用与结构
在人类的脂肪组织中，细胞外基质网络主要由多种类型的胶原蛋白构成，尤其是COLI-VII，此外还有层粘连蛋白、纤连蛋白、透明质酸、弹性蛋白和糖胺聚糖等成分，这些都是由脂肪细胞和组织基质细胞所产生的。
在健康的脂肪组织中，细胞外基质会经历一个连续的重塑过程，这个过程中合成和降解细胞外基质的成分，以便适应脂肪量的变化、细胞信号的传递以及组织血管化的需要。
肥胖对脂肪组织重塑的影响
然而，在肥胖症状态下，细胞外基质的这种重塑能力受到损害，导致某些细胞周围的细胞外基质胶原蛋白过度积累，最终可能导致脂肪组织的纤维化。其中包括胶原蛋白6（COL6），在小鼠研究中可以限制脂肪细胞扩张，这种限制作用可能直接导致在体重增加期间脂肪组织的功能障碍。
具有高水平脂肪ECM的肥胖受试者同样被证明在减肥手术后体重减轻减少。除了ECM重塑减少之外，肥胖还与WAT中ECM成分之间较高水平的交联有关，这会增加组织硬度。较高的WAT硬度与胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损和炎症增加有关，可能是因为它阻止了必要的组织重塑。
这在一定程度上可以通过分泌基质金属肽酶(MMP)和其他促进肥胖症ECM降解的酶的免疫细胞来解释，促进免疫细胞侵入WAT，同时通过降解限制性ECM促进脂肪细胞扩张。这一假设仍有待彻底检验，但可以解释为什么WAT形态学的许多病理变化（肥大、炎症、ECM重塑）经常同时发生。这些病理性ECM变化的主要上游引发因素和驱动因素被认为是脂肪组织氧合作用的减少。缺氧还直接加剧炎症，进一步加速ECM变化和WAT纤维化的发展。
棕色脂肪（BAT）
棕色脂肪组织（BrownAdiposeTissue,BAT）含量低于白色脂肪组织，主要位于身体的锁骨上和肩胛间区域，并且其分布在个体之间差异很大。它由多房脂肪细胞组成，其中含有大量具有中央核和线粒体的细胞质脂滴，赋予它们特有的棕色。
这种特殊类型的脂肪组织负责通过称为非颤抖产热的过程燃烧储存的脂质来产生热量。这一过程是通过解偶联蛋白1(UCP1)的高表达来实现的，UCP1是一种线粒体内膜蛋白，负责呼吸和产热活动的解偶联。BAT的代谢活性比WAT更高，并且已被证明在调节能量稳态和葡萄糖代谢方面具有作用。
此外，还在小鼠的WAT库和肌束之间发现了可诱导的非表达MYF5的棕色脂肪细胞祖细胞。
2023年，两篇补充论文证明，来自不同人类脂肪库（包括BAT和WAT）的脂肪祖细胞具有相似的转录组，表明有一个共同的祖细胞。这些祖细胞分化为两种主要细胞命运之一：脂肪形成细胞或多能细胞，称为结构性WNT调节脂肪组织驻留（SWAT）细胞，提供了终生维持的祖细胞池。研究人员认为，这两种细胞命运（分化的脂肪细胞和未分化的多能祖细胞）之间的微妙平衡可能是脂肪组织组成和功能的决定因素。
米色脂肪
米色脂肪组织（有时称为浅色脂肪组织）是一种介于WAT和BAT之间的脂肪组织。米色脂肪组织存在于一些WAT库中，具有BAT的形态和功能特征，例如燃烧储存的脂质和产生热量的能力。
脂肪组织内可以诱导生热作用来调节能量稳态并对抗肥胖的发展，这引起了人们对鉴定所谓的褐变剂（即可以增加UCP1数量或活性的条件或试剂）的高度兴趣。
03
肥胖脂肪细胞的功能缺陷
信号敏感性降低
从功能上讲，肥大脂肪细胞的早期变化之一是对生理胰岛素信号产生抵抗，同时对许多其他外源信号的反应性降低，如肾上腺素能刺激和有益代谢调节因子成纤维细胞生长因子21（FGF21）的信号传导。这对脂肪细胞功能具有广泛的影响，最值得注意的是脂肪细胞通过脂解释放脂肪酸的失调。
肥胖→胰岛素不能正常限制脂肪分解→脂质渗漏
在健康的餐后状态下，胰岛素有效地限制基础脂肪分解和激素诱导的脂肪分解。两餐之间，儿茶酚胺会诱导脂肪分解，以便为肌肉和其他器官提供营养。
肥胖期间脂肪细胞胰岛素抵抗的发生降低了胰岛素限制食物摄入后脂肪细胞脂解的能力。这种脂肪分解失调导致脂肪酸从肥胖脂肪组织持续低级渗漏到循环系统中，并在肝脏中早期积累。
随着脂质渗漏的继续，从脂肪组织释放的脂肪酸也开始在其他器官中积累，例如骨骼肌、胰腺β细胞和肾足细胞，以及作为氧化脂蛋白的一部分在较大血管的壁中积累。
肥胖矛盾：脂肪释放减少与体重增加
重要的是，在体重增加的女性中，激素驱动的脂肪分解水平的降低与基础代谢健康状况不佳的关系比基础（胰岛素控制的）脂肪分解水平的增加更为密切。几项测量脂肪酸通量的研究还指出，每公斤脂肪释放的脂肪酸速率随着体重的增加而下降，再次表明肥胖症中脂肪细胞的总脂肪分解能力受到损害。
脂质储存有缺陷
肥胖者的脂肪组织在储存脂肪方面存在问题
除了肥胖者脂肪组织中脂肪酸释放的变化之外，WAT的储存能力也受到循环中脂质摄取率降低的负面影响。使用稳定同位素或测量内脏（腹部）脂肪组织清除率的研究表明，肥胖者SAT摄取的脂肪酸较低。
脂蛋白脂肪酶的水平下降，可能导致肥胖和代谢综合征
需要更全面地了解肥胖症中介导脂质储存缺陷的机制，但一种已确定的分子机制涉及脂解酶脂蛋白脂肪酶（LPL）。LPL是主要的脂肪分解酶，参与从循环中富含TG的脂蛋白（例如乳糜微粒和极低密度脂蛋白VLDL）中利用脂肪酸。
患有肥胖和代谢综合征的女性，她们体内的脂蛋白脂肪酶（LPL）水平通常会降低。LPL是一种重要的酶，它在脂质代谢中起着关键作用，可以帮助分解血液中的三酸甘油脂，从而使脂肪酸能够被肌肉和脂肪组织吸收并用作能量。较高的LPL水平通常被认为具有保护作用，因为它有助于维持脂质代谢的正常运作，减少脂肪积累，从而降低患上代谢疾病的风险。
