谷禾健康–第7页–谷禾健康

其中，抗性淀粉就是一种特殊的碳水化合物，它与我们通常所熟知的淀粉有区别。抗性淀粉之所以得名，是因为它能够抵抗人体消化酶的作用，逃离被吸收的命运，直接进入肠道。这种特性使得抗性淀粉拥有许多健康功效，它不仅能调节血糖，还能促进有益菌的生长，改善肠道功能，甚至还能增强饱腹感，帮助控制体重。

作为一种膳食纤维，抗性淀粉可以作为微生物发酵的底物，例如拟杆菌属，瘤胃球菌，双歧杆菌等可以发酵抗性淀粉。

一些肠道细菌促进抗性淀粉发酵产生短链脂肪酸。短链脂肪酸的主要功能是改善肠上皮屏障的完整性，缓解局部和全身炎症，产生全身效应，影响代谢健康、免疫功能，甚至可能影响大脑健康。

目前代谢性疾病负担正在增加，一些膳食可以通过调节肠道菌群干预疾病，其中抗性淀粉也很重要，它结合了传统和科学，促使研究人员和消费者重新审视传统饮食习惯并认识到其潜在的健康影响。

▼

什么是抗性淀粉？

抗性淀粉（RS）是一种不被人体消化酶分解的淀粉，被认为是膳食纤维。

淀粉作为葡萄糖的储存形式天然存在于植物中。食品中的淀粉可分为慢消化淀粉（SDS）、快速消化淀粉（RDS）或抗性淀粉（RS）。

一般淀粉在小肠中迅速分解并转化为葡萄糖，并迅速吸收到血液中，而抗性淀粉则抵抗正常消化，因此得名。它不会分解成葡萄糖，而是不受干扰地通过消化道，直到到达结肠。

首先，淀粉的基本结构基于两种不同的葡萄糖聚合物——直链淀粉和支链淀粉。

直链淀粉主要是由α-1,4-葡萄糖单元组成的线性分子，与支链淀粉的分支结构形成对比，支链淀粉还包含α-1,6键连接。

这两种组分的比例及它们在淀粉颗粒内的排列方式显著影响淀粉的可消化性。这些分子越密集、排列越紧密，消化酶就越难接近它们。

抗性淀粉（RS）是一种独特的膳食纤维，不是在小肠中消化，而是在大肠中发酵。不同食物类别（包括谷物、豆类、块茎和某些加工食品）中抗性淀粉的含量差异很大。

doi.org/10.1016/j.fochx.2024.101118

扁豆、鹰嘴豆等豆类也富含抗性淀粉。它们的抗性淀粉含量归因于它们的高直链淀粉和支链淀粉比率，这有助于它们缓慢的消化率。烹饪和冷却过程进一步增加了其抗性淀粉含量。

在此基础上，抗性淀粉可以根据其起源和特性大致分为四种主要类型：

RS4型（RS4）：这种类型包括食品中天然不存在的化学改性淀粉，例如一些商业生产的面包和糕点。各种工业过程在淀粉分子中引入交联或取代，以增强其对消化的抵抗力。

部分分类有:

RS5型（RS5）:这是一个较新的类别。它需要通过加热和冷却含有特定脂质（例如脂肪或蜡）的淀粉类食品的过程产生的抗性淀粉。例如含有脂肪成分的面包或含有人工制造的淀粉-脂质复合物的食物。

虽然这些类别有助于讨论和研究，但许多现实世界的食物都含有抗性淀粉类型的混合物。此外，食品加工方法，储存条件和其他食品成分的存在等因素可以显着调节这些食品中的抗性淀粉含量。

抗性淀粉的潜在健康益处和生理影响主要来自其在大肠中的发酵。然而，这些益处的程度和特异性可能因抗性淀粉类型而异。例如，不同的抗性淀粉类型可能优先促进特定微生物物种的生长或导致挥发性脂肪酸的产生速率不同。

总之，抗性淀粉的生化结构和分类对于确定其与肠道微生物组的相互作用以及随后的健康结果至关重要。全面了解这些基础方面对于旨在利用抗性淀粉潜在益处的饮食干预的研究和应用至关重要。

保持血糖稳定

由于抗性淀粉消化缓慢，因此可以保持血糖水平稳定。这可以帮助减少餐后血糖峰值，这对糖尿病患者特别有益。

抗性淀粉具有第二餐的效果：根据一项小型研究的结果，早餐吃抗性淀粉可以降低午餐时的血糖。

促进心脏健康

2018年6月《NutritionResearch》发表的荟萃分析结果，抗性淀粉可以通过降低胆固醇水平有益于心脏健康。它还可以改善血糖控制，正如2017年《NutritionJournal》上发表的一项针对超重成年人的小型研究所证明的那样，它通过促进肠道中健康细菌的生长来实现这一点，这些细菌产生具有有益作用的短链脂肪酸。

减肥效果

抗性淀粉非常有饱腹感，可能会降低食欲。与其他碳水化合物相比，它的热量也较低，通过这些方式，抗性淀粉可能有助于减肥。

虽然早期研究表明抗性淀粉可能在减肥中发挥作用，但还需要进一步的研究来证实任何此类益处。2017年《营养杂志》上发表的研究表明，每天吃30克抗性淀粉，持续六周，18名超重成年人减少饥饿激素和无意识地吃零食，但不会改变身体成分。

支持肠道健康

抗性淀粉的作用类似于纤维，而纤维会被肠道中的健康细菌发酵。“这些有益的肠道细菌可以产生短链脂肪酸，这对肠道健康有帮助。

例如，短链脂肪酸可以帮助保持肠道内壁坚固，并有助于粘液产生和炎症，还可能有助于降低结直肠癌的风险。这在后面章节我们会详细阐述。

成人每天应摄入约15克抗性淀粉。然而，据估计大多数人每天的摄入可能不到这个量。

抗性淀粉食品含量表

（每100克食品的平均含量）

注：如果要增加摄入量时，请逐步增加，一下子吃太多可能会腹胀和胀气。

挤压烹饪，广泛用于生产即食谷类食品和零食，可以增加最终产品的抗性淀粉含量，取决于应用的条件，诸如含水量、螺杆速度和温度等参数可以进行调整以优化抗性淀粉的形成。

退火过程涉及水化淀粉颗粒而不使其明胶化，已发现这一过程可以增加一些谷物中的抗性淀粉含量。

发酵，是各种文化中历史悠久的烹饪和保鲜方法，具有提高抗性淀粉水平的固有能力。这一过程通常涉及有益细菌或酵母分解和发酵糖类，可以改变淀粉结构，使更多的淀粉对消化具有抗性。例如，将谷物发酵制成酸面包或某些传统非洲菜肴不仅赋予了独特的风味，还增加了它们的抗性淀粉含量。

虽然探索和应用这些方法可以显著增加抗性淀粉含量，但必须考虑更广泛的营养后果。并非所有增加抗性淀粉的方法都是普遍有益的。有些加工方法可能会剥夺食物的重要营养素，或引入不良化合物。

在增强抗性淀粉获得肠道健康益处，和确保食物整体营养价值保持完整之间取得平衡至关重要。

抗性淀粉（RS）与肠道微生物组之间错综复杂的相互作用主要发生在结肠，结肠是大多数未消化碳水化合物达到代谢目的的地方。

肠道微生物群发酵抗性淀粉

人类结肠内有着丰富多样、复杂的微生物群，对发酵未消化膳食成分，尤其是抗性淀粉，起着至关重要的作用。

抵达结肠后，抗性淀粉将被居住在肠道的微生物群体进行厌氧发酵。这一发酵过程导致了短链脂肪酸的产生，主要是乙酸、丙酸和丁酸，以及氢气、甲烷和二氧化碳等气体。

选择性发酵：抗性淀粉增多→有益菌随之增加

抗性淀粉发酵的另一个有趣的方面是其选择性。并非所有肠道微生物都能够有效发酵抗性淀粉；特定菌群，特别是来自拟杆菌门和厚壁菌门的细菌群，是主要的抗性淀粉发酵者。

这种选择性发酵会导致肠道微生物组成的变化。持续的抗性淀粉摄入可以促进这些抗性淀粉发酵细菌的增殖，使肠道富含有益微生物，进一步提高发酵效率和短链脂肪酸的产生。因此，抗性淀粉和肠道微生物群之间的动态相互作用有望进行有针对性的干预，有可能通过饮食策略调节肠道微生物组成和活性。

抗性淀粉为微生物发酵提供了底物，作为回报，肠道微生物会产生有益于宿主健康的代谢物。

前面我们了解了结肠中抗性淀粉发酵的机制，这里了解这一过程中的关键微生物参与者也很重要。

拟杆菌门

积极参与抗性淀粉发酵的主要群体属于拟杆菌门，尤其是拟杆菌属，拟杆菌的代谢能力使它们能够在各种复杂的碳水化合物中茁壮成长，包括抗性淀粉。它们的酶库有助于将抗性淀粉分解成更简单的单元，然后发酵以产生短链脂肪酸。

厚壁菌门

放线菌门

虽然拟杆菌门和厚壁菌门脱颖而出，但另一个门放线菌门通过双歧杆菌属促进抗性淀粉发酵。双歧杆菌是备受推崇的益生菌，已知具有无数的健康益处。在抗性淀粉的背景下，双歧杆菌发酵它以产生短链脂肪酸，从而降低肠道pH值，从而创造不利于病原菌的环境。此外，抗性淀粉的双歧杆菌效应，即补充抗性淀粉导致双歧杆菌增加，已在各种研究中得到充分证明。

产甲烷古细菌

古菌，特别是产甲烷的Methanobrevibactersmithii，在抗性淀粉发酵领域也发挥作用。

M.smithii消耗其他微生物在抗性淀粉发酵过程中产生的氢气，将其转化为甲烷。这种氢气的去除至关重要，因为它防止了结肠中氢气的积累，否则可能会阻碍发酵过程。因此，M.smithii通过维持其他发酵者的适宜环境，间接支持抗性淀粉发酵过。

总而言之，结肠中的抗性淀粉发酵并不是归因于单个微生物分类群的孤立过程。这是一项涉及多个微生物群体的协同合作，每个微生物群体都为该过程及其健康益处做出了独特的贡献。

只有少数菌群如瘤胃球菌和青春双歧杆菌能够利用淀粉，这些细菌本身并不直接产生丁酸盐，而是依靠与其他肠道细菌的交叉喂养相互作用来产生丁酸盐。

他们的集体行动强调了肠道是一个代谢“器官”的概念，其中饮食成分，主要是抗性淀粉，以协调的方式代谢。

这种独特的性状组合表明，它可能作为一种与抗性淀粉协同使用的菌株，促进更广泛的丁酸反应，从而为更多人群解锁这种益生元的健康益处。

doi.org/10.1016/j.jff.2022.105094

我们了解到肠道微生物群领域及其与抗性淀粉的错综复杂互动是广阔而多层次的。抗性淀粉可以影响肠道微生物群的组成和功能，但同样明显的是，这些影响的程度和性质受到各种因素的调节。揭示这些因素可以增进我们对肠道健康复杂性的理解，并帮助更有效地定制膳食和治疗干预措施。

个体肠道微生物群的基线组成

一个主要决定因素是个体肠道微生物群的基线组成。每个人的肠道微生物群具有独特的特征，受到遗传、早期生活暴露、抗生素和饮食模式等因素的影响。引入膳食时，抗性淀粉可能会因个体肠道微生物的起始点而在个体之间产生不同效应。例如，基线拟杆菌水平较低的个体，在摄入抗性淀粉后，可能会比那些已经拥有更高丰度的个体出现这些细菌增加更显著。

不同类型的抗性淀粉会被特定菌群优先代谢

其他营养素的影响

抗性淀粉消费的膳食背景也不容忽视。其他膳食纤维、蛋白质、脂肪和微量营养素的存在可以影响抗性淀粉的可获得性和发酵性。例如，富含可溶性纤维的饮食可能通过促进有益菌（如乳杆菌）的生长来放大抗性淀粉的益生效应。相反，富含蛋白质的饮食可能会使一些结肠细菌转向蛋白质发酵，产生像氨之类的潜在有害化合物。

总之，抗性淀粉与肠道微生物群之间的互动是一个受多种因素影响的动态过程。认识和理解这些因素对于个性化营养策略旨在利用抗性淀粉的肠道健康益处是至关重要的。这些见解呼唤着在营养和肠道健康领域采取更个性化的方法，更胜于一刀切的建议。

肠道屏障是一个动态和反应灵敏的系统，而不是一个静态的实体。在其核心，上皮细胞形成前线，作为对管腔环境的主要防御。

抗性淀粉促进粘蛋白分泌

抗性淀粉通过支持细胞更新和促进粘蛋白的分泌来增强上皮屏障，粘蛋白是一种糖蛋白，可润滑和保护上皮表面免受潜在病原体和研磨性食物颗粒的侵害。粘蛋白层不仅形成保护毯，还为共生细菌提供栖息地，有助于宿主和微生物群之间的双向关系。

抗性淀粉正向调节紧密连接蛋白

紧密连接蛋白，结合上皮细胞的微观结构，对于维持屏障完整性至关重要。这些蛋白质决定了屏障的渗透性，决定了哪些物质被允许通过，哪些物质仍然被排除在外。在“肠漏”的情况下，这些蛋白质会受到损害，导致肠道通透性增加。这种情况会允许不需要的物质（包括病原体和毒素）进入血液，引发全身炎症。研究表明，抗性淀粉正向调节这些蛋白质。抗性淀粉发酵产生短链脂肪酸，特别是丁酸盐，在上调紧密连接蛋白的表达、强化肠道屏障方面发挥作用。

抗性淀粉间接影响局部免疫反应

驻留在肠道粘膜内的免疫细胞为屏障的防御机制增加了另一层。在这里，抗性淀粉展示了其免疫调节能力。通过改变肠道微生物群组成，抗性淀粉间接影响局部免疫反应。它促进有益细菌的生长，进而与免疫细胞相互作用，指导它们的功能。这种串扰确保了潜在病原体的迅速消除，同时保持了对膳食抗原和共生微生物的耐受性。

抗性淀粉通过神经，免疫，血管等相互作用，间接提供保护

除了这些直接影响外，抗性淀粉诱导的肠道微生物群变化也会影响肠脑轴。肠道和中枢神经系统之间的这种双向沟通渠道对整体健康至关重要。肠道屏障功能的破坏与神经系统疾病有关，强调了抗性淀粉等膳食成分在神经保护中的重要性。

此外，肠道内的血管结构，包括血液和淋巴管，在屏障功能中发挥作用。它们确保营养吸收和免疫细胞运输。抗性淀粉通过其代谢物调节血管内皮屏障，优化营养吸收并确保有效的免疫监测。

总之，抗性淀粉与肠道屏障的细胞、免疫和血管成分错综复杂的相互作用，为应对环境挑战提供了强大的防御能力。拥抱抗性淀粉的治疗潜力可以重新定义面向胃肠道健康及其他方面的策略。

炎症是免疫系统对病原体、伤害或有害刺激发起的保护性反应，当放松管制时，可能会成为一把双刃剑。特别是在肠道内，持续的炎症会加剧从炎症性肠病发展到结直肠癌等多种疾病。人们的注意力已经转向可以调节炎症的饮食成分，其中抗性淀粉已成为一个至关重要的参与者。

抗性淀粉促进抗炎短链脂肪酸(丁酸盐)产生

与其他淀粉不同，抗性淀粉在小肠中抵抗消化，基本完好无损地到达结肠。一旦进入结肠，抗性淀粉就会充当某些有益肠道细菌的底物，导致短链脂肪酸的产生，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。值得注意的是，丁酸盐因其显着的抗炎作用而得到认可。丁酸盐通过抑制促炎细胞因子的产生来发挥作用，例如TNF-α和IL-6，它们在炎症传播中起着核心作用。

抗性淀粉影响免疫细胞分化

抗性淀粉发酵和随后的短链脂肪酸产生已被证明会影响免疫细胞分化，尤其是调节性T细胞（Tregs）。这些细胞在维持肠道免疫稳态方面起着不可或缺的作用。Tregs数量的增加与炎症减少有关，这证明了它们抑制异常免疫反应的能力。短链脂肪酸，特别是丙酸盐，影响幼稚T细胞分化为Tregs，确保肠道内平衡的免疫反应。