不同人群和个体在脂肪组织的脂质代谢速度上存在显著差异
通过测量稳定同位素氘（一种氢的重同位素）的掺入情况来研究脂肪组织中的脂质周转，在人体内发现了脂质代谢的种族差异和储存模式。具体来说，他们发现与胰岛素敏感的人相比，胰岛素抵抗者体内的甘油三酯（TG）合成速度明显降低。
研究发现，相比瘦人，肥胖者的皮下脂肪组织（SAT）中的TG去除率降低，这反映了脂肪分解和随后的脂肪酸氧化过程的减缓；同时，他们的脂质储存率增加，即脂肪组织每年吸收的脂质量更多。
降低的TG周转率可能导致肝脏中脂肪酸异常积累，引起血脂症
脂肪组织中TG周转率的降低可能会促进脂肪酸在肝脏中的异位沉积，从而导致血脂异常。因此，脂肪细胞脂质周转已成为预防和治疗代谢疾病的新目标。
应该指出的是，除了脂质储存缺陷之外，肥胖脂肪细胞还表现出细胞内能量代谢和底物利用的普遍功能障碍。例如，研究表明，代谢不健康个体的脂肪细胞表现出柠檬酸循环代谢物的消耗，以及组织氨基酸水平和氨基酸分解代谢酶表达的显着改变。
脂质信号传导缺陷
脂质信号传导是指一个复杂的生化过程，其中脂质（例如脂肪酸）在细胞通讯和各种生理和病理过程的调节中发挥着关键作用。特别重要的是肥胖对脂质信号通路的影响，这可能为脂肪肝和高脂血症等有害疾病的出现铺平道路。
胰岛素抵抗引发的脂肪分解失调及对健康的影响
如上所述，脂质信号传导的关键参与者之一是胰岛素。胰岛素抵抗会损害脂肪细胞响应胰岛素而有效调节脂肪分解的能力。因此，脂肪细胞释放的FFA水平升高，涌入血流，导致脂毒性现象。
过剩脂肪如何导致肝脏疾病和血脂异常
过量的脂肪酸会进入肝脏，在那里重新组装成甘油三酯。这种流入压倒了肝脏处理脂肪的能力，导致脂质在肝细胞内积聚，称为脂肪肝或肝脂肪变性。此外，肥胖扰乱了不同脂肪因子（例如脂联素和瘦素）之间的平衡。
肥胖导致的脂联素和瘦素水平变化
脂联素通常具有抗炎和胰岛素增敏作用，但在肥胖时会减少。相反，调节食欲和能量消耗的瘦素也可能失调，导致脂质稳态被破坏。脂质信号通路错综复杂的网络还涉及转录因子，例如过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)。
代谢指挥官出错：肥胖影响关键转录因子
在肥胖症中，这些转录因子表达错误，导致参与脂肪酸合成和储存的基因上调，同时抑制负责脂肪酸氧化的基因。这些破坏的最终结果导致高脂血症——一种以血液中脂质水平升高为特征的疾病。
脂肪过多，健康受损：高脂血症与肥胖代谢问题
因此，肥胖对脂质信号通路的多因素影响对代谢稳态产生深远的影响，由此产生的脂质失调为脂肪肝和高脂血症的发展奠定了基础。
改变脂肪因子分泌和衰老
诱发炎症和发生合并症的风险
不同的脂肪组织库会带来更大或更小的疾病风险。例如，肌内脂肪比SAT（和VAT）具有更大的心脏代谢疾病风险，这在某种程度上归因于脂肪细胞代谢和分泌特性的差异。
肥胖症中脂肪因子分泌改变背后的新兴机制之一是细胞过早衰老或衰老，这也已知会影响细胞代谢。除了在人类脂肪组织中已充分确定的前脂肪细胞和内皮细胞衰老。之外，据报道，免疫细胞（T细胞、巨噬细胞）衰老也在小鼠和人类肥胖症中累积VAT。
减少脂肪细胞衰老——减少WAT炎症
衰老细胞通过启用衰老抗凋亡途径来避免凋亡。人们发现一类被称为senolytics的化合物可以诱导衰老细胞凋亡，并对小鼠和人类的健康产生有益的影响。
两种抗衰老药物达沙替尼和槲皮素的短暂全身给药，可以减轻糖尿病肾病患者人体脂肪组织中的衰老细胞负担，已知这种疾病的脂肪组织衰老细胞负担会增加。其他人在小鼠和人类研究中也报告了类似的结果。因此，减少脂肪细胞衰老可能是减少肥厚性肥胖期间WAT炎症的有效方法。
04
影响能量代谢的环境因素
值得注意的是，肠道微生物群还可以在调节脂肪组织代谢和产热方面发挥作用，并且人类和小鼠肠道微生物群的组成和功能可能有所不同。这些差异凸显了研究人类和小鼠模型以充分了解脂肪组织在代谢健康和疾病中的作用的重要性。
肠道菌群是一个动态的生态系统，其组成和功能受到饮食、吸烟、吸毒、睡眠、运动和情绪压力等多种环境和外部因素的影响。然而，这些因素的变化引起的调节程度在个体之间可能存在很大差异。
这种变异性受到肠道微生物群的初始组成以及年龄、生物性别和遗传易感性等内在因素的影响。这种微妙的平衡是我们的生活方式选择和固有特征之间复杂相互作用的结果，任何干扰都会深刻影响我们的整体健康。
饮食
饮食是影响能量代谢的最重要的环境因素之一。除了消耗的卡路里数量外，研究表明饮食质量还可以显着影响能量摄入、能量消耗和能量代谢。
饮食质量也会影响能量消耗
体力活动和锻炼是能量消耗的重要因素，但食物的热效应(TEF)也占总能量消耗的约10%。
TEF是消化、吸收和代谢食物所需的能量；它因人而异，并取决于体力活动水平和饮食的常量营养素成分。蛋白质的TEF高于碳水化合物或脂肪，这意味着与低蛋白饮食相比，高蛋白饮食可能会增加能量消耗。
饮食结构也会影响能量代谢
高糖和精制碳水化合物的饮食与胰岛素抵抗和葡萄糖代谢受损有关，影响身体有效利用能量的能力。相反，富含纤维、全谷物、水果和蔬菜的饮食可以提高胰岛素敏感性并促进更有效的能量利用。
锻炼
运动可以通过促进瘦肌肉质量的发展、提高胰岛素敏感性和减少炎症来增加能量消耗并改善代谢健康。此外，运动可以增加参与能量代谢的基因的表达。
AMPK途径
一种重要的途径是AMP激活蛋白激酶(AMPK)途径，该途径在运动过程中被激活，并增加肌肉细胞中的葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。AMPK还调节线粒体生物发生和氧化代谢，改善能量代谢和代谢健康。
PGC1α途径
另一个重要途径是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活剂1α(PGC1α)途径，该途径参与线粒体生物发生和氧化代谢。运动可以增加PGC1α表达，从而增加线粒体生物合成并改善能量代谢。
运动可以直接影响棕色脂肪组织中特定生物活性脂质的产生
12,13-DiHOME是一种棕色脂肪组织衍生代谢物，也会因寒冷而释放。然而，在运动背景下，对小鼠进行的研究表明，单次运动和定期运动训练均可直接增加来自棕色脂肪组织的循环12,13-diHOME水平。如果通过手术切除棕色脂肪组织，则12,13-diHOME的增加就会消失。此外，给小鼠施用12,13-diHOME会导致骨骼肌中脂肪酸的摄取和氧化增强，但不会影响葡萄糖的摄取。
这些发现表明，这种12,13-diHOME代表了一类由运动引起的新型循环因子，可能有助于身体活动期间发生的代谢变化。
睡觉
睡眠是一个经常被忽视的环境因素，它会影响能量代谢。对于人类来说，睡眠不足或睡眠质量差与肥胖和代谢紊乱的风险增加有关。睡眠不足会扰乱食欲激素的调节，导致饥饿感和食物摄入量增加。
睡眠不足的人的血液样本显示出与肥胖者相似的代谢特征
长期睡眠不足——下丘脑-垂体-肾上腺轴失调
受睡眠剥夺影响的一个重要联系是下丘脑-垂体-肾上腺轴，负责释放应激激素皮质醇，调节葡萄糖代谢和食欲。长期睡眠不足会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，导致人体皮质醇释放增加和葡萄糖代谢受损。
睡眠不足——扰乱生物钟
睡眠不足——损害胰岛素信号与代谢
睡眠不足还会通过AKT途径损害胰岛素信号传导和葡萄糖代谢。AKT是葡萄糖代谢的关键调节因子，睡眠剥夺已被证明会降低AKT磷酸化并损害人类和小鼠脂肪细胞和肌肉细胞的葡萄糖摄取。
睡眠不足——影响人类食欲激素的调节
包括生长素释放肽和瘦素。胃饥饿素是一种刺激食欲的激素，睡眠不足已被证明会增加胃饥饿素水平，导致饥饿感和食物摄入量增加。瘦素是一种发出饱足感的激素，睡眠不足已被证明会降低瘦素水平，进一步促进人类食欲增加。
肠道微生物群
肠道微生物群是一个复杂的微生物生态系统，包括驻留在胃肠道中的细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌。肠道细菌由于其可培养性、相对较大的基因组大小、复杂的功能多样性和有前景的治疗潜力，是迄今为止该菌群中研究和理解最广泛的成员。
肠道微生物群可以通过调节营养物质的吸收和利用、调节食欲以及影响脂肪组织的发育和功能，对能量代谢产生重大影响。
肠道微生物群可以产生多种影响能量代谢的代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸，不同的生物活性脂质包括内源性大麻素(eCB)、氧脂素和氨基酸衍生物。
肠道微生物群与肥胖和代谢疾病的发展有关，肠道微生物群可以调节小鼠脂肪组织的发育和功能。例如，特定的肠道微生物群可以促进或消除WAT的褐变，从而增加小鼠的能量消耗并改善代谢健康。
前面提到的影响能量的环境因素，如饮食、睡眠和运动，都与肠道微生物群组成的变化有关。一些临床前研究表明，肠道微生物群可能是影响能量代谢的关键因素之一，通过胆汁酸、SCFA、生物活性脂质等多种代谢物的变化发挥作用。
以微生物群为靶点改变脂肪组织代谢的方法
这里列出的所有饮食成分都被描述为会增加脂肪组织的米色或褐色并影响微生物群。它们都能防止小鼠因饮食引起的肥胖。这些化合物中的大多数通过改变脂肪褐变和脂肪氧化的相同标记物在棕色脂肪组织(BAT)和白色脂肪组织中发挥作用，例如增加解偶联蛋白1(UCP1)、DIO2、CPT1α、Cidea、过氧化物酶体增殖物的水平。激活受体-γ共激活因子1α(PGC1α)、SIRT1和BMP7。其中一些会增加冷诱导的生热作用和线粒体的数量和/或活性。
研究最多的膳食成分
辣椒素：一种存在于辣椒中的生物碱化合物。
槲皮素：一种重要的类黄酮，常见于人类饮食中，存在于苹果、浆果和洋葱中。
表没食子儿茶素-3-没食子酸酯：一种多酚化合物，存在于茶树(Camelliasinensis)264植物未发酵的干叶中。
小檗碱：一种天然衍生的生物碱，存在于小檗科、黄连和加拿大水螅等特定开花植物中，用于传统中药。
大黄提取物：源自大黄根的富含蒽醌的粗提取物。
卡姆果(CamuCamu，Myrciariadubia)：一种具有独特植物化学特征的亚马逊水果。
特定细菌
Akkermansiamuciniphila：增加褐变、脂肪酸氧化和BAT活性，与增强肠道屏障功能有关。
DysosmobacterwelbionisJ115T：是一种丁酸盐生产者，最近被鉴定并描述为通过产生多种生物活性脂质（包括12,13-diHOME）来减少BAT白化并增加线粒体活性。
05
空腹诱导脂肪因子