抗性淀粉影响肠道神经系统

肠道神经系统功能微妙，确保肠道蠕动和分泌，同时与免疫系统密切相互作用。肠道神经系统的破坏会导致肠道运动障碍，从而为细菌过度生长和炎症创造有利的环境。抗性淀粉通过其代谢物，尤其是丁酸盐，影响肠道神经系统功能。它有助于维持肠道神经元的健康和功能，随后促进肠道的定期肌肉收缩，最大限度地减少细菌停滞和炎症的机会。

抗性淀粉维持平衡的肠道pH值

此外，抗性淀粉可以通过调节肠道的pH值来影响肠道炎症。抗性淀粉发酵产生的短链脂肪酸导致结肠中的微酸性环境。这种酸度阻止了病原菌的生长，同时促进了有益共生细菌的增殖。这两个细菌群之间的平衡对于维持肠道健康至关重要，任何向致病性优势的转变，称为生态失调，都可能引发炎症。通过维持酸性pH值，抗性淀粉间接阻止炎症的发生和发展。

肠道和免疫系统之间的界面是人体内最具活力的相互作用之一。我们整个免疫系统的近70%都存在于肠道内，随时准备对来自食物和病原体的各种抗原做出反应。正是在这种背景下，抗性淀粉等膳食成分占据了中心位置。抗性淀粉不仅仅是消化过程中的旁观者，它还以多种方式塑造和影响肠道的免疫反应。

抗性淀粉发酵产物，减少促炎细胞因子

抗性淀粉天然抵抗上消化道的消化，到达结肠基本保持不变。在结肠中，抗性淀粉由特定菌群发酵，导致短链脂肪酸的产生增加，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。除了作为结肠细胞的能量底物外，这些短链脂肪酸还调节各种免疫细胞功能。例如，短链脂肪酸可以降低炎性细胞因子的表达并增加抗炎介质，从而有效地抑制过度的免疫反应。特别是丁酸盐对中性粒细胞功能具有深远的影响，并减少炎症介质如TNF-α和IL-6的产生。

抗性淀粉增强屏障功能，减少LPS易位

抗性淀粉促进有益菌生长，IgA升高

抗性淀粉作为一种益生元，选择性地滋养有益菌，进而积极调节免疫反应。例如，双歧杆菌和乳酸杆菌等有益细菌的富集通常与抗性淀粉消耗有关，与免疫球蛋白A（IgA）的产生增强有关，IgA是粘膜防御中的一抗。升高的IgA水平在中和病原体和维持粘膜稳态方面起着关键作用。

从本质上讲，抗性淀粉与免疫系统之间的相互作用强调了饮食、微生物群和免疫力之间复杂的相互作用。通过其发酵产物和肠道微生物群的调节，抗性淀粉有可能成为调节免疫反应和维持肠道健康的重要膳食成分。它带来了全身益处，并为免疫调节的饮食策略开辟了途径。

抗性淀粉越来越被认为是一种重要的膳食成分，不仅因为它对肠道健康的直接影响，还因为它更广泛的代谢影响，特别是与代谢综合征有关。代谢综合征是一组疾病，包括血压升高、高血糖、腰部脂肪过多以及胆固醇或甘油三酯水平异常，会增加患心脏病、中风和糖尿病的风险。抗性淀粉减轻代谢综合征方面的潜力主要归因于其肠道微生物群发酵产物，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。

此外，抗性淀粉在食欲调节中的作用也值得一提。随着短链脂肪酸的产生，它们会刺激厌食激素的释放，如肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1），从而增加饱腹感并减少卡路里摄入量。这种食欲调节作用，加上对血脂和血压的潜在益处，使抗性淀粉消费成为预防或管理代谢综合征的有前途的策略。

体重管理和肥胖的全球挑战与饮食成分及其代谢结果有着内在的联系。肥胖的增加伴随着2型糖尿病、心血管疾病和几种癌症风险的增加，使其成为最重要的健康问题。从这个角度来看，抗性淀粉不仅作为一种膳食纤维脱颖而出，而且作为对抗肥胖症的潜在变革性膳食成分脱颖而出。

一些研究表明，抗性淀粉可能对体重管理有直接影响。一个主要机制是食物的热效应，这是消化和加工食物时消耗的能量的量度。抗性淀粉对立即消化具有抵抗力，往往会增加这种热效应，导致在大肠发酵过程中消耗更高的能量。这不仅有助于负能量平衡，还会影响脂肪储存并增强脂肪氧化，这对体重管理至关重要。此外，如前几节所述，抗性淀粉发酵导致短链脂肪酸的产生，短链脂肪酸通过释放PYY和GLP-1等激素在控制食欲方面发挥积极作用。调节食欲等同于减少热量摄入，这是体重管理的一个重要方面。

研究表明补充抗性淀粉8周有助于实现体重减轻（平均-2.8公斤）并改善体重超重个体的胰岛素抵抗。

次级胆汁酸，例如甘氨脱氧胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸和牛磺脱氧胆酸，对于提高胰岛素敏感性和改善肝脂肪变性具有重要作用。胆盐水解酶负责次级胆汁酸的去偶联。补充抗性淀粉降低了胆盐水解酶的产生，增加了次级胆汁酸的水平。

抗性淀粉至少可以部分通过青春双歧杆菌促进体重减轻，并且肠道微生物群对于抗性淀粉的作用至关重要。

因此，持续食用富含抗性淀粉的食物可能会导致肠道环境不太容易使体重增加和肥胖。

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，是一个不断升级的全球健康问题，具有从个人健康恶化到国家经济负担的多方面影响。鉴于发病率不断上升，迫切需要饮食干预来缓解或可能逆转这种疾病的进展。抗性淀粉是一种引人注目的膳食成分，其多种代谢影响与糖尿病管理和血糖控制有关。

糖尿病管理的核心是调节餐后血糖和胰岛素反应。摄入抗性淀粉似乎有利地调节这些反应。与快速消化的淀粉不同，抗性淀粉不会直接导致餐后血糖峰值，因为它绕过了小肠的消化，它在大肠中的发酵会产生短链脂肪酸。特别是，丙酸盐可促进肝脏葡萄糖产生调节，降低餐后葡萄糖偏移的风险。此外，丁酸盐在促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌中的作用。

注：GLP-1是一种增强胰岛素分泌和减少胰高血糖素释放的激素，协调血糖水平。

此外，长期服用抗性淀粉与提高胰岛素敏感性有关，这是2型糖尿病发病机制的关键因素。研究表明，食用富含抗性淀粉的饮食的胰岛素抵抗个体表现出胰岛素敏感性的显著改善。这种改善被认为与短链脂肪酸的抗炎特性有关，尤其是丁酸盐，以及它在减少氧化应激中的作用，氧化应激有助于胰岛素抵抗。此外，抗性淀粉培养有益肠道微生物群组成的能力对代谢健康有间接影响，进一步强调了其在糖尿病管理中的潜在作用。

莲子抗性淀粉抑制高脂血症大鼠中下列菌群的生长：

莲子抗性淀粉促进初级胆汁酸(CA、CDCA、β-MCA)和次级胆汁酸(LCA、UDCA)的产生，降低高脂血症中TCA、DeHydro-LCA、isoLCA、LCA-3-S、THDCA的含量。

莲子抗性淀粉通过调节肠道菌群并加速肝脏中胆固醇分解为胆汁酸来改善血脂水平。

doi.org/10.1016/j.foodchem.2022.134599

认知能力下降是衰老的常见后果。缺乏纤维和高饱和脂肪的饮食模式会引发促炎症途径和代谢功能障碍，从而加剧认知障碍。新的证据强调了富含纤维的饮食对神经认知的益处以及肠道-微生物-大脑信号传导的关键作用。

经过为期20周的饮食方案，包括含有5%重量比来自芸豆(PTB)、黑眼豆(BEP)、扁豆(LEN)、鹰嘴豆(CKP)或菊糖纤维(INU)的抗性淀粉的西式饮食(实验组)，与不含抗性淀粉的西式饮食(对照组)，发现抗性淀粉特别是来自扁豆的抗性淀粉，可以改善西式饮食引起的认知障碍。

从机理上看，抗性淀粉通过改善肠道菌群-代谢组，包括增加短链脂肪酸和降低支链氨基酸水平，从而改善神经认知功能评估。这种肠道菌群-代谢物-大脑信号级联抑制了神经炎症、细胞衰老和血清瘦素/胰岛素水平，同时通过改善肝功能增强脂质代谢。总的来说，数据证明了抗性淀粉的益生菌效应可通过调节肠-脑轴改善神经认知功能。

doi.org/10.3389/fnut.2024.1322201

溃疡性结肠炎是一种复杂的炎症性疾病，发病率不断上升。一项研究通过酶法分离方法从紫甘薯中获得抗性淀粉(PSPRS)。然后，研究了PSPRS的结构特性及其对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的保护功能。

结构表征结果表明，PSPRS的结晶度从CA型转变为A型，并且在酶水解过程中层状结构被完全破坏。与结肠炎小鼠相比，PSPRS给药以剂量依赖性方式显著改善病理表型和结肠炎症。

ELISA结果表明，给予PSPRS的结肠炎小鼠表现出较高的IL-10和IgA水平，但较低的TNF-α、IL-1β和IL-6水平。同时，高剂量（300mg/kg）的PSPRS显著增加了乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的产生。

16SrDNA高通量测序结果显示，PSPRS治疗组中厚壁菌门与拟杆菌门的比例以及潜在益生菌水平显著增加，如乳杆菌、Alloprevotella,毛螺菌科_NK4A136_组、双歧杆菌。同时，高剂量PSPRS显著抑制了拟杆菌属、葡萄球菌属和阿克曼氏菌等有害细菌(p<0.05)。因此，PSPRS有潜力成为促进肠道健康、缓解溃疡性结肠炎的功能食品。

在2022年随机对照试验的荟萃分析中，发现补充抗性淀粉可以降低患有透析患者血液中硫酸吲哚酚、磷、IL-6和尿酸的水平。

抗性淀粉还对肠道环境产生有益影响，包括增加Ruminococcusbromide。

Ruminococcusbrucei是厚壁菌门的主要成员之一，是一种主要的抗性淀粉发酵菌株。通过其针对抗性淀粉的特殊活性，Ruminococcusbrucei从淀粉中释放能量以逃避宿主酶的消化。此外，摄入富含抗性淀粉的食物可以增加肠道短链脂肪酸水平，调节微生物代谢物，并改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

通过摄入抗性淀粉，胆固醇和甘油三酯降低，胰岛素敏感性提高，可以大大降低代谢综合征的发生率。慢性肾病患者也可能受益于更好的葡萄糖代谢、血脂水平和更好的体重管理。

益处

作为一种必需的膳食成分，抗性淀粉与典型的淀粉不同，主要是由于其对小肠消化的抵抗力，它基本上完好无损地到达大肠，在那里它作为微生物发酵的底物，产生有益的代谢物，如短链脂肪酸。

注意事项

最好取得平衡：优化健康益处，同时最大限度地减少潜在的不利影响。

抗性淀粉的作用超越了其个人益处，使其成为各种饮食模式和制度的关键成分。

地中海饮食

旧石器饮食

低碳和生酮饮食

低碳水化合物和生酮饮食，在减肥和代谢健康方面很受欢迎，通常会限制淀粉的摄入。然而，将抗性淀粉整合到这些饮食中可以提供明显的优势。由于抗性淀粉不表现出与普通淀粉相同的消化率，因此它的加入不会显著提高血糖水平。这意味着这种饮食的人可以获得抗性淀粉的好处，例如增强肠道健康和饱腹感，而不会影响酮症或低碳水化合物方案的状态。从根本上说，抗性淀粉允许当代饮食方法之间的共生关系，重点是减肥或代谢益处，以及滋养肠道微生物群的古老进化重要性。

将抗性淀粉纳入饮食中不仅要承认其生理益处，还要了解其最佳摄入量并融入各种饮食中，以最大限度地发挥其潜力。随着越来越多的证据描绘抗性淀粉的多方面优势，从调节肠道微生物群到调节血糖水平，向更广泛的公众提供可操作的指南变得至关重要。

循序渐进

添加少量抗性淀粉。例如，早餐中加入一根绿色香蕉，午餐中加入四分之一杯扁豆。

食物中获取

最好从食物中获取抗性淀粉，常见的食物补充包括：青香蕉、豆类（豌豆、扁豆）、全谷物（燕麦和大麦）、煮熟并冷却的米饭。

注：增加纤维摄入量时，要慢慢喝大量的水，以减少胃肠道副作用。

补充剂

补充性抗性淀粉通常以粉末形式服用，可混合到食品或饮料。如绿色香蕉粉、木薯粉等。

烹饪，可进一步提高抗性淀粉的含量

抗性淀粉的推荐每日摄入量通常在15-30克之间。这可以通过多样化的饮食来实现，包括冷意大利面沙拉、隔夜燕麦或豆类菜肴等食物。

考虑个人的消化耐受性的重要性

抗性淀粉摄入量的突然激增会导致一些人的胃肠道不适。因此，谨慎的做法是在几周内逐渐增加抗性淀粉的摄入量，让肠道进行调整。此外，将富含抗性淀粉的食物与益生菌食物（如酸奶或开菲尔）相结合，可以产生协同效应，为有益的肠道细菌茁壮成长营造一个好的环境。与任何饮食改变一样，应根据个人口味、健康状况和饮食习惯定制抗性淀粉，确保方法既平衡又可持续。

抗性淀粉的另一个治疗意义在于其抗炎特性。慢性炎症在心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症等多种疾病的发病和进展中发挥着关键作用。肠道微生物群发酵抗性淀粉会产生短链脂肪酸，尤其是具有抗炎作用的丁酸，可以抑制促炎细胞因子，使抗性淀粉成为减轻炎症引起的疾病的潜在候选者。

个体对抗性淀粉的反应可能存在很大差异。年龄、遗传、肠道微生物群组成和整体健康状况等因素会影响人们处理抗性淀粉摄入及益处。例如，摄入相同量抗性淀粉的两个人可能会表现出不同的餐后葡萄糖反应或结肠中不同的短链脂肪酸产生情况。此外，肠道微生物群将抗性淀粉发酵成有益代谢物的能力在个体之间可能有所不同，特别是在微生物群多样性高的人和微生物群较少的人之间差异较大。

这种个体差异突出了个性化营养方法的必要性。与其采取一刀切的抗性淀粉摄入建议，不如根据个人独特的代谢和菌群特征来定制饮食建议。随着深入探索个性化医疗时代，整合肠道菌群数据或许能为优化个人抗性淀粉摄入、获得健康效益提供更精准的建议。

主要参考文献：

ChenZ,LiangN,ZhangH,LiH,GuoJ,ZhangY,ChenY,WangY,ShiN.Resistantstarchandthegutmicrobiome:Exploringbeneficialinteractionsanddietaryimpacts.FoodChemX.2024Jan3;21:101118.

LiH,ZhangL,LiJ,etal.,Resistantstarchintakefacilitatesweightlossinhumansbyreshapingthegutmicrobiota.NatMetab.2024Mar;6(3):578-597.

ArpCG,CorreaMJ,FerreroC.Modifiedcellulosesimprovetheproofingperformanceandqualityofbreadmadewithahighcontentofresistantstarch.JSciFoodAgric.2023Apr;103(6):3041-3049.

DuX,WuJ,GaoC,TanQ,XuY.EffectsofResistantStarchonPatientswithChronicKidneyDisease:ASystematicReviewandMeta-Analysis.JDiabetesRes.2022Jul18;2022:1861009.

TekinT,DincerE.Effectofresistantstarchtypesasaprebiotic.ApplMicrobiolBiotechnol.2023Feb;107(2-3):491-515.