禁食诱导脂肪因子(FIAF)，也称为血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)，是多种组织（包括肠道、肝脏和脂肪组织）响应禁食而产生的循环蛋白，它是主要的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)蛋白的作用位点。
FIAF在小鼠体内可通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)（循环脂蛋白中甘油三酯核心水解的限速酶），来调节脂质代谢，从而减少脂肪酸进入脂肪组织和肌肉的摄取。
肠道微生物群与FIAF表达的相互作用
小鼠研究表明肠道微生物群调节FIAF的产生。FIAF在无菌小鼠中组成型表达，而常规化（非无菌小鼠肠道微生物群的定植）会降低FIAF表达并增加LPL活性，从而导致体脂肪量增加。
此外，FIAF基因被敲除的无菌小鼠失去了对高脂肪饮食引起的肥胖的抵抗力。然而，谨慎对待这些发现至关重要。
FIAF与肥胖抵抗力的复杂关系
这一证据强调了肠道细菌与代谢疾病之间关系的复杂性，并表明需要进一步探索。FIAF的产生是否与肠道微生物群介导的脂肪储存效应之间存在因果关系仍存在争议，特别是在无菌小鼠中，高脂肪饮食诱导的肥胖仅增加了肠道中FIAF的蛋白表达，而没有增加循环中的蛋白表达。
多项研究表明，施用某些细菌可以增加小鼠体内循环FIAF水平，并增加其在人肠上皮细胞中的表达，这表明肠道微生物群的调节可以影响FIAF的产生。
尽管FIAF似乎还通过抑制小鼠下丘脑AMPK活性在能量代谢的中枢调节中发挥着至关重要的作用，但肠道微生物群调节FIAF蛋白表达的确切机制仍不完全清楚。肠道微生物群是否调节下丘脑FIAF尚不清楚。
短链脂肪酸和关键受体
人类不具备分解膳食纤维所需的消化酶。因此，不可消化的碳水化合物在穿过上胃肠道并到达大肠时保持不受影响，在大肠中它们可被厌氧细菌发酵。该发酵过程导致产生各种代谢物，其中短链脂肪酸是主要的代谢物。消耗的纤维的数量和类型对肠道微生物群的多样性和组成有重大影响，进而影响短链脂肪酸的产生。
肠道微生物群产生的分子机制和代谢产物
作用于肠道或白色和棕色脂肪组织中的特定受体
AHR，芳烃受体；CB，大麻素受体；CD14，分化簇14；GLP1，胰高血糖素样肽1；GPR，G蛋白偶联受体；MYD88，骨髓分化初级反应88；PPAR，过氧化物酶体增殖物激活受体；PYY，肽YY；TGR5，武田G蛋白偶联受体5；TLR，Toll样受体。
短链脂肪酸的浓度平衡与健康
在人类、小鼠和大鼠中，低SCFA浓度与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等慢性代谢紊乱的发展有关，对小鼠和大鼠的研究已经证实，膳食纤维或SCFA补充剂可以缓解高脂饮食引起的肥胖的发展。
短链脂肪酸：从食欲控制到能量平衡
其中一种机制是SCFA作为信号分子的作用。SCFA，特别是丁酸盐和丙酸盐，充当信号分子，可以调节涉及食欲调节、饱腹感和能量消耗的各种激素的分泌。例如，SCFA可以刺激GLP1、PYY和瘦素的释放。GLP1和PYY是促进饱腹感和减少食物摄入的激素，而瘦素则通过向大脑发出有关能量储存的信号来帮助调节能量平衡。
此外，SCFA可以与肠内分泌L细胞表面的G蛋白偶联受体(GPR)，特别是GPR41和GPR43相互作用，刺激肠肽的分泌。SCFAs除了直接刺激肠肽分泌（参与食欲调节）外，还提出SCFAs在这些受体激活后触发细胞内信号通路，最终影响不同细胞类型的能量代谢、炎症和胰岛素敏感性（即白色和棕色脂肪细胞、肝细胞、神经元和免疫细胞）。
SCFA与脂肪组织之间的关系很复杂且尚未完全了解。例如，一些研究表明，SCFA浓度升高可能会导致肥胖和胰岛素抵抗，而其他研究则发现SCFA可以提高小鼠、大鼠和人类体内的胰岛素敏感性并有助于减轻体重。
不同的SCFA对脂肪组织代谢的影响有所不同
例如，丁酸盐可通过GPR43激活来诱导脂肪生成，而丙酸盐则通过GPR41激活来刺激成熟脂肪细胞中的脂肪生成。
事实上，在脂肪组织中，GPR41和GPR43的激活可以促进脂肪细胞分化和脂肪生成，导致新脂肪细胞的形成（增生）和脂肪组织质量增加。
SCFA对BAT的影响
一项体外研究表明，乙酸盐可促进小鼠棕色脂肪细胞中脂肪细胞蛋白2（AP2；脂肪细胞分化标志物）、PGC1α和UCP1的基因和蛋白表达上调，从而增加线粒体生物发生，但这些作用在细胞中受到损害GPR43表达减少。
在人类白色脂肪细胞中，结果却有所不同
从培养13天的人网膜脂肪组织中分离出的前脂肪细胞，并暴露于不同的GPR43激动剂（即生理的或合成的）以研究对脂肪细胞分化的影响，没有显示出对AP2基因表达和最终分化的任何影响。
相反，曲格列酮（一种PPARγ激动剂）增加这些细胞中的AP2基因表达，并降低GPR43基因表达的趋势(P=0.06)。这一观察结果表明，与小鼠不同，GPR43与人类脂肪细胞分化之间没有关系。
丁酸盐对食欲的调节
丁酸盐还抑制大脑不同区域的食欲神经元的活动。研究人员证实，在饮用水中长期补充丁酸盐可以预防饮食引起的肥胖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和肝脂肪变性，但他们主要将这种效应归因于食物摄入量的减少。
丁酸盐还适度增强脂肪酸氧化并激活BAT