Wang,Z.;Gao,M.;Kan,J.;Cheng,Q.;Chen,X.;Tang,C.;Chen,D.;Zong,S.;Jin,C.ResistantStarchfromPurpleSweetPotatoesAlleviatesDextranSulfateSodium-InducedColitisthroughModulatingtheHomeostasisoftheGutMicrobiota.Foods2024,13,1028

ChenR,ZhangC,XuF,YuL,TianF,ChenW,ZhaiQ.Meta-analysisrevealsgutmicrobiomeandfunctionalpathwayalterationsinresponsetoresistantstarch.FoodFunct.2023Jun6;14(11):5251-5263.

KadyanS,ParkG,HochuliN,MillerK,WangB,NagpalR.Resistantstarchesfromdietarypulsesimproveneurocognitivehealthviagut-microbiome-brainaxisinagedmice.FrontNutr.2024Jan24;11:1322201.

PickensTL,CockburnDW.ClostridiumbutyricumPrazmowskicandegradeandutilizeresistantstarchviaasetofsynergisticallyactingenzymes.mSphere.2024Jan30;9(1):e0056623.

糖，作为我们日常饮食中不可或缺的一部分，不仅为我们提供能量，还影响着我们的健康。然而，糖与健康的关系比我们想象的要复杂得多。

它们可以是单糖（例如葡萄糖、果糖、半乳糖）或二糖（例如蔗糖、麦芽糖、乳糖）或更复杂的形式（例如聚合物或多糖）。

糖与这些疾病之间的联系至少部分是通过肠道微生物组实现的，这意味着现有糖和新型甜味剂消耗的增加，改变了微生物组可用的碳水化合物库，在肠道中创造了独特的环境，包括充满了外源微生物或经过适应的内源微生物，其中一些是致病性的。

高糖摄入量会通过肠道微生物群的平衡，例如，改变变形菌门和拟杆菌门的比例，从而增加促炎特性、降低免疫调节功能和降低调节上皮完整性的能力。高肪高糖饮食通过消耗Th17诱导微生物促进代谢疾病。

为了了解糖类对我们健康的影响，我们需要清楚地了解它们是什么、有何不同，以及为什么某些类型被认为“不太健康”，而另一些类型“更有利于健康”，不同种类的糖会影响不同的菌群，本文我们来了解一些关于糖的基本知识，探讨不同种类的糖对肠道菌群和健康的影响，以及如何通过饮食调节来优化肠道菌群，从而促进全身健康。

糖从哪里来？

最早人们从咀嚼甘蔗中感受到甜味，甘蔗种植可以追溯到公元前9000年~6500年之间的大洋洲。后来甘蔗种植传到中国。

起初，糖仅限于医疗用途，是贵族的奢侈品。但在17世纪，南美和加勒比地区出现了奴隶经营的糖料种植园，降低了糖的成本，增加了糖的供应。从那时起，糖被添加到日常食品中，如茶、水果、面包和肉类，工人阶级也能享用，成为西方生活的必需品。

随着人们对糖的了解越来越深入，从最初对糖的简单使用，到逐渐认识到糖的多样性和复杂性。

“天然糖”:即天然存在于食物中的糖，如水果中的果糖和葡萄糖，牛奶中的乳糖等。这些糖是食物固有的成分，通常与食物中的其他营养成分(如纤维、维生素和矿物质)共同存在。

“添加糖”，即在食品加工和制备过程中添加的所有糖和糖浆。它们不包括牛奶、水果和蔬菜中的天然糖分。

“游离糖”，根据世界卫生组织的定义，包括制造商、厨师或消费者添加到食品中的所有单糖和双糖，以及天然存在于蜂蜜、糖浆和果汁中的糖。成人摄入量要控制在每日能量的10%以内。

完整水果中天然存在的糖以及母乳或婴儿配方奶粉、牛/羊奶中天然存在的乳糖，以及无糖奶制品不是游离糖。

可以看到，一般来说，游离糖和添加糖没有太大区别。因此，如果看到一些食品标签写着「无游离糖」、「无添加糖」其实都是差不多意思。

“总糖”，包括食物中天然存在的所有糖以及添加的糖。例如牛奶和水果中的糖以及产品中可能存在的任何添加糖。

这些定义自然包括所有单糖和双糖。

注：单糖如葡萄糖、果糖、半乳糖，是最基本的糖单元，不能再分解为更简单的糖。

双糖如蔗糖、乳糖、麦芽糖，由两个单糖分子组成。

10.1097/MPG.0000000000001733

首先，根据《GB28050-2011预包装食品营养标签通则》：

当食物或饮料中的单双糖含量≤0.5g/100（固体）或100mL（液体）时，可以标注为“无糖”、“不含糖”或“0糖”。

低糖一般指固体产品每100克中含糖量不超过5克，或液体每100毫升中含糖量不超过2.5克。

“0蔗糖”，就是没有添加蔗糖。我们常见的糖，比如说白砂糖、冰糖、红糖、黄糖、黑糖的主要成分都是蔗糖。也就是没有添加白砂糖这类糖。

市面上所谓的无糖食品，如无糖糕点、无糖月饼、无糖粽子等，这些食品只是不放蔗糖，但是有别的果糖，木糖醇等。所以严格来说，也不是没有糖。

不要以为只有蛋糕、饼干、甜甜圈和糖果等含有添加糖，添加糖隐藏在许多意想不到的食物中，例如加工冷冻食品、婴儿食品、干果、谷物、麦片、即食燕麦片、沙拉酱、番茄酱、烧烤酱、意大利面酱、调味酸奶、蛋白质棒等，甚至一些有机食品和其他健康食品中。

加工食品中的隐形糖

食品制造商在生产“低脂”和“脱脂”产品时，通常会提高糖含量以保持风味和质地。有些高档饮料可能含有比你想象的更多的糖，有时候午餐吃的“健康”沙拉上的“精简”调味料也是如此。

普通糖的相对甜度值占等浓度蔗糖甜度的百分比

doi.org/10.1111/1541-4337.12194

不同糖类食物升高血糖的速度和程度不同，用GI值表示。葡萄糖的GI值定义为100，其他食物与之比较。

也就是说，高GI的食物会快速升高血糖，身体分泌大量胰岛素使血糖快速下降，造成饥饿感，导致吃的更多，恶性循环。

高GI被定义为70或更高，与面包、早餐麦片或大米有关，精制的糖通常GI值较高，蔗糖的GI为65。

而低GI被定义为55或更低，与豆类、面食、水果和乳制品有关，天然全食中的糖GI值较低。

果糖的GI值非常低。

并非所有加工食品都具有高GI，也有中等GI的加工食品与蔗糖相当，包括各种巧克力或谷物棒、蛋糕或某些早餐谷物。

很多人都喜欢各式各样的糖，它为食物和饮料增添了风味，包括甜点、糖果、奶茶、冰淇淋、汽水等。然而，随着人们对健康饮食意识的提高，糖分摄入对健康影响的讨论也日益增多。糖分的摄入不仅关系到口感享受，更与我们的身体健康紧密相连。

注：适用于人类饮食的糖一词是一个统称。例如，食糖基本上是纯蔗糖，而果汁、蜂蜜和糖浆通常含有蔗糖、葡萄糖、果糖和不同的低聚糖。这里说的“糖”包括所有这些术语。

当你处于饥饿或禁食状态时，肝脏中储存的葡萄糖会通过糖原分解和糖异生的过程释放出来，为肌肉提供稳定的燃料流并保持血糖稳定。

没有糖，你可能会难以集中注意力和记住事情，如果糖不足，可能会感到疲劳，甚至出现脑雾等。

糖能让我们快乐，有些人甚至经常渴望吃糖。当吃糖时，大脑中会释放负责愉悦奖励和动机的神经递质多巴胺。吃糖和甜食的动力很大程度上是由多巴胺系统控制的，这就是为什么当你吃甜食时，情绪会发生变化。

但任何食物都讲究适量，过量摄入糖分也会给身体带来一系列的健康问题。

影响大脑功能

过多的添加糖会改变大脑的功能，并与认知能力下降和退行性疾病（如阿尔茨海默病和痴呆）有关。

2019年一项针对1,200多名60岁以上马来西亚成年人的研究发现，过量摄入糖与较差的认知功能有关。

影响血糖

对于患有糖尿病或其他代谢疾病的人来说，即使是适量的糖也可能过多，这涉及代谢的问题，我们后面会详细讲。

影响体重

含糖产品，尤其是饮料，不会让你感到饱腹，而糖分的飙升会让你感觉更饿。饥饿感的增加会导致你吃得比你需要的多，甚至暴饮暴食。

增加压力

吃糖还会让人上瘾。甜食可以在短期内降低压力荷尔蒙皮质醇的水平，但从长远来看，它们可能会引起问题。糖会在大脑中释放舒缓的化学物质。问题在于，这种感觉良好的效果是暂时的，一旦消失，就会导致摄入更多的糖。

皮肤老化更快

过量糖分与皮肤老化加速有关，皮肤的弹性和紧致度主要依赖于胶原蛋白。糖化产物AGEs通过与这些蛋白质结合，使它们硬化和断裂，导致皮肤失去弹性和紧致度，加速出现皱纹和松弛。

糖化过程还会产生自由基，增加氧化应激，损伤皮肤细胞，干扰细胞的正常功能和修复过程，还可能激发炎症反应。

增加患慢性病的风险

过量添加糖会增加体内炎症和氧化应激，从而损害器官和组织。过量食用添加糖还与心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和认知能力下降等慢性疾病的风险增加有关。

以上是我们了解到糖对人体直接影响，接下来我们逐步深入到糖在体内如何被处理，以及它如何间接通过影响肠道微生物群来影响健康。

糖进入人体内是如何消化的？

食用后，糖代谢在口腔内开始。口腔微生物组具有代谢糖的能力；然而，并非所有口腔微生物都以同样的方式代谢糖。变形链球菌被认为是口腔中与龋齿有关的关键微生物。

●蔗糖长期以来被认为是最容易致龋的糖源。

●乳糖致龋性低于葡萄糖、果糖、麦芽糖和蔗糖。

●海藻糖的致龋性比蔗糖低，并且可能具有抗致龋特性。

在胃中糖的消化较少。食物进入小肠后，消化过程加速。胰腺分泌的胰液中含有多种消化酶，如淀粉酶，继续分解糖分子。小肠壁上的细胞也产生酶，如蔗糖酶、乳糖酶和麦芽糖酶，这些酶帮助将双糖分解成单糖，如葡萄糖和果糖。

单糖通过小肠壁的特殊运输蛋白被吸收进入血液。葡萄糖的吸收主要通过两种机制进行：

葡萄糖和半乳糖的“搬运工”：SGLT1、GLUT2

注：SGLT1，钠葡萄糖连接转运蛋白-1，是肠道中主要的葡萄糖转运蛋白（和传感器）

GLUT2的神经元在大脑的不同区域充当葡萄糖传感器，有助于控制葡萄糖稳态和进食行为。

果糖：GLUT5搬运工数量有限，果糖吸收不良

当单独大量摄入果糖(不含葡萄糖)时，会超过正常的果糖吸收能力，导致果糖在远端小肠和结肠中通过。这会导致胃肠道不适，包括痉挛和腹泻。这种现象被称为果糖吸收不良。

常见膳食糖和甜味剂的使用和吸收

doi:10.1093/advances/nmz118

大多数糖和甜味剂通过糖转运蛋白在小肠中被主动吸收，因此，与大肠相比，小肠肠道环境中的糖和甜味剂含量丰富约10倍。这些可用糖是小肠微生物的重要底物。

肠道菌群对糖的适应

宿主糖/甜味剂吸收、微生物产物和不同肠道条件的复杂性，会导致肠道内产生过多的肠道微环境。

“餐厅假说”——不同微生物觉得舒适的区域不同

在餐厅假说中，每一个环境都可以看作一家提供不同食物的餐厅，微生物在最能满足其营养和环境需求的环境中茁壮成长，这个环境就是它的生态位，且这个环境中来自其他微生物的竞争最少。

沿着肠道找到的微生物变化，可能取决于肠道不同部位存在的糖/甜味剂的变化。微生物就好比食客，环境提供什么，它们就吃什么，最终你在哪里找到它们，取决于哪里有它们最爱的食物。

当然，相同的微生物可以存在于多个不同的、空间上分离的微环境中。也就是说微生物可以在不同的餐厅吃，为了最好地利用每种微环境，相同的微生物可能需要不同的调节、代谢和遗传适应。

这就可以理解为什么有些微生物在适应的环境是好的，在特定条件或特定肠道位置就开始致病。

微生物对糖的适应能力让它们在各种环境中生存并发挥作用，从而也会影响到人体健康。

碳水化合物改变肠道菌群的能力主要依赖于这些底物的不可消化或可消化性质。

可消化的碳水化合物，例如蔗糖或乳糖，通过一系列胃肠道酶降解为单糖（例如葡萄糖、果糖）后在小肠中被吸收。

高糖饮食：拟杆菌门↓↓变形菌门↑↑

促炎，破坏肠道屏障

摄入大量葡萄糖、果糖或蔗糖的饮食模式会导致肠道微生物多样性的丧失，其特征是拟杆菌门比例降低和变形菌门比例增加。

变形菌占健康肠道微生物群的一小部分，但如果它们批量增加，可能会发生炎症。该门内的γ-变形菌纲和肠杆菌科携带脂多糖（LPS）分子，这些分子是炎症反应的强烈触发因素。

该门内的γ-变形菌纲和肠杆菌科携带脂多糖（LPS，内毒素）分子，这些分子是炎症反应的强烈触发因素。

在肠上皮细胞中，LPS诱导IL-8的释放，这是一种负责诱导炎症反应的关键趋化因子，进而改变紧密连接并导致上皮完整性受损。

而拟杆菌属是拟杆菌门中的优势属，它能很好地适应竞争激烈的肠道环境，并利用复杂的植物和宿主衍生的多糖。该属与许多健康益处有关，包括下调肠道炎症反应。

高糖饮食：短链脂肪酸↓↓促炎，破坏肠道屏障

过量摄入膳食糖会减少肠道中短链脂肪酸的产生，这可能导致肠道屏障受损。这会导致中性粒细胞浸润迅速增加，同时加速脂多糖(LPS)的转移。LPS与TLR4结合，激活核因子-κB(NF-κB)信号通路，最终诱导炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的产生。

另一方面，过量的膳食糖含量使脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌大量繁殖，从而破坏肠黏膜。同时，可溶性糖细菌Sutterellaceae的相对丰度增加，而属于厚壁菌门的Lachnospiraceae和Lactobacillaceae的丰度下降，最终增加了炎症细胞因子IL-6、TNF-a、Lcn2、Cox2的水平。中性粒细胞浸润增加和炎症因子产生加重了IBD的发生和发展。

膳食糖对肠道微生物组的调节

doi:10.3389/fimmu.2022.988481

糖介导的巨噬细胞炎症

高水平的饮食糖导致TLR4活性增加，进而激活下游的NF-κB和MAPK信号通路，从而促进炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的上调。此外，膳食糖介导的树突状细胞和中性粒细胞炎症也是通过激活TLR4来实现的。

类风湿关节炎（RA）是由遗传、环境和内源性因素引起的最常见的全身性慢性自身免疫性疾病之一。其特点是全身炎症和持续性滑膜炎。

近年来大量研究表明，含糖饮料在类风湿性关节炎的发病机制中发挥着关键作用。在一项后续调查中，研究人员发现，与不喝含糖饮料的女性相比，每天喝1美元含糖饮料的女性患血清阳性类风湿关节炎的风险更高，尤其是55岁以上的女性。

随后的一项研究表明，含糖饮料导致类风湿关节炎，除了在自身免疫镶嵌中发挥重要作用外，还在于它更有可能改变微生物群，从而影响下游炎症途径。大量摄入葡萄糖、果糖和含糖饮料会减少肠道中的有益菌群，尤其是普雷沃氏菌，它被发现与类风湿关节炎的发病机制有关。此外，与高糖西方饮食相比，地中海饮食可以降低类风湿关节炎的发病率。

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统自身免疫性疾病，其症状影响全身多个系统，包括视力障碍、运动障碍、疲劳、认知和情绪障碍、疼痛等。