增加脂肪酸的利用率，这不仅是由于食物摄入量减少，而且主要是由于BAT的交感神经流出增加。研究人员最终发现，膈下迷走神经切断术消除了丁酸盐对食物摄入的影响和对BAT代谢活动的刺激。
总之，这些发现表明丁酸盐作用于肠-脑神经回路，通过减少能量摄入并通过激活BAT增强脂肪酸氧化来改善能量代谢。
然而，除了典型的感染或炎症性肠病外，某些因素也会损害肠道屏障的完整性，使内毒素渗入循环系统。这些因素包括高脂肪饮食、过量饮酒、肥胖、高血糖和缺乏膳食纤维，所有这些都会导致肠道屏障完整性的明显改变。这些改变涉及紧密连接蛋白的排列和定位的变化、抗微生物肽的产生的变化以及粘液层的组成的修改。
已经提出了多种机制，通过这些机制，肠道衍生的化合物（例如脂多糖）可以影响脂肪组织代谢。其中之一是通过TLR4及其辅助受体CD14刺激炎症途径，从而触发脂肪组织中的免疫反应。
LPS暴露，抑制脂肪细胞分化
当暴露于LPS时，脂肪细胞和前脂肪细胞会发生变化，干扰正常的脂肪生成。例如，LPS可以通过破坏参与脂肪形成的关键转录因子（例如PPARγ和CEBPA）的表达来抑制小鼠前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞。LPS触发促炎细胞因子的释放，例如TNF，它通过WNT-β-连环蛋白-T细胞因子4(TCF4)途径干扰分化过程。
具体而言，在体外，TNF增强TCF4依赖性转录活性，并促进β-连环蛋白和阻碍脂肪生成的促炎环境的稳定。
LPS可以改变不同脂肪因子的分泌
除了LPS和炎症对脂肪生成过程的直接影响外，在小鼠中也发现LPS可以改变不同脂肪因子的分泌，包括增加apelin、脂联素和瘦素的分泌，这些在调节能量代谢中具有重要作用和炎症还有脂肪生成。在体外，LPS也可能在脂肪生成受损和脂肪组织细胞衰老的发生中发挥作用，特别是在肥胖和衰老的情况下。
大肠杆菌产生的LPS影响肠道健康，葡萄糖代谢问题
为了研究肠道中的LPS是否足以促进葡萄糖和胰岛素耐受性以及WAT中巨噬细胞的积累，用大肠杆菌单定植无菌小鼠，发现这种产生LPS的细菌在肠道定植会导致葡萄糖代谢受损、巨噬细胞积累增加以及WAT中促炎M1表型的极化。
相反，用表达LPS但免疫原性降低的大肠杆菌（即大肠杆菌MLK1067）对无菌小鼠进行单定植不会诱导WAT中的巨噬细胞积聚或炎症。
同样，数据表明，来自特定细菌的LPS可以对TLR4产生拮抗作用，但根据内毒素单位测量，仍会导致内毒素血症。来自大肠杆菌的LPS损害了肠道屏障的完整性并加剧了小鼠的血糖控制。
然而，当比较来自其他细菌（例如，球形红杆菌）的等量内毒素单位剂量的LPS时，研究人员发现，小鼠并没有产生相同的负面影响，甚至抵消了等量的大肠杆菌LPS引起的血糖异常。肥胖小鼠的脂多糖。
这些发现表明，代谢性内毒素血症不应仅仅局限于LPS负荷，还应考虑LPS分子的具体特征，例如脂质A酰化。
NOD1等受体通过激活多个信号途径促进肥胖个体中的脂肪分解
细菌肽聚糖可以通过激活含有核苷酸结合寡聚结构域的蛋白1(NOD1)来诱导脂肪细胞中的脂肪分解。这种NOD1介导的脂肪分解涉及应激激酶（ERK1和ERK2）、PKA和NF-κB途径，汇聚于激素敏感脂肪酶。内质网应激肌醇需求蛋白1作为炎症期间脂肪分解和血液甘油三酯的关键调节剂。
鞭毛蛋白（细菌鞭毛的蛋白质成分）、细菌DNA和细菌脂蛋白也是作用于特定TLR的分子，并且由于肥胖和糖尿病患者肠道通透性增加或易位而被释放到血流中。然而，这些化合物在代谢紊乱发生中的作用仍然存在争议。
同样与肠道微生物群组成的特定改变有关，缺乏Tlr2（一种检测细菌中许多配体的模式识别受体）的小鼠表现出代谢综合征表型，其特征是胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、脂肪量和体重增加以及循环LPS水平升高和亚临床炎症。
最后，缺乏Nod2（检测肽聚糖）的小鼠在脂肪组织和肝脏中表现出更高的炎症，在高脂肪饮食喂养期间加剧了胰岛素抵抗，并且增加了共生细菌从肠道到脂肪组织和肝脏的易位。
总而言之，这些发现强调了研究细菌成分检测以及更好地了解肥胖和2型糖尿病背景下肠道微生物、炎症和脂肪组织之间联系的重要性。
色氨酸衍生物
犬尿氨酸途径负责将色氨酸降解为犬尿氨酸(Kyn)、犬尿酸(Kyna)和喹啉酸。相反，在肥胖个体的血浆中Kyn水平升高，这可能归因于吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的酶活性增强。然而，一些肠道细菌编码与真核Kyn途径同源的酶。
AHR信号通路
来自肠道微生物群的色氨酸衍生物和吲哚可以通过激活芳烃受体（AHR）信号通路促进前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，从而调节脂肪组织发育。AHR信号通路参与脂肪生成和脂肪细胞代谢的调节。
Kyna和GPR35
Kyna通过激活GPR35，促进脂肪组织中的脂肪酸氧化、产热和抗炎基因表达，从而抑制高脂肪饮食喂养的小鼠体重增加并改善葡萄糖耐量。
Kyna和GPR35增强了脂肪细胞中PGC1α的表达和细胞呼吸，并增加了Rgs14的基因表达水平，从而增强了β-肾上腺素能受体的信号传导。相反，Gpr35的基因缺失会导致体重逐渐增加、葡萄糖不耐受以及对高脂肪饮食的敏感性增加。
此外，Gpr35基因敲除小鼠表现出运动引起的脂肪组织褐变受损。这些发现揭示了一种新的途径，肠道微生物群衍生的代谢物通过该途径进行交流以调节能量稳态。
IDO1酶活性
体内研究表明，IDO1基因和蛋白质在脂肪细胞中表达。消耗脂肪细胞中的Ido1可以防止Kyn的积累，并保护小鼠免于肥胖。有趣的是，这种效应背后的机制仍然涉及AHR的激活，因为从脂肪细胞中基因去除Ahr会抵消Kyn171的影响。
肠道微生物影响miR-181表达，调节脂肪代谢
研究还表明，肠道微生物群产生的色氨酸衍生代谢物控制小鼠白色脂肪细胞中miR-181家族的表达，从而调节能量消耗和胰岛素敏感性。此外，肠道微生物群-miR-181轴的失调会导致小鼠肥胖、胰岛素抵抗和WAT炎症的发生。在一组按体重百分位数分类的儿童中发现，肥胖患者WAT中的miR-181表达和色氨酸衍生代谢物的血浆丰度失调。
生物活性脂质
生物活性脂质是一类源自脂质（脂肪酸、磷脂和鞘脂）的信号分子，参与广泛的生物活动，包括炎症、疼痛调节、血压调节、细胞生长和分化、细胞凋亡（程序性细胞死亡）和免疫反应。
宿主和肠道微生物群产生的生物活性脂质可以影响微生物群的组成和活性以及各种宿主代谢过程。
★胆汁酸
胆汁酸的生产和调节
胆汁酸由肝脏产生，但受到微生物群的活性和组成的高度调节。胆汁酸在与甘氨酸或牛磺酸结合后，被储存在胆囊中，随后在进食时释放到小肠中。
脂质消化和吸收
胆汁酸的释放有助于膳食脂肪的消化和吸收。它们使脂肪乳化，增加了脂肪酶的作用效率，从而促进了脂质的分解和脂溶性维生素的吸收。
胆汁酸循环
大约95%的胆汁酸在小肠的回肠部分被重吸收，并被运回肝脏重新分泌，形成了一种高效的循环。这个过程影响了胆固醇的代谢和体内胆汁酸的总量。
胆汁酸作为信号分子
胆汁酸不仅仅是消化助手，它们还能作为信号分子，发挥激素的作用，影响葡萄糖、脂质和能量代谢。胆汁酸通过激活特定的受体，如G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5），来调节代谢过程。
TGR5受体的作用
胆汁酸对能量代谢的影响
胆汁酸可以增加脂肪分解和底物可用性，改善线粒体功能和线粒体β-氧化，从而影响能量代谢。例如，口服补充CDCA可以增加棕色脂肪组织的活性和全身能量消耗。
胆汁酸与肠内分泌激素的相互作用
在肠内分泌L细胞上表达的TGR5受体与胃肠道激素如PYY和GLP1的释放有关，这些激素对维持能量平衡和代谢调节至关重要。
★内源性大麻素
eCB系统以其广泛的生理作用而闻名，包括调节食欲（即能量代谢）、葡萄糖和脂质代谢，以及其在免疫、炎症以及微生物群与宿主之间相互作用中的作用。
第一个发现的内源性内源性大麻素是anandamide（N-花生四烯酰乙醇酰胺），它既是CB1又是CB2配体；
第二个被鉴定的内源性大麻素受体配体是2-花生四烯酰甘油。
对小鼠、大鼠和人类的几项开创性研究表明，eCB参与脂肪组织的代谢，并且eCB系统的激活促进脂肪生成。
eCB系统在肠道屏障功能、肠道微生物群和脂肪组织代谢发挥重要作用
具体来说，在小鼠中，肥胖和糖尿病期间anandamide的存在增加，这通过CB1依赖性机制触发肠道通透性。此外，当使用有效的eCB激动剂药理激活eCB系统时，它会增加脂肪生成并破坏肠道屏障。渗透性的增加进一步放大了血流中LPS（即代谢性内毒素血症）的水平，扰乱了肠道屏障并影响了整个肠道和脂肪组织中的eCB系统。
在肥胖的病理状态下，eCB张力的改变和LPS水平的升高导致脂肪生成失调，使最初的不平衡长期存在，并建立一个有害的循环，导致脂肪组织代谢发生改变。这是一种将肠道微生物群与肠道eCB系统连接起来的新型病理生理学机制，在调节脂肪生成方面发挥着重要作用。
脂肪生成与eCB系统
脂肪生成受到内源性大麻素系统和脂多糖（LPS）之间反馈回路的影响。肥胖与eCB系统的变化、血浆LPS水平升高以及肠道微生物群组成的破坏有关。
肠道微生物群与代谢
肥胖和糖尿病小鼠的肠道微生物群组成发生了变化，这与代谢功能的变化和eCB系统功能的变化有关。这些发现在饮食诱导的肥胖小鼠模型和无菌小鼠中也得到了证实。
NAPEPLD酶的重要性
NAPEPLD酶在脂肪细胞中参与生物活性脂质的合成，对维持正常的代谢功能至关重要。小鼠模型显示，缺乏NAPEPLD酶导致自发的肥胖、胰岛素抵抗和炎症，即使在正常热量饮食下也是如此。
NAPEPLD酶缺陷小鼠的肠道微生物群转移到无菌小鼠后，可以复制出类似的代谢表型，包括减少的产热程序和肠道微生物群的改变。
NAPEPLD酶的失调可能导致代谢并发症。
总之，所有证据都表明宿主eCB系统和肠道微生物群之间存在双向通讯。然而，还需要进一步研究来找出几个潜在的新治疗靶点。
★氧脂质
氧脂质是一类多样化的生物活性脂质分子，源自多不饱和脂肪酸的氧化。肠道微生物群对氧脂素介导的炎症过程有影响。
12,13-DiHOME是一种由亚油酸通过细胞色素P450和可溶性环氧化物水解酶的作用形成的氧脂素。12,13-DiHOME主要由BAT或米色脂肪组织产生，运动、饮食和温度等因素会影响其在体内的浓度。它具有调节脂肪组织中脂肪酸的摄取和寒冷暴露期间的体温调节的作用。
研究发现，28名肥胖青少年男性的12,13-DiHOME浓度低于28名体重正常的同龄男性，并且随着剧烈运动而增加。在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中，给予12,13-diHOME两周可促进脂肪酸转运至BAT，降低循环甘油三酯浓度并增加BAT中LPL（一种水解脂蛋白中甘油三酯的酶）的基因表达。