一项研究指出，患有多发性硬化症的受试者比对照组摄入更多的碳水化合物。

虽然高糖饮食对多发性硬化症的影响尚未在临床研究中得到证实，但在多发性硬化症的疾病模型中发现，高葡萄糖和高蔗糖饮食可以加重实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的病情进展。

一方面，高糖饮食可以直接作用于CD4+T细胞，通过诱导T细胞分化为Th17细胞，从而增加EAE小鼠体内Th17细胞的比例。

另一方面，高糖饮食通过改变肠道微生物组结构刺激Th17细胞分化并加剧EAE。

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是表皮角质形成细胞异常增殖和分化。

新的研究数据表明，饮食成分（简单的糖和脂肪）而不是肥胖本身会加剧牛皮癣。西方饮食激活了IL-23信号通路，进一步增加了IL-23刺激后γδT细胞中IL-17A的产生。细胞因子IL-17A对于皮肤炎症的全面发展是必需的。

同时，IL-23过度表达，导致喂食西方饮食的小鼠微生物多样性下降和明显的肠道菌群失调。当IL-23释放后，小鼠从西方饮食转向标准饮食时，皮肤炎症减少，肠道微生物群部分逆转。

因此，牛皮癣患者应考虑少糖的健康饮食模式。

炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性胃肠道疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。肠道中的共生菌群和粘液层对于体内平衡至关重要，因为它可以防止病原微生物的入侵和粘附，并有助于维持肠道屏障的完整性。

近年来，由于西方饮食（即高脂和高糖饮食）在世界各地的同步兴起，IBD也已成为全球健康问题。最近的临床和实验研究表明，高脂肪饮食可能是IBD的触发因素，但高糖在IBD发病机制中的作用仍存在争议。

一项具有里程碑意义的研究表明，2型糖尿病可通过肠上皮细胞的转录重编程和改变紧密粘附连接的完整性而导致肠屏障功能障碍；它还可以通过引起肠道微生物代谢敏感性的变化来增加疾病风险。

生命早期过量摄入添加糖会通过肠道微生物群对记忆功能产生负面影响。

在幼年大鼠中实验性富集这些Parabacteroides物种也会损害记忆功能，表明糖诱导的Parabacteroides在认知缺陷中起因果作用。这些发现突出了肠-脑轴在介导早期生活饮食对神经认知发育影响方面的重要性。

我国的一项大型研究发现，每周饮用四杯或以上含糖饮料（特别是软饮料或苏打水）的人，与饮用少于一杯的人相比，抑郁症状的患病率增加了一倍。另一项研究发现，每天摄入超过500mL含糖饮料的人患抑郁症和自杀意念的风险增加60%。

成瘾和多巴胺能改变

摄入美味食物，包括糖，刺激下丘脑腹侧被盖区(VTA)释放多巴胺，激活奖赏通路(从VTA到NAcc)，这可以超越饱食信号。

反复接触美味食物会改变中脑边缘多巴胺回路，破坏稳态控制，强化食物线索，增加进食。

这些多巴胺能信号通路被认为对奖赏动机和记忆至关重要，特别是情景记忆和工作记忆。

奖赏通路的激活导致糖的寻求和摄入增加。多巴胺信号传导的改变可导致NAcc可塑性降低，这会导致成瘾病例中的记忆损害。

在大鼠模型中，过量摄入糖会引起成瘾的迹象，表现为暴饮暴食、戒断、抑郁样行为、奖赏寻求增加等。

肠道菌群紊乱和神经炎症

高脂肪和高糖饮食通过减少保护性微生物数量、影响肠黏膜、破坏紧密连接和增加细菌易位而损害肠壁通透性，导致炎症细胞因子信号增加。

人类和动物研究表明，糖摄入会显著改变肠道菌群。

使用高果糖饮食的啮齿动物研究，微生物群的剧烈变化、促炎细胞因子增加、抗炎细胞因子减少、肝脏脂质积累和神经炎症。这些损伤被观察到独立于体重或热量摄入而发生。

肠壁通透性的结构损伤使脂多糖进入血流，激活Toll样受体-4，导致促炎细胞因子过度产生。

代谢综合征是一组健康状况，例如高血糖，它们共同增加心血管疾病和糖尿病的风险。

根据小鼠实验，饮食、肠道细菌和免疫细胞之间错综复杂的关系有助于预防肥胖和其他代谢状况。

哥伦比亚大学的研究人员发现，在小鼠体内，某些肠道细菌通过诱导辅助性T17(TH17)细胞水平上升，有助于预防代谢综合征的疾病。作者发现，这些免疫细胞减少了肠道对脂质的吸收。

高脂肪、高糖饮食消除了有益细菌，但给小鼠补充细菌可以防止它们患上肥胖和代谢综合征。仔细观察该饮食中的成分发现，其高糖含量促进了Erysipelotrichaceae的生长，从而杀死了免疫调节细菌。

从饮食中去除糖可以防止小鼠出现肥胖或代谢综合征，但前提是这些动物仍然含有细菌诱导的TH17细胞。

食用含糖饮料会导致胰岛素信号受损以及空腹血糖和胰岛素增加，这种关联在女性中尤其明显。

也有一项对照干预试验的荟萃分析显示，在能量匹配的替代研究中，当糖被替换为其他宏量营养素时，含糖饮料并不会对血糖控制产生不利影响。只有当饮食摄入过多卡路里时，含糖饮料才会对血糖控制产生有害影响，这表明能量平衡而不是饮食中的糖本身是导致2型糖尿病发展的关键因素。

膳食糖可扩大病原体，并消除在代谢疾病中协调保护性肠道免疫反应的共生细菌

doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.006

注：Frod,Faecalibaculumrodentium;SFB,分节丝状菌

膳食蔗糖支持一种致病菌(Frod)的生长，该致病菌在上肠中超过SFB，这是一种需要ILC3的反应。共生SFB诱导Th17免疫，通过下调脂肪酸转运蛋白CD36的表达来抑制脂质吸收。膳食糖导致诱导Th17的SFB丢失，促进过度脂质吸收，在小鼠饮食诱导的代谢性疾病早期阶段促进过度肥胖。

自1975年以来，全球肥胖率增加了两倍，而糖消费量的下降以及肥胖人数的持续增加，这是为什么呢？一种解释认为这种转变是由代际延迟引起的。由于儿童消费往往预示着成人肥胖，因此成人肥胖（例如，40-70岁）的增加反映了20世纪50年代-80年代儿童饮食不良。

另一种提出的解释是从传统糖向糖替代品（低热量、人工甜味剂）的转变，2008年至2015年间，全球糖替代品的年增长率约为5.1%。近年来的研究开始调查这些糖替代品的影响，并发现特定甜味剂与肥胖、心血管疾病及其他疾病之间的联系。

接下来，我们来看看甜味剂对肠道菌群有哪些影响，如何通过肠道菌群影响健康。

多元醇（也称为糖醇），多元醇的常见例子是木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、甘露醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。

多元醇与肠道菌群组成和功能之间的关系在不同的动物模型中也得到了强调。

木糖醇是一种五碳多元醇，天然存在于水果、浆果、蔬菜、燕麦和蘑菇中，其甜度为蔗糖的95%。人体也会产生一小部分。木糖醇常用于无糖糖果和口香糖。

在较高剂量下，木糖醇引起双歧杆菌属、乳酸杆菌属和Erysipelotrichaceae的丰度增加，而Blautia和葡萄球菌的含量减少。

山梨糖醇，是一种异构多元醇，天然存在于苹果，梨，桃子，杏子和一些蔬菜中。IBS患者对山梨糖醇有不良的胃肠道反应，对健康个体是安全的，在高剂量时具有通便作用，大多数健康个体可耐受～10g山梨糖醇/天，仅伴有轻微的胃肠道不适，例如肠胃胀气或腹胀。

几项研究表明，山梨糖醇的摄入会扰乱肠道菌群。相应地，接受10%山梨糖醇(2.07g/day)16天的雄性Wistar大鼠表现出盲肠和结肠中乳酸杆菌丰度和丁酸盐水平的增加。

异麦芽酮糖醇用于泡泡糖、明胶、巧克力、涂料、烘焙食品和酸奶。它能量低，不致龋，并且与其他多元醇一样甜。异麦芽酮糖醇的未消化或未吸收部分到达结肠并由肠道微生物群发酵；摄入的异麦芽酮糖醇的发酵部分为～90%。

临床试验：

一项研究测试了19个人连续4周每天消费30克异麦芽糖醇在交叉设计中的效果，以及额外4周的安慰剂对照干预，每天30克蔗糖。与安慰剂相比，异麦芽糖醇显著提高了双歧杆菌数量。因此，异麦芽糖醇可能有助于健康的结肠环境。

乳糖醇是一种非天然存在的糖醇，通过乳糖氢化而得。与其他多元醇相比，其甜味能力有限，因此通常与强甜味剂结合使用。乳糖醇可作为益生元增强肠道微生物群，不致龋。

低剂量的乳糖醇（每天10克）在75个人身上测试7天，增加了双歧杆菌群，这导致了乙酸和乳酸的增产。这一事实可能有助于交叉喂养，其他细菌可以产生丙酸和丁酸。

在40个人身上测试了通过巧克力棒逐步补充麦芽糖醇，持续6周，达到每天45.6克，增加了双歧杆菌。

注：这几项研究都是在2006年到2010年间发表的，文献中极少有其他关于多元醇的最新人类研究。

doi.org/10.3390/diabetology3040042

口服不同的非营养性甜味剂会也出现肠道菌群失调的情况。

糖精是一种水溶性酸，在pH值较低的环境中易被吸收。在人体中，85%-95%的摄入糖精作为完整分子被吸收，因为它不经历胃肠道代谢。一旦被吸收，它就会与血浆蛋白结合，分布到全身，并通过主动管状运输从尿液中排出。少量未吸收的糖精通过粪便排出，高浓度的非营养性甜味剂可能改变肠道微生物群的组成。

当给予0.1mg/mL糖精10周时，肥胖雄性小鼠表现出葡萄糖耐量受损、罗伊氏乳杆菌减少以及粪便拟杆菌属和梭状芽胞杆菌目增加。

连续6个月服用0.3mg/mL糖精，引发肝脏TNF-α和iNOS（诱导型一氧化氮合酶）过度表达，同时Turicibacter、棒状杆菌、Roseburia丰度增加，瘤胃球菌含量和Anaerostipes降低。

一项研究调查了7天内相当于每天360毫克的糖精补充对七名健康人的葡萄糖耐受性和微生物变化的影响。研究人员发现，在补充前后发展出较差的血糖反应的个体中，微生物群的变化更为明显，即拟杆菌属过度，而Clostridiales不足。

每天补充180毫克糖精（可接受日摄入量[ADI]的20%）对20个个体的肠道微生物群、血液代谢组和葡萄糖耐受性的影响，并与另外五组各包含20个个体的对照组和非营养性甜味剂补充组进行了比较。

三氯蔗糖（E-955）是一种低热量、无营养的合成甜味剂，其结构与蔗糖非常相似。像糖精一样，三氯蔗糖不会被人体代谢；然而，与糖精不同的是，大多数摄入的三氯蔗糖通过胃肠道在粪便中被排出，其余到达肾脏进行尿液排泄。

大鼠每天服用1.1、3.3、5.5或11毫克/公斤的三氯蔗糖12周后，体重增加，拟杆菌、双歧杆菌、梭菌和乳杆菌数量减少。

一项研究调查了高剂量的三氯蔗糖（每天780毫克）连续7天对34名男性干预组和对照组的肠道微生物群及代谢反应的影响，补充后肠道微生物群没有变化。

阿斯巴甜是市场上使用最广泛的糖替代品之一，当它被人体加工时，在肠道酯酶和肽酶的作用下产生3种常见的代谢产物包括天门冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇，类似于水果、果汁、发酵饮料在体内的分解。

甜叶菊是一种灌木，属于菊科，由于甜味强度高，由甜菊糖苷引起，因此被用作天然无热量甜味剂。

一项研究测试了240毫克/天（占ADI的8%）阿斯巴甜对20个健康个体2周内的影响，并发现它改变了肠道微生物群，Bacteroidesfragilis（脆弱拟杆菌）、Bacteroidesacidifaciens（产酸拟杆菌）和Bacteroidescoprocola（粪拟杆菌）的丰度增加，许多微生物顶级负荷与多胺代谢有关。

此外，在这次干预中，每天摄入180毫克（占ADI的75%）的甜叶菊也改变了肠道微生物群：

两种Prevotella减少了，而Bacteroidescoprophilus、Parabacteroidesgoldsteinii和一种Lachnospira增加了。几种微生物顶级负荷与脂肪酸生物合成有关。

甜味剂对肠道菌群的影响

低聚糖在自然界中广泛存在，常见于某些蔬菜、水果和全谷物中。低聚糖是由3-10个单糖分子通过糖苷键连接而成的碳水化合物，准确来说，它们不属于单糖双糖类的范畴，比单糖和双糖的结构更复杂一些，且低聚糖对甜味影响微乎其微，这里我们主要来了解一下它们的益生元作用以及对肠道健康的其他益处。

低聚半乳糖在食品加工过程中具有较高的稳定性，可用于食品应用。此外，低聚半乳糖比果糖玉米糖浆具有更高的溶解度、更好的保湿能力、更低的甜度（蔗糖的三分之一）和更高的粘度。这些特性为食品提供了令人愉悦的味道、质地特性和口感的改善。

低聚半乳糖的益生元潜力

实验和临床研究证明，低聚半乳糖选择性地促进双歧杆菌的生长，增加乙酸盐和丙酸盐的产量。

在含有成人型微生物群的动态且经过验证的大肠模型中，确定了长双歧杆菌、双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、唾液乳杆菌参与GOS发酵和代谢。

低聚半乳糖对肠道健康的影响

低聚半乳糖可有效缓解小鼠结肠炎，改善体重减轻症状并减少结肠缩短。它通过抑制结肠分泌白介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α和髓过氧化物酶来调节炎症反应。

低聚木糖因其成本竞争力、热稳定性和pH稳定性、感官特性以及对人类健康的多维影响，而具有作为食品成分的巨大潜力。

低聚木糖天然存在于竹笋、水果和蔬菜中，而商业低聚木糖通常源自木质纤维素材料，如玉米芯、稻草、麦麸、甘蔗渣、竹子等。

XOS已显示出多种有益作用，包括刺激益生元的生长、减少肠道内的腐败产物、降低血液胆固醇水平和抑制血糖水平。

低聚木糖的益生元潜力

XOS可以抵抗上胃肠道的消化，并选择性地刺激结肠中有益细菌的生长/活性，从而有利于宿主的健康。DP为2-5的低聚木糖作为唯一碳源可显着改善体外乳杆菌、双歧杆菌和拟杆菌的生长。

支链低聚木糖的发酵速度缓慢可能有利于益生菌的生长和丁酸的积累。此外，低聚木糖还能抑制病原微生物的生长，如肠球菌、大肠杆菌、艰难梭菌和产气荚膜梭菌。

低聚木糖对肠道健康的影响

与传统化疗策略相比，低聚木糖可能是肠道免疫干预的有用替代品。来自杏仁壳的部分O-乙酰化和脱乙酰木寡糖对大鼠胸腺细胞表现出直接的免疫刺激作用，增强了T细胞有丝分裂原诱导的增殖。

甘露寡糖是新兴的益生元，具有许多生物活性特性，可以刺激各种类型肠道益生菌的生长，并在胃肠道的不同部位释放有益的发酵产物。此外，甘露寡糖通过在结肠细胞中诱导不同的基因标记物，表现出抗癌和免疫调节作用。

甘露寡糖的益生元潜力

甘露寡糖的结构影响其被益生菌利用的情况。分子量较低的甘露寡糖具有更好的细胞扩散性和分子移动性，因此更容易被利用。

甘露寡糖对肠道健康的影响

甘露寡糖可以直接激活肠道巨噬细胞，并抑制DSS诱导的促炎介质的产生。

壳寡糖表现出良好的理化性质，如低粘度和高溶解度。而且它们在人体肠道内很容易降解消化并进入血液循环，是理想的营养食品添加剂。

壳寡糖的益生元潜力

壳寡糖作为一种天然抗菌剂，不仅能抑制多种致病细菌、真菌和病毒的生长，而且对益生菌具有增殖作用。

带正电的壳寡糖与带负电的细胞壁成分结合，从而改变微生物膜的渗透性、细胞质膜屏障功能和/或微生物细胞的营养物质运输。

抗菌活性与壳寡糖的结构特征和靶微生物的类型有关。

壳寡糖对肠道健康的影响

壳寡糖已被公认具有抗炎活性，因此可能在炎症性肠病治疗中具有巨大潜力。

壳寡糖可以在生长、侵袭和转移阶段干扰癌细胞的增殖。

婴儿配方奶和母乳之间的主要区别之一是HMO。HMO是母乳中继乳糖和脂质之后的第三大固体成分，占母乳总量的1%。可以帮助肠道菌群增殖，抑制病原体粘附，从而有助于婴儿身体和免疫系统的发育。

人乳低聚糖的益生元潜力

到目前为止，已经研究了几种HMO成分的益生元作用，可以改变肠道微生物组成。

HMO对病原微生物具有抗粘附作用。

HMO的益生元活性，高度依赖于其组成和结构特征以及菌株特异性。

人乳低聚糖对肠道健康的影响

人乳低聚糖可通过调节肠道微生物群的生长和代谢，以及激活黏膜和全身免疫应答，有益于肠道健康。

母乳喂养可显著保护婴儿和幼儿期腹泻，降低发病率和死亡率。

HUIZENGHU/GettyImages

世界卫生组织建议，成人和儿童每日添加糖摄入量不应超过总能量摄入的10%，进一步降低到5%会有额外的健康益处。但是控糖不是马上能做到，以下方式或许能帮你控制糖摄入量。

调节肠道菌群缓解糖摄入的危害

★增加膳食纤维的摄入

关于膳食纤维详见：膳食纤维对代谢健康和肥胖的影响

★特定植物化学物质

姜黄素是一种从姜黄中提取的主要生物活性化学成分，已被发现具有一系列神经保护作用，包括减少淀粉样蛋白负荷、神经炎症、氧化应激、感染和炎症。

研究表明，姜黄素通过多种途径抑制高果糖引起的炎症。

在一些临床试验中，食用姜黄素后，血浆葡萄糖和甘油三酯的降低以及β细胞功能和afamin水平的改善也很明显。

姜黄素丰富了有益的肠道菌群，包括科水平上的Oscillospiraceae和Rikenellaceae，属水平上的Oscillibacter、Alistipes、Pseudoflavonifractor、Duncaniella、Flintibacter。这些微生物组与改善代谢综合征、减少炎症以及对肝脏和心血管健康的潜在积极作用有关。

★选择低GI食物

低GI食物释放糖分较慢，不会引起血糖的快速升高，有助于维持肠道菌群的稳定。相反，高GI食物会导致血糖的快速波动，刺激有害菌群的生长。与豆类、面食、水果和乳制品有关，天然全食中的糖GI值较低。

★摄入益生元

益生元是一类能够选择性地刺激肠道有益菌群生长的物质，如我们前面章节提到的低聚果糖、低聚半乳糖等。摄入益生元可以优化肠道菌群的组成，减少对糖的渴求。

★尽可能避开高脂饮食

因此，选择低脂低糖，富含膳食纤维的饮食方式可以帮助肠道稳态，可参考地中海饮食。

其他有利控糖的措施

★设定具体、实用的目标

可以寻找逐步减少糖摄入量的实用方法通常更容易实现。

逐步做到少喝或不喝额外的含糖饮料，包括普通苏打水、运动饮料、果汁、许多瓶装茶、调味拿铁和咖啡奶精都含有大量糖。

可以尝试水、不加糖的茶或咖啡、100%果汁等代替。

★选择天然食品，而非加工食品

因此，最好选择尽可能接近自然状态的食物。

水果是大自然的糖果。可以将它们用作原味酸奶、煎饼和烘焙食品等食品中的甜味剂。它们还可以很好地融入冰沙和果汁中。

除了甜味和风味外，水果还富含维生素、矿物质和抗氧化剂。

整个水果是健康饮食的重要组成部分。

一些专家建议从不同的食物类别中选择一些天然食品，例如：

全谷物：燕麦片（未调味）

蛋白质：亚麻籽或奇亚籽

可以尝试自制食品

减少外出就餐或外带食物，避免食用过多不了解的添加糖成分。

同时，也可以避开一些沙拉酱、意大利面酱等，可能含较多糖。

★烘焙时更换糖

如果想避免添加糖，那么需要限制蛋糕和饼干等烘焙食品。但这并不意味着彻底放弃。

不要使用全糖版本，而是尝试使用其他成分来尝试最喜欢的食谱。流行的糖替代品包括苹果酱、磨碎的水果或蔬菜、干果或花生。当然也可以少用糖而不添加其他成分。

一些人造甜味剂（例如阿斯巴甜和糖精）不适合烘焙。

尝试用香料代替食糖进行烘焙，比如说：

香草（天然且不加糖）、肉桂、肉豆蔻、丁香、甘草、干根或提取物（来自植物的天然甘草，而不是糖果）等。

★可以适当阅读食物标签

查看配料表，了解食品中所含糖的种类。常见的糖包括蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖等。

很多时候，配料表中的成分按照重量从高到低排列。如果糖出现在配料表的前几位，说明该食品中糖的含量较高。

★如果一定需要甜味剂，可以尽量选择天然的

天然甜味剂有多种选择，热量不一定低。但一些天然甜味剂，如罗汉果和甜叶菊，也可以尝试，下表供参考，总的来说取决于自身健康状况、口味偏好以及如何使用。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

McDougleM,deAraujoA,SinghA,etal.Separategut-braincircuitsforfatandsugarreinforcementcombinetopromoteovereating[J].Cellmetabolism,2024,36(2):393-407.e7.

Gillespie,K.M.;Kemps,E.;White,M.J.;Bartlett,S.E.TheImpactofFreeSugaronHumanHealth—ANarrativeReview.Nutrients2023,15,889.

KawanoY,EdwardsM,HuangY,etal.Microbiotaimbalanceinducedbydietarysugardisruptsimmune-mediatedprotectionfrommetabolicsyndrome[J].Cell,2022,185(19):3501-3519.e20.

PrinzP.Theroleofdietarysugarsinhealth:molecularcompositionorjustcalories[J].EuropeanJournalofClinicalNutrition,2019,73(9):1216-1223.

Garcia,K.;Ferreira,G.;Reis,F.;Viana,S.ImpactofDietarySugarsonGutMicrobiotaandMetabolicHealth.Diabetology2022

Pessoa,J.;Belew,G.D.;Barroso,C.;Egas,C.;Jones,J.G.TheGutMicrobiomeRespondsProgressivelytoFatand/orSugar-RichDietsandIsDifferentiallyModifiedbyDietaryFatandSugar.Nutrients2023

YangS,WuC,YanQ,etal.Nondigestiblefunctionaloligosaccharides:enzymaticproductionandfoodapplicationsforintestinalhealth[J].AnnualReviewofFoodScienceandTechnology,2023,14:297-322.

SatokariR.Highintakeofsugarandthebalancebetweenpro-andanti-inflammatorygutbacteria[J].Nutrients,2020,12(5):1348.

NobleEE,OlsonCA,DavisE,etal.Gutmicrobialtaxaelevatedbydietarysugardisruptmemoryfunction[J].TranslationalPsychiatry,2021,11(1):194.

MaX,NanF,ZhangD.Excessiveintakeofsugar:Anaccompliceofinflammation[J].Frontiersinimmunology,2022,13:988481.

Conz,A.;Salmona,M.;Diomede,L.EffectofNon-NutritiveSweetenersontheGutMicrobiota.Nutrients2023,15,1869

ShonWJ,JungMH,KimY,etal.Sugar-sweetenedbeveragesexacerbatehigh-fatdiet-inducedinflammatoryboweldiseasebyalteringthegutmicrobiome[J].TheJournalofNutritionalBiochemistry,2023,113:109254.

Lamichhane,G.;Liu,J.;Lee,S.-J.;Lee,D.-Y.;Zhang,G.;Kim,Y.CurcuminMitigatestheHigh-FatHigh-SugarDiet-InducedImpairmentofSpatialMemory,HepaticMetabolism,andtheAlterationoftheGutMicrobiomeinAlzheimer’sDisease-Induced(3xTg-AD)Mice.Nutrients2024,16,240.

随着国家卫生健康委发布2024版食养指南，以及前几天在上海举办的临床医学与营养食品论坛，越来越多的人开始重视日常膳食的营养与健康。

而说到脂肪，很多人都会“谈脂色变”，想要避免脂肪的摄入，这其实是不正确的。脂肪作为人体必需的基本营养素之一，是不可缺少的。缺乏脂肪会导致人体营养不良、激素失衡，皮肤受损、免疫力下降等一系列问题。

需要明确的是，并非所有脂肪都对健康产生相同的影响，它们之间存在着显著的差异。饱和脂肪和反式脂肪，常见于高加工食品、烘焙食品、油炸食品和一些红肉中，过量摄入这些脂肪可能会导致肥胖、增加心血管疾病和其他健康问题的风险。

而相对优质的不饱和脂肪，对人体健康有着多方面的益处。例如Omega-3脂肪酸能降低血液中的低密度脂蛋白，同时提高高密度脂蛋白水平，从而减少心血管疾病的风险。

2022年底，国家心血管病中心专家委员会心血管代谢医学专业委员会发布了《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》，该共识全面、科学地呈现omega-3脂肪酸（高纯度鱼油）在心力衰竭、心肌病、高血压和猝死等多个方面的详细知识，为中国人群的omega-3脂肪酸在预防和治疗心血管疾病中的临床应用提供参考。

此外还具有支持大脑和神经发育、产生抗炎作用、改善认知、抗忧郁、使皮肤更显年轻、调节视网膜健康等作用。

目前的研究认为功效范围从最不健康到最健康：饱和脂肪(SFA)

特别需要注意的是，人体不饱和脂肪酸Omega-6与Omega-3的比率可能是心血管疾病风险的重要标志。尽管都是人体所必需的重要不饱和脂肪酸，但是在对待炎症方面却展现出了截然不同的作用。Omega-6不饱和脂肪酸促进炎症的发生，引起身体的“失火”；Omega-3不饱和脂肪酸则恰恰相反，缓解并抑制炎症，从而预防重大疾病的发生。

可见他们两者的平衡是非常重要的。这种不平衡可能导致多种疾病，包括血栓形成、炎症、哮喘和炎症性肠病等。

肠道微生物群是我们消化系统中不可或缺的一部分，而不饱和脂肪酸作为一种重要的营养物质，其在消化和吸收的过程中必定有微生物的参与作用。

已经有一些研究发现摄入Omega-3不饱和脂肪酸有助于恢复抗炎肠道微生物群，而健康和多样化的微生物群可以在一定程度上增加Omega-3不饱和脂肪酸的体内转化和代谢。

我们经常在一些食品或添加剂中听到富含不饱和脂肪酸，那么究竟什么是脂肪酸？什么又是不饱和脂肪酸呢？

脂肪酸是一类含有羧基的脂肪族化合物，通常存在于动植物的脂肪和油中。脂肪酸是构成脂肪分子的基本单元，你可以简单理解为脂肪是由许许多多的脂肪酸分子构成的。

脂肪酸在人体中起着重要作用，包括提供能量、构建细胞膜、合成激素、帮助脂溶性维生素的吸收和保护身体脏器等。

脂肪酸可分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸

脂肪酸根据碳氢链饱和与不饱和可分成两类：一类是分子内不带碳碳双键的饱和脂肪酸，如硬脂酸、软脂酸等；另一类是分子内带有一个或几个碳碳双键的不饱和脂肪酸，如亚麻酸、亚油酸、油酸。

饱和脂肪酸通常是固态的，而不饱和脂肪酸则通常是液态的。

饱和脂肪酸(Saturatedfattyacid)，指不含不饱和双键的脂肪酸。一般来说，动物性脂肪如牛油、猪油比植物性脂肪含饱和脂肪酸多。但也不是绝对的，如椰子油、可可油、棕榈油中也含有丰富的饱和脂肪酸。奶制品(如奶油、奶酪和全脂牛奶)中也有较多的饱和脂肪酸。

一般较常见的饱和脂肪酸有辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸等。

过量食用饱和脂肪酸会增加心血管疾病风险

饱和脂肪酸摄入过多是导致血胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高的主要原因，继发引起动脉管腔狭窄，形成动脉粥样硬化，增加患心血管疾病的风险。

根据世界卫生组织和其他健康机构的建议，应该适度摄入饱和脂肪酸，并将其与不饱和脂肪酸(如单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸)相结合，以维持健康的饮食平衡。

不饱和脂肪酸就是指含有不饱和键的脂肪酸，是构成体内脂肪的另一种不可缺少的脂肪酸。根据双键个数的不同，分为单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸二种。

单不饱和脂肪酸

单不饱和脂肪酸(MUFA)是一类含有一个不饱和键的脂肪酸，它们在橄榄油、芥花籽油、花生油等植物油中含量丰富。单不饱和脂肪酸的主要代表是油酸(ω-9脂肪酸)，它在橄榄油中的含量可达84%以上。

油酸具有多种健康益处，包括降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平，提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇比例，从而有助于预防动脉硬化。此外，单不饱和脂肪酸还具有抗氧化功能、降血糖功能、调节血脂功能和降低胆固醇功能。

多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸(PUFA)指含有两个或两个以上不饱和键的脂肪酸，根据双键的位置及功能又将多不饱和脂肪酸分为Omega-3系列和Omega-6系列。

Omega-3脂肪酸(Ω3)

需要注意的是，Omega-3脂肪酸并不单指一种物质，而是一组多不饱和脂肪酸。因其第一个不饱和键位于甲基一端的第3个碳原子上，故名Omega-3。

Omega-3脂肪酸主要有α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。

注:ALA是Omega-3脂肪酸的母体，可去饱和并延伸形成其他Omega-3脂肪酸。

omega-3多不饱和脂肪酸的化学结构

Omega-3必须靠食物来获取

Omega-3是一种对人体健康非常重要的不饱和脂肪酸，它对心脏健康、大脑发育和炎症反应有着重要作用。

Omega-3不饱和脂肪酸同时也是人体合成各种激素及内生性物质必要的营养素，但人体无法自行合成，因此必须通过饮食来获取。Omega-3主要存在于深海油性鱼类(如三文鱼、鲭鱼、沙丁鱼)和一些植物性食物(如亚麻籽、奇亚籽、核桃)中。

Omega-6脂肪酸(Ω6)

同理，不饱和键位于第六个碳原子上的脂肪酸，则称为Omega-6脂肪酸。Omega-6脂肪酸在人体内也至关重要，胆固醇必须与Omega-6的亚油酸(LA)相结合，才能正常运转和代谢；人脑中的不饱和脂肪酸Omega-6和Omega-3各占一半。

Ω3与Ω6的平衡对于炎症至关重要！

尽管都是人体所必需的重要不饱和脂肪酸，但是在对待炎症方面却展现出了截然不同的作用。Omega-6不饱和脂肪酸促进炎症的发生，引起身体的“失火”；Omega-3不饱和脂肪酸则恰恰相反，缓解并抑制炎症，从而预防重大疾病的发生。可见他们两者的平衡是非常重要的。

拓展：反式脂肪酸又是什么？

在生活中我们还能听到一些食品因含有反式脂肪酸而被认为是不健康的产品，反式脂肪酸(transfattyacid，TFA)是含有反式非共轭双键结构不饱和脂肪酸的总称。

如果与双键上2个碳原子结合的2个氢原子在碳链的同侧，空间构象呈弯曲状，则称为顺式不饱和脂肪酸，这也是自然界绝大多数不饱和脂肪酸的存在形式。反之,双键上两个碳原子结合的两个氢原子分别在碳链的两侧，其空间构象呈线性，则称为反式不饱和脂肪酸。