一些肠道细菌可以产生并分泌12,13-diHOME。例如，在WelbionisDysosmobacter产生的几种生物活性脂质中发现了12,13-diHOME，将这种细菌给予小鼠可显著减少（P<0.001）高脂饮食引起的BAT变白并增加线粒体活性。
★琥珀酸和GPR91的作用
琥珀酸是三羧酸循环（也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环）的中间体，是细胞代谢和能量稳态的核心。
代谢调节
琥珀酸通过在脂肪细胞上的GPR91参与代谢调节，它可以由微生物通过碳水化合物发酵产生，作为分解代谢物出现。
微生物产物的重要性
克罗恩病中的琥珀酸水平
克罗恩病患者的血浆琥珀酸水平显著高于健康对照组，且在活动性克罗恩病患者的脂肪组织中，SUCNR1的表达更高。
琥珀酸盐可能在克罗恩病中促进白色脂肪细胞向米色脂肪细胞的转变。
GPR91的作用
GPR91在小鼠白色脂肪组织（WAT）中高度表达，并调节脂肪量和葡萄糖稳态。在Gpr91敲除的小鼠模型中，GPR91的缺失影响新陈代谢和体重，但具体效果（增重/减重）取决于实验条件。
Gpr91敲除小鼠在常规饮食下表现出较小的WAT隔室、较小的脂肪细胞、增加的能量消耗和改善的葡萄糖调节。
GPR91可能是肥胖、高血压和糖尿病治疗的潜在靶点。
这些研究结果揭示了琥珀酸和GPR91在能量代谢和脂肪组织功能中的重要作用，以及在疾病状态下可能的病理作用。这为未来的治病策略提供了新的方向。
06
脂肪组织微生物群
1）检测和表征脂肪组织微生物群的方法和挑战；
3）脂肪组织微生物群在不同脂肪库和代谢条件下的多样性和功能作用；
4)对未来研究和治疗干预的影响和前景。
检测和表征脂肪组织微生物群的方法和挑战
微生物从肠道转移到脂肪组织的可能途径
微生物从肠道转移到脂肪组织的起源和途径尚不完全清楚，但已经提出了几种机制。
1.
一种可能性是细菌或其成分通过增加肠道通透性穿过肠道屏障，这通常在肥胖和2型糖尿病中。
2.
3.
第三种可能性是细菌或其成分由门静脉或淋巴系统携带至肝脏或其他器官，在那里它们可以影响局部或全身炎症和代谢。
脂肪组织微生物群，在不同脂肪库和代谢条件下的多样性和功能作用
脂肪组织微生物群的多样性和功能作用可能会因多种因素而异，例如脂肪库的解剖位置、宿主的代谢状态以及与其他宿主因素的相互作用。
例如，患有或不患有2型糖尿病的肥胖个体的不同脂肪组织库（皮下、肠系膜、网膜和肝脏）具有不同的微生物特征，并且这些特征与BMI无关。
母乳中特定细菌的存在及其起源之间的联系
脂肪组织微生物群背景下的另一个重要挑战，涉及母乳中特定细菌的存在及其起源之间的联系，以及最终与“粉红色”脂肪细胞发育的可能联系。
“粉红色”脂肪细胞是一种可以发现的独特脂肪细胞在怀孕和哺乳期小鼠的皮下脂肪库中。这些粉红色脂肪细胞是源自皮下白色脂肪细胞的特殊细胞，产生并释放乳汁。
越来越多的证据表明，它们经历了一个转分化的过程，成为乳腺肺泡上皮细胞。证据还支持这样的假设：转分化可以以可逆的方式从白色到粉色、粉色到棕色以及棕色到肌上皮细胞发生。
在母乳中发现了具有独特组成的微生物群。健康女性的乳汁中细菌含量通常较低，主要包括葡萄球菌、链球菌、乳酸菌和其他革兰氏阳性菌，如棒状杆菌、丙酸杆菌和双歧杆菌，但也可以发现来自严格厌氧菌的DNA。它由协调的微生物群和互连网络构成。
关键的未知因素之一是乳腺组织以及最终母乳中微生物群的改变是否可能影响乳房健康、乳腺脂肪组织以及从白色脂肪细胞到粉红色脂肪细胞的转分化。值得注意的是，除了初乳和牛奶之外，无论是否哺乳的女性的乳腺组织都可能含有微生物群，这可能对乳腺癌的发生、进展和治疗产生影响。
对未来研究和治疗干预的影响和前景
脂肪组织微生物群的研究是一个新颖且有前途的研究领域，可能为代谢疾病的病理生理学和治疗提供新的见解。然而，许多悬而未决的问题和挑战仍然需要解决。例如：
脂肪组织微生物群与代谢结果之间的因果关系是什么？
饮食、生活方式、遗传、药物或其他环境因素如何影响脂肪组织微生物群？
我们如何操纵或调节脂肪组织微生物群以改善代谢健康？
需要更多的纵向、介入和机制研究，以及脂肪组织微生物群数据采样、处理、分析和报告的标准化方案，来回答这些问题。
07
肠道-脂肪轴以及肥胖和胰岛素抵抗生物标志物寻找
对肠道微生物群和脂肪组织之间复杂相互作用的研究揭示了一种有趣的相互作用，这种相互作用远远超出了消化和新陈代谢的范围。
肠道微生物群影响各种生理过程，包括能量稳态、炎症和胰岛素敏感性。肠道-脂肪轴代表了一个双向通讯系统，涉及肠道微生物群和脂肪组织之间交换的信号分子、代谢物和免疫介质。
这种相互作用产生的潜在生物标志物有望识别有代谢紊乱风险的个体，从而实现早期干预和个性化策略，以减轻肥胖的影响并提高胰岛素敏感性。
微生物多样性和组成
代谢物
微生物代谢物，例如短链脂肪酸、次级胆汁酸和三甲胺-N-氧化物，可以反映肠道微生物群活动，并可能预测肥胖和胰岛素抵抗的风险。
短链脂肪酸水平的增加还与体重、脂肪量、腰围、空腹血糖、胰岛素抵抗和炎症的减少有关。
次级胆汁酸水平升高与体重指数、腰臀比、空腹血糖、胰岛素抵抗和炎症降低有关。