鉴于对人体的重要性，以及其作为当前人们关心的重要营养素。本文将具体讲述Omega-3不饱和脂肪酸对人体的健康益处，以及可能存在的一些隐患。

首先我们需要清楚的是，Omega-3脂肪酸包括了一类多不饱和脂肪酸，并不单单指一个物质。主要有α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。而ALA是Omega-3脂肪酸的母体，可去饱和并延伸形成其他Omega-3脂肪酸。

α-亚麻酸主要来自植物

亚麻籽及其油通常含有45-55%ALA形式的不饱和脂肪酸。大豆油、菜籽油和核桃含有5-10%ALA形式的不饱和脂肪酸。

一些含有α-亚麻酸(ALA)的食物

深海鱼中含有较多的EPA和DHA

尽管人体能以ALA为前体合成EPA和DHA。然而，ALA生物转化为EPA和DHA的能力有限；因此，我们需要从饮食中摄取。

一些含有DHA/EPA、ALA的食物

一些藻类和真菌也可以合成Omega-3

Omega-3脂肪酸，特别是EPA和DHA，其实是由浮游植物合成，最终通过食物网转移并沉积到鱼类和海洋哺乳动物的脂质中。

Omega-3可以以乙酯(EE)、三酰甘油(TAG)、游离脂肪酸(FFA)或磷脂(PL)形式存在。研究人员表明，各种形式的Omega-3的消化和吸收高度依赖于膳食中的脂肪含量，这会增强胰酶的活性。

膳食脂肪消化

ShahidiF,etal.AnnuRevFoodSciTechnol.2018

ALA在人体可代谢转化成EPA、DHA

从膳食ALA合成其他Omega-3脂肪酸的代谢途径如图所示。SDA是从ALA合成的第一个代谢物，随后导致EPA、DPA和DHA的合成。

从ALA合成Omega-3不饱和脂肪酸的代谢途径

另一个主要途径涉及从亚油酸合成Omega-6不饱和脂肪酸，其中花生四烯酸是主要的最终产物。

胰岛素和矿物质水平会影响转化率

由于人类饮食中的α-亚麻酸(ALA)水平通常低于亚油酸，因此Omega-6脂肪酸的血浆和细胞水平往往高于Omega-3脂肪酸。

观察到，摄入ALA显著增加血浆和母乳中的EPA和DPA水平，而仅观察到DHA的轻微增加。另一项使用稳定同位素的研究表明，从ALA转化为EPA、DPA和DHA的效率分别为0.2%、0.13%和0.05%。

该转化需要去饱和酶（Δ5和Δ6）、微粒体系统的延长酶以及过氧化物酶体中的氧化以缩短链。一份报告显示，胰岛素水平低以及蛋白质和矿物质(铁、锌、铜和镁)缺乏可能会降低Δ6去饱和酶活性，从而抑制亚油酸和ALA转化为Omega-6和Omega-3。

Ω6和Ω3对于许多激素的合成至关重要

Omega-6和Omega-3不饱和脂肪酸对于一些激素的合成至关重要，例如前列腺素(PG)、前列环素(PGI)、血栓素(TX)、白三烯、氢过氧四烯酸、羟基二十碳四烯酸等。

这些物质参与多种生理作用，包括促/抗炎、促/抗血小板聚集、血管舒张、血管收缩、免疫反应以及细胞生长和增殖。

不同脂肪酸衍生的物质其功能有时相反

例如，源自花生四烯酸的前列腺素的功能与源自EPA的前列腺素不同。由花生四烯酸形成的PGE2和TXA2在血小板中产生，并通过有效的化学活性和血小板聚集促进炎症，并充当血管收缩剂。

然而，EPA衍生的PGE和TXA仅起到血管扩张剂和抗聚集剂的作用。因此，Omega-6和Omega-3不饱和脂肪酸在生理功能中起着重要作用，这种不平衡可能导致多种疾病，包括血栓形成、炎症、哮喘和炎症性肠病。

此外DHA已被证明是大脑灰质的主要成分，其磷脂形式已被证明是视网膜、睾丸和精子的主要成分。

作为一种重要的不饱和脂肪酸，Omega-3脂肪酸对我们的健康产生着深远的影响。它被认为是一种必需的营养物质，能够帮助维持心血管健康、影响大脑和视力功能、改善炎症、睡眠等。

了解Omega-3脂肪酸对人体健康的积极影响至关重要，跟着谷禾一起探索Omega-3脂肪酸如何成为我们健康生活的重要组成部分。

维护心血管健康

Omega-3可以帮助降低心脏疾病风险。它们通过降低血液中的甘油三酯水平、低密度脂蛋白(LDL)中不良胆固醇，减少血小板聚集(降低血栓形成风险)、降低血压同时提高高密度脂蛋白(HDL)中良性胆固醇量来实现这一点。这些作用共同帮助维护心血管系统的健康。

抗炎作用

Omega-3脂肪酸可以通过影响炎症介质的产生来调节炎症反应。具体来说，它们能够减少前列腺素E2(PGE2)和白三烯B4(LTB4)等促炎因子的生成。

Omega-3脂肪酸还通过影响多种信号通路来发挥抗炎作用，包括抑制核因子κB(NF-κB)信号通路。

调节大脑健康

Omega-3脂肪酸，特别是DHA，是大脑和神经系统正常发育和功能所必需的，是构成脑细胞膜的成分，也是维护脑部健康的重要功臣。它对儿童大脑发育至关重要，有助于提高学习能力和注意力。在成人中，足够的Omega-3摄入量与降低认知衰退和阿尔茨海默病的风险有关。

眼部健康

黄斑变性是指由于年龄、遗传、不良环境、慢性光损伤等各种因素的影响，使眼部视网膜处的黄斑发生萎缩，或代谢异常，导致患者出现视力异常的疾病。

抗抑郁和焦虑、消除偏头痛

研究表明，Omega-3可以帮助改善抑郁和焦虑症状。尤其是EPA，被认为在调节情绪和抗抑郁中起着重要作用。

使皮肤更显年轻

Omega-3能令皮肤均衡保湿及保持健康。它能强化围绕于每一个细胞周围的纤柔细胞膜，使细胞获得充足滋养，同时能有效地把细胞内的废物予以排除。它能使真皮层分泌出更强力的胶原和弹性纤维，帮助消除皱纹和细纹，并挺实渐呈松弛的皮肤。

改善睡眠质量

一些研究表明，Omega-3的摄入与改善睡眠质量有关，可能通过影响睡眠调节的神经传递物质和激素实现。例如DHA，被认为可以调节褪黑素的产生。褪黑素是一种重要的睡眠调节激素，它帮助调整人体的生物钟和睡眠周期。

此外，Omega-3脂肪酸还可能带来其他潜在健康益处。为了提供更有力的证据，谷禾综合了大量研究资料，探讨了Omega-3不饱和脂肪酸对各种疾病的影响，旨在帮助大家更深入了解Omega-3不饱和脂肪酸。

1

心血管疾病

大量人群数据显示较高的Omega-3摄入量的心血管疾病风险较低

格陵兰岛、加拿大北部和阿拉斯加食用传统饮食的原住民，尽管膳食脂肪摄入量较高，但心血管疾病(特别是冠心病)死亡率远低于预期。饮食中的保护成分被认为是由于定期摄入鲸鱼和海豹肉、鲸脂和多脂鱼而含有大量的Omega-3不饱和脂肪酸。

Omega-3降低心血管疾病风险的具体作用

据报道，Omega-3不饱和脂肪酸还可以降低心脏对室性心律失常的敏感性，延缓动脉粥样硬化斑块的生长(通过减少粘附分子表达和血小板衍生生长因子并具有抗炎作用)。降血压，并发挥抗血栓形成和低甘油三酯(空腹和餐后)作用，因此具有心脏保护作用。

Omega-3对心率和血压的影响归因于一氧化氮生成率的增加，减轻对去甲肾上腺素和血管紧张素II的血管收缩反应，增强血管舒张反应，改善动脉顺应性。

Ω3脂肪酸减少心血管疾病风险的机制

BaeJH,etal.AdvNutr.2023

下图总结了Omega-3对心血管健康的生理影响：

编辑

Ω6与Ω3的比率可能是心血管疾病风险的重要标志

此外，Ω6(亚油酸和花生四烯酸)与Ω3(EPA、DHA和亚麻酸)的比率被认为是分析心血管疾病风险的重要生物标志物。然而据报道，组织中的Ω3水平在心血管风险评估中可能比Ω6或AA/EPA比率具有更好的预后和诊断效用。

2

糖尿病

多项研究表明，补充Omega-3不饱和脂肪酸或鱼油对2型糖尿病具有有益作用。研究发现，食用Omega-3不饱和脂肪酸饮食八周后可增加老年人的胰岛素敏感性，并显著降低血清C反应蛋白。

Omega-3对糖尿病的影响还存在争议

回顾了以前的一些研究，发现Omega-3不饱和脂肪酸对2型糖尿病或代谢综合征患者的血浆三酰甘油(TAG)水平有有利影响，但对总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖或糖化血红蛋白水平没有直接影响。

关于Omega-3不饱和脂肪酸在糖尿病和胰岛素抵抗中的作用仍然存在争议。因此，需要进一步的临床研究来确定Omega-3是否影响人类糖尿病和胰岛素抵抗。

omega-3与糖尿病的研究结果总结

3

癌症

在过去的十年中，多项实验和流行病学研究表明，Omega-3不饱和脂肪酸可以降低患癌症的风险。

据报道，Ω3不饱和脂肪酸具有抗癌作用，而饱和脂肪酸和Ω6不饱和脂肪酸可能会促进癌症的发展。Ω3不饱和脂肪酸已被证明可以影响多种类型的癌症，包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌和胃癌。此外，Ω3被证明可以提高化疗的疗效和耐受性。

Omega-3可能的抗癌机制

提出了一些关于Omega-3抗癌作用的分子机制：

(a)减少花生四烯酸衍生的类二十烷酸的生物合成，这导致对癌细胞的免疫反应、炎症调节、细胞增殖、细胞凋亡、转移和血管生成改变；

(b)影响导致新陈代谢、细胞生长和分化变化的转录因子的活性；

(c)改变雌激素的代谢活性，随后雌激素刺激的细胞生长减少；

(d)自由基和活性氧产生的改变；

(e)调节胰岛素敏感性和膜流动性。

据报道，Omega-3不饱和脂肪酸通过降低环加氧酶COX-2和PGE2水平侵入并抑制肿瘤细胞生长，因此可以作为天然COX抑制剂。

此外，Ω6与Ω3的比率低于5被认为可减缓癌症进展。同时，增加Ω6的摄入量被证明会促进动物和人类患乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。

Ω6促肿瘤作用背后的机制包括脂质过氧化、17-β-雌二醇(E2)环氧化后产生致癌物，以及通过增强其他化合物(例如染色质)的基因毒性作用而产生致癌作用。

每天适当补充Ω3对癌症患者有积极作用

最近的一项研究表明，将Ω3与1α,25-二羟基维生素D3结合可显著增加乳腺癌细胞系的细胞凋亡。膳食补充Ω3不饱和脂肪酸、α-生育酚、亚麻酸、纤维和植物雌激素对乳腺癌患者具有积极作用。研究表明亚麻籽对乳腺癌患者具有抗增殖活性，并建议绝经前妇女每天摄入25克亚麻籽。

还有研究发现，使用Ω3作为接受放射治疗的头颈癌患者的营养补充剂，有助于他们通过增加蛋白质热量摄入来维持体重并耐受抗癌治疗，从而提高他们的生活质量。

!

一些因素会影响Ω3对癌症的效果

需要更多的临床试验来找出针对特定癌症病理的Ω3有效剂量和配方。

4

阿尔茨海默病和认知能力

多项流行病学研究表明，较低的Ω3不饱和脂肪酸摄入量会增加认知能力下降或痴呆的风险，尤其是阿尔茨海默病。

有足够的临床证据表明Ω3不饱和脂肪酸可以预防阿尔茨海默病。DHA是大脑中膜磷脂的主要成分，特别是在大脑皮层、线粒体、突触体和突触小泡中。

不饱和脂肪酸影响脑功能的机制

不饱和脂肪酸对脑功能的作用机制包括改变：

(a)膜流动性；

(b)膜结合酶的活性；

(c)受体的数量和亲和力;

(d)离子通道的功能;

(e)神经递质的产生和活动，以及信号转导，控制神经递质和神经元生长因子的活动。

Omega-3不饱和脂肪酸可导致人体淋巴细胞增殖、TNFα产生、自然杀伤细胞活性以及白细胞介素IL-1和白细胞介素IL-2产生减少。

不饱和脂肪酸的缺乏会影响儿童神经系统

研究人员调查了317名足月婴儿的脐动脉和脐静脉脂肪酸组成以及早期新生儿神经系统状况，并报告说，较低的胎儿DHA、花生四烯酸(AA)和必需脂肪酸水平会对早期产后神经系统状况产生负面影响。此外，早期新生儿缺乏不饱和脂肪酸可能导致亨廷顿舞蹈症、精神分裂症、高血压和成年后食欲信号增强。

多项研究表明，必需脂肪酸，尤其是Omega-3不饱和脂肪酸的缺乏会导致注意力缺陷多动障碍(ADHD)。而服用Omega-3不饱和脂肪酸可显著改善缺陷多动障碍儿童的生活质量、注意力集中能力、睡眠质量和血红蛋白水平。

Ω3脂肪酸的摄入对老年人的认知有益

摄入鱼类和Ω3不饱和脂肪酸已被证明对健康老年人具有积极的认知健康作用，而在考虑阿尔茨海默病患者时，补充Ω3还可以使患有记忆障碍或轻度认知障碍和阿尔茨海默病的老年人受益。

5

抑郁症

早期发育时缺乏DHA会增加成年后患抑郁症风险

研究发现补充Ω3(EPA+DHA的混合物)对精神分裂症孕妇有积极作用。EPA已被证明可以作为一种抗抑郁剂，引起大脑结构变化，包括大脑侧脑室容量减少和神经元周转减少。

基于28项临床试验的荟萃分析研究提供的证据表明，EPA在治疗抑郁症方面可能比DHA更有效。此外，早期发育过程中DHA的缺乏可能会影响中枢神经系统，并增加成年后患抑郁症的可能性。摄入或补充鱼油/Ω3不饱和脂肪酸已被证明可以保护青少年(15-25岁)免受重度抑郁症。

Ω3脂肪酸作为抗抑郁药的机制

使用Ω3脂肪酸作为抗抑郁药的可能作用机制包括:

(a)调节炎症细胞因子的分泌，因为其可能会引发重度抑郁症的体征和症状；

(b)膜流动性增加，导致内皮细胞转运血清素(5-HT)增加；

(c)额叶皮质中DHA浓度增加，这可以增加多巴胺浓度和(多巴胺)D2受体结合；

(d)与神经元细胞膜受体和第二信使相互作用，导致情绪改变。

然而，关于Ω3不饱和脂肪酸潜在抗抑郁能力的一些发现存在矛盾；因此，需要进一步的随机对照试验来研究使用EPA占主导地位的Ω3不饱和脂肪酸制剂的诊断或临床显著抑郁症患者。

6

大脑、视觉发育、妇幼保健

Omega-3不饱和脂肪酸对大脑发育至关重要

多项研究报告了膳食Omega-3不饱和脂肪酸对大脑发育的重要作用。膳食Ω3摄入量低会增加产前或产后发育期间大脑花生四烯酸(AA)/DHA的比例。

该比率的变化减少了神经元迁移、神经发生、胚胎皮质板扩张、突触修剪、脑葡萄糖摄取和代谢的延迟，并导致谷氨酸和单胺突触功能受损。

DHA是视觉系统中视网膜感光器和皮质灰质的重要结构成分；怀孕期间补充DHA有助于视觉系统的成熟。在妊娠后半期，DHA在神经皮质组织和视网膜膜突触中迅速积累。

Omega-3脂肪酸作为一种重要的营养物质，被广泛认为对人体健康有益，而肠道微生物群则是我们消化系统中不可或缺的一部分。它们之间是否存在某种联系？让我们一起来了解下。