脂肪因子和炎症标志物
对饮食的代谢反应
微生物-宿主相互作用基因
影响肠道微生物与宿主之间相互作用的遗传变异可能导致肥胖和胰岛素抵抗易感性，为风险评估提供遗传标记。
08
从实验室转移到临床：主要挑战
尽管过去几年人们对肠道微生物群和脂肪组织之间的相互作用获得了宝贵的见解，但将体外和动物研究的发现转化为人类仍然特别具有挑战性。
动物模型固有的局限性
无菌小鼠在没有肠道微生物群的情况下饲养，可以深入了解某些肠道细菌或细菌组合的作用。然而，这些小鼠在发育过程中缺乏微生物相互作用，因此代谢发生改变并损害免疫系统功能，这可能无法准确反映人类生理学。
遗传性肥胖小鼠（如ob/ob和db/db小鼠）有助于我们了解肥胖的病理生理学，但它们的遗传基础限制了它们向人类肥胖的转化，因为瘦素和瘦素受体缺陷在人类中很少见，而且突变会导致重大肥胖代谢调节途径的破坏。
物种差异与研究成果转化的复杂性
另一方面，高脂肪饮食的肥胖小鼠模仿了人类肥胖的某些方面，但未能复制该疾病的多因素性质。遗传和生活方式因素在人类肥胖中起着重要作用，并且很难在实验室中复制。
由于物种之间的生物学差异，将动物模型的研究结果转化为人类也具有挑战性。遗传变异、饮食、肠道微生物群组成和环境影响各不相同，使得直接翻译变得困难。动物模型常常过度简化复杂的人类代谢途径，并且无法解释在人群中观察到的异质性。这是动物研究的结果在人类研究中经常得不到证实的主要原因之一，也是为什么仅从动物实验中获得的数据必须谨慎解释的原因之一。
肠道微生物群的个体差异和动态性
肠道微生物干预领域标准化的缺乏延伸到研究设计、样本收集和数据分析，使得比较和评估这些干预措施的有效性变得极其困难。
干预参数的变异性
数据收集缺乏标准化
样本收集方法的变化，例如粪便收集技术、储存条件和运输方案，可能会影响肠道微生物群数据的质量和一致性。此外，元数据（包括饮食信息、生活方式因素、药物使用和临床特征）的收集和报告在研究中通常不一致。缺乏标准化的数据收集程序阻碍了准确解释和比较结果的能力。
粪便样本的局限性
肠道微生物群的空间异质性
肠道微生物群沿着胃肠道的长度而变化，其影响因素包括环境变化、营养可用性以及从胃到大肠的不同氧气水平。不同的微生物群落在这些不同的条件下茁壮成长。
粘膜与肠腔微生物群的差异
此外，肠腔（粪便）中的肠道微生物群可能与靠近肠壁的粘膜的肠道微生物群有很大不同。粘膜层是宿主与微生物相互作用发生的动态界面。附着于粘膜的微生物可以具有与内腔中自由漂浮的微生物不同的作用和效果。此外，肠道不同部位的微生物群落可能具有不同的代谢活动。例如，结肠中的细菌通过发酵产生各种代谢物，对宿主健康产生系统性影响。仅研究粪便代谢物可能无法提供完整的信息，因为它们可能受到不同肠道部分细菌之间相互作用的影响。
微生物易位与系统性影响
最后，某些细菌或代谢物可以从肠腔转移到身体的其他部位，可能影响远处的器官和系统。了解易位动态和所涉及的特定微生物种群需要更全面的采样策略，而不仅仅是粪便样本。然而，迄今为止，尚无明确的易于临床使用的生物标志物来全面反映肠道通透性及其动态。因此，尽管粪便提供了宝贵的见解，但认识到它们的局限性并解决准确描述整个胃肠道肠道微生物群的挑战对于更全面地了解它们在健康和疾病中的作用至关重要。
肠道微生物群分析的技术挑战
由于缺乏标准化技术和工作流程，分析肠道微生物群也面临着自身的挑战。不同的研究采用不同的方法来分析肠道微生物群，例如16SrRNA基因测序、鸟枪法宏基因组学或宏转录组学。每种方法都有其自身的优点和局限性，技术的选择会影响结果的准确性和全面性。
通过识别有助于各种生理过程的功能性细菌基因和途径，使用鸟枪法测序和生化解释的功能性宏基因组方法已成为微生物组研究的强大工具，但即使这种技术也有其局限性。除了高成本、数据解释的复杂性和功能注释的挑战之外，鸟枪法宏基因组测序仅提供有关功能基因存在的信息，但可能无法完全捕获有关基因表达和调控的信息。此外，不存在用于处理和分析肠道微生物群数据的标准化生物信息学流程。不同的质量控制、分类分配和统计分析方法可能会导致比较研究结果的差异和困难。
虽然存在上述困难与挑战，但科研的步伐不会就此停止。随着技术的不断发展和完善，肠道微生物群分析的方法也将不断改进。标准化的技术和工作流程的建立将有助于提高数据的可重复性和准确性，从而推动肠道微生物群研究突破。
09
结语
与早期将脂肪细胞描述为储存和释放脂质的简单血管不同，我们越来越认识到脂肪细胞的复杂性。
因此，尽管存在挑战，这方面的研究仍然充满着无限的潜力和机遇。微生物组时代的重点是了解和利用肠道微生物群的潜力，包括其在不同脂肪组织中的作用，这无疑是未来医学和医疗保健范式转变的重要组成部分。
主要参考文献：
CaniPD,VanHulM.Gutmicrobiotainoverweightandobesity:crosstalkwithadiposetissue.NatRevGastroenterolHepatol.2023Dec8.
HagbergCE,SpaldingKL.Whiteadipocytedysfunctionandobesity-associatedpathologiesinhumans.NatRevMolCellBiol.2023Dec12.
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