在调整膳食纤维摄入量后，这些关联仍然显著。对2型糖尿病患者进行的一项随机对照试验显示，与沙丁鱼饮食相比，2型糖尿病患者的厚壁菌门与拟杆菌门的比率显著下降。

补充Ω3脂肪酸可以增加产短链脂肪酸细菌的丰度

健康志愿者补充8周的Ω3不饱和脂肪酸导致产生短链脂肪酸的肠道微生物群持续且可逆地增加。然而，发现微生物多样性缺乏显著变化，这与小鼠研究一致，其中α-多样性没有变化或只有微小变化。

值得注意的是，短期饮食干预无法改变肠道微生物组的主要个体差异。

总而言之，Omega-3不饱和脂肪酸可能通过影响肠道微生物组和连接肠道与脂肪组织、肝脏和胰腺的代谢物来减轻高血糖和胰岛素抵抗。因此，补充Omega-3不饱和脂肪酸可能有助于通过肠道器官轴的有利变化恢复葡萄糖稳态。

Ω3脂肪酸摄入量对肠道微生物群影响的研究

KermanBE,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2024

有助于抑制炎症因子

此外，补充DHA可恢复肠道屏障。在患有炎症性肠病的小鼠中，摄入DHA会特异性抑制促炎细胞因子，促进血液中的抗炎细胞因子，并减少大脑中小胶质细胞的激活。

来自喂食DHA的小鼠的粪菌移植表示，微生物群赋予移植小鼠抗炎作用。在一项针对HIV感染认知障碍参与者的研究中，摄入DHA24周并没有改善认知能力，尽管它对肠道微生物群有积极作用并降低了血清炎症标志物水平。

总之，一些证据表明增加Ω3不饱和脂肪酸摄入量对人类和动物有恢复作用。

一项针对不吃海鲜的素食主义者和纯素食者的队列研究显示，尽管Ω3不饱和脂肪酸血液水平较低，但痴呆或认知能力下降的风险较低。

居住在加利福尼亚州洛马琳达的人群，食用不含红肉、鸡肉或海鲜的植物性饮食与较低的心血管疾病和神经退行性疾病有关。

与吃肉的人相比，素食主义者的黄嘌呤、组氨酸、支链脂肪酸、乙酰化肽、神经酰胺和长链酰基肉碱等代谢物的水平较低。而这些代谢物许多与胰岛素抵抗、心血管风险增加和炎症有关。

更稳定的肠道微生物有利于将ALA转化为其他Ω3脂肪酸

植物性饮食产生这些有益效果的方法之一是促进肠道微生物组更加多样化和稳定。例如，与杂食动物相比，素食主义者和素食者的某些拟杆菌门数量明显更高。纤维可以增加乳酸菌的丰度。植物性食物中富含的多酚可以增加肠道中双歧杆菌和乳酸菌的丰度，并具有抗炎特性。高植物纤维摄入量还支持纤维发酵成短链脂肪酸。

我们推测，在海鲜摄入有限且DHA与EPA水平较低的群体中，对Omega-3脂肪酸的缺乏反应可能受到饮食习惯和肠道微生物组成的影响。

多样而稳定的微生物群有助于缓解Omega-3摄入不足带来的负面影响

在摄入高纤维植物性饮食的人群中，多样而稳定的微生物组有助于促进抗炎状态，其丰富的短链脂肪酸、抗氧化剂和长链脂肪酸(如Ω6)可能补偿DHA或EPA水平低下的负面效应。

相反，在缺乏Omega-3脂肪酸、偏好加工肉类、低纤维植物饮食和不健康生活方式的西方饮食背景下，较低的微生物多样性和菌群失衡可能促进炎症性疾病，如阿尔兹海默病(AD)的慢性炎症途径激活。

开展了PreventE4(NCT03613844)研究，这是一项针对365名根据APOE4基因型分层、认知正常个体进行的为期两年的2克DHA与安慰剂对照的随机双盲试验。

PreventE4的主要目标是补充DHA六个月后，根据APOE4基因型，脑脊液(CSF)DHA水平的变化。次要目标包括脑成像结果的变化，而探索性目标则包括在基线、干预后6个月和24个月时评估的肠道微生物组及脑脊液和血浆的代谢组指标。研究人员预期，DHA补充将通过肠道微生物组成和代谢组的变化，部分解释对脑脊液DHA水平、成像和认知结果的影响。

补充Ω3脂肪酸有助于微生物群更健康、多样化

相比之下，DHA补充后未发生变化的西方饮食微生物表型可能不会对DHA补充产生有益反应。

最后，尽管Ω3/Ω6水平在血液和脑脊液中有所提高，但在基线时就拥有多样化和健康微生物群的个体可能只会显示较小的临床结果变化。

Ω3脂肪酸，作为一种对人体至关重要的脂肪酸，它在维持人体健康方面扮演着极其重要的角色。这种脂肪酸不仅对心血管健康有益，还能在许多其他方面促进身体健康，如改善大脑功能、降低炎症等。

然而，任何物质的摄入都应当遵循一个基本原则，那就是“过犹不及”。正如所有营养素一样，Ω3脂肪酸也需要适量摄入。既不应该摄入过少，以免身体无法获得必要的营养支持，也不应该过量摄入，因为这可能会导致一些不良的健康影响。

除了融入血小板膜外，Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)还与花生四烯酸竞争代谢转化的环氧合酶和脂氧合酶途径，从而降低血栓素A2的产生。

关于Omega-3脂肪酸可能导致出血过多的可能性，一项研究汇总了来自19项精心设计的临床试验的证据，这些患者接受了重大手术（冠状动脉搭桥术、颈动脉内膜切除术和股动脉插管术）。

根据这些数据，得出的结论是，无论是单独使用EPA/DHA还是使用抗血栓/抗血小板药物治疗的患者，长链Omega-3脂肪酸都不会增加临床上显著出血的风险。

Omega-3不饱和脂肪酸增加出血是理论上的考虑；然而，可能还需要更多的人体临床试验来证明其安全性，以打消人们的顾虑。

一些临床试验表明，Omega-3脂肪酸可能与患房颤(AF)的可能性增加有关，特别是对于心血管风险高或血脂升高的人群。

一些试验提供了不同剂量和不同配方中Omega-3脂肪酸对房颤的影响，较高的Omega-3脂肪酸补充可能会增加房颤的风险。

基线时没有心血管疾病、癌症或心房纤颤的参与者被随机分配接受840毫克/天Omega-3不饱和脂肪酸(460毫克EPA和380毫克DHA)或橄榄油作为安慰剂。5.3年后，两组之间的房颤事件发生率没有较大差异(3.7%与3.4%)。

然而，使用较高剂量的Omega-3不饱和脂肪酸的试验发现，房颤风险增加。例如，每天3.2克EPA+DHA作为游离脂肪酸的治疗导致3.5年后发生心房纤颤的可能性更高(2.2%对比1.3%)。

在REDUCE-IT实验中，与对照组相比，随机接受每天近4克纯化EPA乙酯的患者在中位4.9年后发生房颤的风险显著增加。OMEMI试验中约1.6克/天的Omega-3脂肪酸(930毫克EPA和660毫克DHA)中间剂量也导致治疗组与安慰剂相比发生更多房颤。

因此，大多数最近试验的荟萃分析表明，Omega-3不饱和脂肪酸可能会增加房颤的风险，特别是在高剂量使用时。

最近的研究认为，Omega-3不饱和脂肪酸对房颤的影响是U形的：中等剂量时它们会降低房颤风险，但高剂量时会增加风险。

鉴于Omega-3不饱和脂肪酸改善心血管的能力，2019年，美国心脏协会更新了之前的建议，即每天使用2-4克EPA+DHA来降低甘油三酯。

作为单一疗法或作为其他降甘油三酯疗法的辅助疗法。欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会发布了《血脂异常管理临床实践指南》的更新版，特别建议“在患有甘油三酯的高危患者中尽管使用他汀类药物治疗，但其水平在1.5至5.6mmol/L(135–499mg/dl)之间，Omega-3不饱和脂肪酸应考虑与他汀类药物一起使用。”

美国心脏协会重申了之前对心血管疾病患者使用EPA+DHA的支持并扩展它，指出对于患有流行性冠心病(例如近期发生心肌梗死)的患者的建议基本保持不变：对于这些患者来说，补充Omega-3不饱和脂肪酸治疗是合理的。即使该临床人群的冠心病死亡率可能略有下降(10%)，也可以证明采用相对安全的疗法进行治疗是合理的。

定期检查健康状况，特别是心血管健康指标和血脂水平，可以帮助评估Omega-3补充的效果，并根据需要调整摄入量。

Omega-3脂肪酸，作为一类不饱和脂肪酸，主要包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，对人体健康具有重要影响。

许多研究已经证明，Omega-3脂肪酸对心血管健康具有显著益处，能有效降低心血管疾病的风险，包括降低血压、减少甘油三酯水平及抑制炎症。

此外，Omega-3脂肪酸对大脑健康也至关重要，特别是DHA，它是大脑结构的重要组成部分，对维持认知功能、预防认知衰退有重要作用，还能在一定程度抗抑郁。

在孕妇和婴儿的营养中，Omega-3脂肪酸对神经系统的发育同样不可或缺，还有助于提高视力和认知能力的发展。

需要注意的是，补充Omega3脂肪酸时也应适度适量，无论是饱和脂肪酸还是不饱和脂肪酸，如果摄入量超过了人体的能量需求，多余的脂肪酸就会在体内转化为脂肪储存起来，导致人体肥胖，以及可能存在的一些未被发现的隐患，重要的是根据每个人自身的需求来制定精准的日常膳食。

KermanBE,SelfW,YassineHN.Canthegutmicrobiomeinformtheeffectsofomega-3fattyacidsupplementationtrialsoncognitionCurrOpinClinNutrMetabCare.2024Mar1;27(2):116-124.

DjuricicI,CalderPC.ProsandConsofLong-ChainOmega-3PolyunsaturatedFattyAcidsinCardiovascularHealth.AnnuRevPharmacolToxicol.2023Jan20;63:383-406.

ShahidiF,AmbigaipalanP.Omega-3PolyunsaturatedFattyAcidsandTheirHealthBenefits.AnnuRevFoodSciTechnol.2018Mar25;9:345-381.

PatelD,EvanchukJ,WangR,DunbarCL,MunhozJ,FieldCJ.Regulationofimmunefunctioninhealthyadults:one-stopguideontheroleofdietaryfattyacids,gutmicrobiota-derivedshortchainfattyacids,andselectmicronutrientsincombinationwithphysicalactivity.ApplPhysiolNutrMetab.2023Aug1;48(8):554-568.

YanY,JiangW,SpinettiT,TardivelA,CastilloR,BourquinC,GuardaG,TianZ,TschoppJ,ZhouR.Omega-3fattyacidspreventinflammationandmetabolicdisorderthroughinhibitionofNLRP3inflammasomeactivation.Immunity.2013Jun27;38(6):1154-63.

BaeJH,LimH,LimS.ThePotentialCardiometabolicEffectsofLong-Chainω-3PolyunsaturatedFattyAcids:RecentUpdatesandControversies.AdvNutr.2023Jul;14(4):612-628.

SamritT,OsotprasitS,ChaiwichienA,SuksomboonP,ChansapS,AthipornchaiA,ChangklungmoaN,KueakhaiP.Cold-PressedSachaInchiOil:HighinOmega-3andPreventsFatAccumulationintheLiver.Pharmaceuticals(Basel).2024Feb7;17(2):220.

RinninellaE,CostantiniL.Editorial:Polyunsaturatedfattyacidsandgutmicrobiota.FrontNutr.2023Jul28;10:1256817.

肥胖和代谢综合征在全球范围内日益流行，是21世纪人类健康面临的重大威胁之一。据世界卫生组织(WHO)全球数据估计，目前全球约13%(即近65亿)成年人口受肥胖症影响。

肥胖和代谢综合征对健康的危害包括增加患心血管疾病、糖尿病和高血压的风险，影响身体的免疫系统和内分泌系统，还可能导致肝脏疾病等。

更令人担忧的是，模型预测到2030年，约五分之一的成年人将患有肥胖症，这些数字突显了寻求新疗法的迫切需要，这些新疗法将独特地利用肥胖和代谢综合征背后的复杂途径来促进体重减轻以及代谢和免疫系统的调节。

体重通过激素、神经和代谢途径之间复杂的相互作用进行调节，并受到许多环境因素的影响。能量摄入和支出之间的不平衡可能是由于多种因素造成的，包括饮食行为的改变、异常的饱腹感或饥饿感以及低能量支出。

目前主要有两种新兴的治疗方式：通过肠道微生物群和膳食纤维。肠道微生物群通过涉及粘膜和全身免疫、激素和神经系统的多种机制，深刻影响能量稳态的各个方面。

膳食纤维对新陈代谢和肥胖的益处也已通过机制研究和临床试验得到证明，在本文，我们讨论了不同纤维的理化特性、纤维和肠道微生物群如何相互作用以调节体重稳态的最新发现，以及与使用膳食纤维作为补充策略。

为了更好地预防和改善肥胖，我们需要先了解关于肥胖的一些知识。

肥胖患者肠内分泌和神经激素会失调

肥胖不仅仅是体重过高，其实是一种复杂的慢性进行性疾病，其特征是体内脂肪堆积过多以及肠内分泌和神经激素信号通路失调，从而增加食欲和能量储存。

肥胖还伴有慢性低度炎症

肥胖也被描述为一种慢性低度全身炎症，循环促炎细胞因子水平升高，对中枢神经系统(CNS)以及参与能量和代谢稳态的所有器官产生负面影响。

肥胖个体下丘脑尺寸的增加被认为是由于下丘脑炎症所致，这将加剧能量稳态失调。内脏脂肪组织和胃肠道失调似乎是全身炎症的主要原因。来自肥胖动物模型的大量证据支持肠道微生物群衍生的脂多糖数量增加通过增强细胞旁运动或通过乳糜微粒运输的跨细胞途径进入体循环的作用，从而启动许多炎症途径，进一步导致体重增加。

此外，一些人类研究的结果表明，高水平的餐后内毒素血症先于2型糖尿病的发生，这表明存在潜在的致病作用。

在正常生理条件下，能量稳态通过调节饮食行为和能量储存的肠内分泌和神经激素信号通路受到严格控制。除了胰腺产生胰岛素和胰高血糖素之外，胃肠道和脂肪组织也会产生主要整合在下丘脑内的信号，以调节食物摄入和能量消耗。

肠内分泌激素有促食欲和抑制食欲两种作用

肠内分泌激素，由整个胃肠道中专门的肠内分泌细胞(EEC)响应营养和其他信号而释放。这些激素在胃肠道和远处器官中发挥局部作用，协调能量稳态的维持，包括饥饿、饱腹感、肠道屏障完整性、肠道转运、血糖控制和整体能量平衡。

肠内分泌激素的功能可根据其促食欲(刺激食欲)和厌食(抑制食欲)特性大致分类。胆囊收缩素(CCK)、肽YY(PYY)、胰高血糖素样肽1(GLP1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胃泌酸调节素是主要由小肠EEC产生并在餐后释放以诱导饱腹感和减少食物的摄入。

从胃中释放的生长激素释放肽和从结肠中的EEC释放的胰岛素样因子5(INSL5)充当促食欲信号。瘦素和脂联素从脂肪组织中释放，也有助于调节饮食行为和能量稳态。

主要肠道激素及其对能量稳态的影响

DeehanEC,etal.NatRevGastroenterolHepatol.2024

进食速度和食物适口性也会影响能量摄入

中枢神经系统调节饥饿、饱腹感和能量储存

中枢神经系统是多种肠道源性激素的重要作用部位，也是通过整合涉及自主下丘脑回路、皮质执行回路和皮质边缘奖励通路的大脑网络来调节饥饿、饱腹感和能量储存的中枢调节器。

下丘脑的弓状核内有两个独立且相对的神经元群：促食欲NPY-AgRP神经元和促厌食POMC-CART神经元。

NPY-AgRP神经元被能量不足和信号(如生长激素释放肽)激活，以刺激食物摄入，并被胃肠道中营养物质的存在和饱足信号(如CCK和PYY)抑制。相比之下，瘦素等信号激活POMC-CART神经元会抑制进食，并由于释放与大脑黑皮质素受体结合的α-黑素细胞刺激激素而改变葡萄糖代谢。

肥胖患者的能量信号受损导致易暴饮暴食

有证据表明，肥胖成人中营养信号的受损会导致暴饮暴食和肥胖。在一项针对健康体重个体和肥胖个体的单盲、随机、对照交叉研究中，结果显示，肥胖个体在大脑对摄入营养素的反应中表现出整体和营养特异性受损。因此肠道和脂肪源性激素以及中枢神经系统共同是能量稳态治疗操纵的基本目标。

过去二十年的研究表明，肥胖代谢特征的特征是人类血清胆囊收缩素、胰岛淀粉样多肽、胃饥饿素、INSL5和胰岛素水平升高，同时瘦素、GLP1和PYY水平降低。

重要的是，这些血浆激素水平被发现随着减肥手术后肥胖的解决而恢复正常，从而强调了它们作为关键治疗靶点的作用。

激素药物的疗法会受到胃肠道耐受性的影响

针对肥胖的内源性神经分泌机制的药物是治疗肥胖和代谢综合征最有效的长期药物疗法。GLP1激动剂(索马鲁肽、利拉鲁肽和西他列汀)已被证明对持续减肥和改善心脏代谢功能具有良好功效。

使用作用于GIP、GLP1或胰高血糖素受体的双重和三重激素受体激动剂的临床试验已显示出在减肥和改善代谢参数方面的卓越功效。

然而，这些基于肠降血糖素的疗法的使用目前受到高成本、有限的医疗保健覆盖范围和胃肠道耐受性问题的限制。此外，人们还担心这些药物对肠道功能的长期影响。

基于饮食的疗法将是未来的趋势

膳食纤维是碳水化合物的一种聚合物，主要存在于植物食物中，可抵抗哺乳动物基因组中编码的酶的消化；它们到达近端结肠，在其中经历肠道微生物群不同速率和程度的糖分解发酵。

目前大部分人群膳食纤维摄入不足

膳食纤维的生理益处多种多样，取决于其理化特性和摄入量，膳食纤维的推荐膳食摄入量为每1000kcal14克(成年女性每天25克，成年男性每天38克)。然而，目前大部分人群通常每天摄入的纤维少于15克，即推荐量的一半左右。

肠道微生物在纤维代谢促进健康中起重要作用

几项大型前瞻性研究已经证明了纤维消耗与代谢健康之间的关联，目前的工作强调了肠道微生物群在将膳食纤维摄入与有益效果联系起来。

越来越多的证据表明，肠道微生物群通过涉及免疫、激素和神经系统影响的多种机制，深刻影响能量稳态的各个方面，并且肠道菌群失调或肠道微生物类群的异常组成可能会导致能量代谢紊乱并对脂肪组织、肌肉和肝脏造成影响。

肠道微生物群发酵纤维会释放出多种代谢物，包括短链脂肪酸、酚类和吲哚化合物、支链脂肪酸、乳酸、琥珀酸和各种气体(氢气、二氧化碳、甲烷、一氧化氮和含硫化合物)。

肠道微生物产生代谢物的途径和前体对饮食摄入具有高度适应性；因此，通过特定的饮食干预措施(例如膳食纤维)来针对微生物代谢是改善代谢功能障碍和肥胖的关键因素。

短链脂肪酸是通过微生物可接触的膳食纤维发酵产生的主要代谢物，人体肠腔中主要短链脂肪酸的相对比约为乙酸盐(60)：丙酸盐(20)：丁酸盐(20)。

短链脂肪酸可以通过与G蛋白偶联受体相互作用并抑制组蛋白脱乙酰化来介导多种局部和外周效应，从而导致基因表达的表观遗传调节变化。

短链脂肪酸影响激素分泌从而改善葡萄糖代谢

除了纤维对胃排空和抑制消化的影响已得到充分证明外，增加饮食中的纤维含量可能会通过产生短链脂肪酸来帮助减肥和葡萄糖代谢。

大量体外和小鼠研究表明，短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体GPR41和GPR43(也称为FFAR3和FFAR2)直接刺激肠道肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)。

体内研究表明，急性直肠输注醋酸盐或短链脂肪酸混合物会增加PYY和GLP1的全身水平。此外，一项人体研究表明，与单独使用菊粉相比，在20名健康成年人中，急性口服菊粉丙酸盐会增加全身PYY和GLP1的水平，并减少食物摄入量，这表明丙酸盐水平增加在调节血糖新陈代谢方面发挥着作用。

短链脂肪酸影响神经系统抑制食欲和能量摄入

此外，体外和小鼠研究表明，短链脂肪酸可以通过多种机制增强血脑屏障，包括减少氧化和促炎途径以及增加紧密连接蛋白。

需要注意的是，尽管在人脑和脑脊液中发现了可测量浓度的短链脂肪酸，但人脑对循环短链脂肪酸的摄取似乎有限，这表明一些记录在案的循环短链脂肪酸对大脑活动的影响可能是这是由于短链脂肪酸诱导的与免疫和内分泌系统的相互作用，而不是大脑内的直接相互作用。

短链脂肪酸对能量稳态的作用机制

短链脂肪酸影响脂肪的分解和积累

在培养的小鼠和人类脂肪细胞中，乙酸盐和丙酸盐已被证明能够以G蛋白偶联受体依赖性方式促进脂肪分解并抑制脂肪生成，从而可能减少非脂肪组织和脂肪组织中的全身脂质循环和脂肪积累，同时还提高胰岛素敏感性。

注意：仍然存在一些不确定性

然而，尽管大量工作支持短链脂肪酸在调节体重增加和宿主代谢方面具有潜在的有益作用，但该领域关于短链脂肪酸在肥胖中的作用仍然存在很大的不确定性，因为许多影响主要体现在小鼠模型无法在人类研究中复制。

除了短链脂肪酸之外，肠道微生物群还在膳食纤维发酵过程中产生乳酸和琥珀酸，然而，这些代谢物通常被认为是微生物生产短链脂肪酸的中间体。

肥胖和代谢综合征患者乳酸和琥珀酸含量增加

乳酸和琥珀酸以低浓度存在于血液和组织中，与没有肥胖的人相比，在肥胖和代谢综合征患者中检测到的水平有所增加。乳酸是宿主衍生的葡萄糖代谢产物，当糖酵解通量超过线粒体氧化时，血液中的乳酸会增加。

乳酸可能作为活性信号分子减少促炎反应

因此，乳酸可以被认为是葡萄糖代谢受损的生物标志物。此外，体外和小鼠研究表明，乳酸可以作为活性信号分子，调节脂肪细胞功能和代谢，并通过GPR81依赖性和非GPR81依赖性来减少脂肪组织和免疫细胞功能中的促炎症反应。

由于这些有益的发现，有人建议通过增加纤维摄入量和由此产生的乳酸产量来靶向GPR81可能代表肥胖和代谢紊乱的新治疗靶点。

琥珀酸作为代谢稳态的一种信号分子

尽管琥珀酸传统上被认为是三羧酸循环的代谢物，但目前的研究已证明琥珀酸可作为参与应激和组织损伤的代谢信号。

肠腔中琥珀酸含量较低，但对小鼠的研究发现，细胞外琥珀酸的浓度随着纤维摄入量的增加而增加。琥珀酸可以通过与几种不同细胞类型(包括脂肪细胞和免疫细胞)上的琥珀酸受体1(SUCNR1；也称为GPR91)结合而充当信号分子。

一项使用脂肪细胞特异性Sucnr1敲除小鼠和从肥胖人群中分离出的人类脂肪细胞的研究发现，通过与SUCNR1相互作用调节脂肪细胞中的生物钟和瘦素表达，琥珀酸诱导的代谢效应具有新功能。

琥珀酸可能有助于解释代谢与炎症之间的联系

还有强有力的证据表明琥珀酸-SUCNR1信号传导可以充当代谢应激和炎症之间的联系。

利用人类原代巨噬细胞证明，细胞外琥珀酸可以诱导巨噬细胞产生抗炎作用。有趣的是，肥胖与全身琥珀酸水平高有关，但脂肪组织驻留巨噬细胞中琥珀酸受体的表达减少，这可能有助于解释为什么肥胖患者往往无法控制炎症。

在小鼠模型中，研究表明，肠道微生物群响应补充低聚果糖的饮食而产生的琥珀酸增加，通过充当肠道糖异生的底物并随后减少肝脏葡萄糖的产生来改善血糖控制和能量代谢。

随着越来越多的研究检查琥珀酸诱导的生理效应，它可能有助于阐明细胞外琥珀酸的作用及其在调节宿主代谢中的局部和全身作用模式以及如何最好地针对这些途径。

微生物发酵膳食纤维产生的气体会导致一些胃肠道症状

膳食纤维经微生物发酵还会进一步产生H2、CO2和CH4等气体。然而，纤维发酵过程中气体产量的增加可能会引起不良症状，并且是个体不耐受高水平纤维的主要原因之一。

了解膳食纤维在胃肠道中的生理效应机制，包括其与肠道微生物群的作用，将有助于开发基于膳食纤维的补充策略，以调节免疫、代谢和体重稳态。

所有膳食纤维的共同特征是它们的低聚或多聚碳水化合物结构可抵抗小肠的消化，并且如果分离和合成，则对人类健康显示出生理益处。然而，纤维之间的化学和物理结构以及理化特性存在巨大的异质性。

常见分离和合成的商业膳食纤维

膳食纤维的差异会影响其对人体的作用

具有较长、无支链的线性碳水化合物结构(如纤维素)通常不溶于水性溶剂，阻碍了人类肠道微生物群对其进行发酵，使较少的微生物能够接触到这种结构。

相比之下，具有混合连接或支链的低聚合物和聚合物通常可溶于水，更容易被肠道微生物接近。因此，随着聚合度的增加，可溶性纤维倾向于将水和其他化合物截留在聚合物内和聚合物之间，从而以浓度依赖性方式增加粘度。分子量也会影响微生物的发酵和短链脂肪酸生产速率；然而，分子量与发酵之间的关系取决于纤维结构，且不一定是线性的。

尽管纤维通常根据物理化学性质(例如溶解度、粘度、结合能力或发酵性)进行分类，但这种分类并不能反映离散纤维结构所表现出的全部性质。

例如，来自高粱或稻米等草类的阿拉伯木聚糖低聚物或简单结构的聚合物很容易发酵，而复杂结构的阿拉伯木聚糖要么在整个结肠中缓慢发酵，要么很难被人类肠道微生物群作用。

因此，了解纤维的结构和理化特性，尤其是分离或合成后的纤维，对于更精确地应用纤维来治疗肥胖至关重要。

膳食纤维的理化特性影响它们在胃肠道中的作用，从而决定它们对炎症、代谢和能量稳态的影响。

粘性纤维和较大纤维会增加饱腹感并减少摄入

从口腔开始，粘性纤维和大纤维颗粒(如谷类麸皮)可以通过获得更坚硬和耐嚼的食物基质来延长咀嚼和口腔感官暴露，从而改变内分泌相对饱腹感的反应并减少能量摄入。

当食品应用中热量密集的糖和脂肪减少时，菊粉、低聚果糖和微纤丝纤维等纤维也可以保持感官特性(如甜味和口感)。天然食品中的纤维基质进一步充当唾液淀粉酶等消化酶的屏障。咀嚼过程中这些三维植物细胞壁结构的维持影响细胞内成分(如淀粉)沿胃肠道的生物利用度。

增加食糜粘度的纤维，例如较高分子量的混合连接或支化聚合物和微纤丝纤维，可促进胃扩张并延迟胃排空。小肠腔内增加的食糜粘度通过限制营养物质向粘膜扩散和内源性消化酶的活性进一步延迟营养物质吸收，这通过触发回肠破裂进一步减慢近端胃肠传输。

纤维结构影响脂质的吸收和利用率

除了粘度之外，某些纤维结构还可以结合或捕获化合物，例如常量营养素和微量营养素、酚类和胆汁酸，从而延迟或阻止小肠吸收。胆汁酸与膳食纤维的结合会干扰胆汁酸的肠肝循环并阻碍胶束形成，从而减少脂质的吸收和利用率。

此外，增加纤维结合胆汁酸向大肠的输送可能会导致微生物胆汁盐水解酶和7α-脱羟酶将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。对人类和小鼠的研究以及使用分离的人类胰岛和哺乳动物培养细胞的体外实验表明，这些次级胆汁酸通过多种膜和核受体(包括G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)和法尼醇X受体，导致饱腹感增加、肝糖原合成、肝脏、棕色脂肪和肌肉组织中的胰岛素分泌和能量消耗。

一项针对肥胖和2型糖尿病患者(n=23)的研究证明，将结合胆汁酸输送到回结肠区域可降低餐后血糖和空腹胰岛素水平，并增加GLP1分泌，这支持了胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用。

膳食纤维会影响小肠对营养的反应

尽管了解甚少，但膳食纤维可能会进一步改变驻留的小肠微生物群，在大鼠模型中显示这种相互作用会影响小肠营养感应，特别是低聚果糖诱导的脂质感应，从而促进肠内分泌细胞(EEC)释放GLP1以增加饱腹感。

在培养细胞、动物模型和人类中进行的大量工作也表明微生物代谢物与胃肠道味觉受体表达和活性的改变有关，从而导致味觉偏好和食物摄入的改变。

总体而言，小肠的营养吸收率受到结构依赖性的影响，增加了纤维消耗的阻碍。这有助于促进饱腹感，减弱餐后血糖、血脂和炎症反应，而这些反应通常在肥胖症中失调。

纤维摄入量的增加相当于未吸收的营养物质增加，这些营养物质到达近端结肠并可供人体肠道微生物群利用。

膳食纤维对胃肠道的生理影响

微生物对膳食纤维作用改善排便和减轻炎症

与小肠中的化合物结合的纤维进一步在结肠中被作用，使底物和其他生长因子接近利用它们的特定微生物。肠道微生物群对发酵缓慢或发酵不良的化学和物理结构，如大纤维颗粒、纤维素或车前草，通过刺激蠕动、粘膜分泌和抑制水的重吸收来提供其他胃肠道益处，这已被证明可以增加体积和软化人类粪便。

富含膳食纤维的饮食使肠道微生物群更丰富

纤维到达结肠时会引发微生物群落内复杂的交互作用，这些群落共同获取、降解和利用代谢产物，最终丰富了成员多样性。

初级降解和次级发酵释放短链脂肪酸、气体和其他代谢产物，被代谢物利用者进一步转化，影响与结肠细胞的相互作用。

消耗可发酵纤维支持多种微生物群成员，解释了纤维结构多样的饮食与多样化微生物群的关联，这是健康肠道微生物组的特征。

结肠中成员的富集和代谢产物的促进取决于纤维结构、个体群落和生态因素，如结肠微环境。研究表明，特定饮食可增加能量利用，降低脂肪含量，并提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，而食物摄入量无显著变化。

复杂结构的膳食纤维增加结肠远端的短链脂肪酸产量对代谢有利

尽管纤维发酵过程中微生物群落产生的副产物主要发生在结肠近端，但通过消耗具有结晶或复杂结构的纤维可以减慢发酵速率，从而减轻肠道气体的产生并将短链脂肪酸输出转移到远端。

研究表明，增加短链脂肪酸远端产量可通过上调PYY和GLP1等肠内分泌激素，对人类的饱腹感、血糖和能量代谢产生有利影响。

事实上，在肥胖男性中，远端结肠中施用的醋酸盐增加了脂肪氧化和循环PYY；然而，当在近端结肠中施用醋酸盐时，没有看到效果。尽管向增加脂肪氧化和PYY产生的转变意味着有利的能量代谢，但仍需要进一步研究来确定是否可以通过增加远端结肠中纤维发酵和短链脂肪酸的产生来减少体重和肥胖。

远端结肠可能是未来治疗肥胖的靶点

糖分解发酵向远端结肠的扩展和延伸进一步减少了膳食和粘膜蛋白质的发酵。蛋白水解发酵的抑制部分是由于肠道微生物对碳水化合物而非氨基酸的普遍偏好，以及乳酸和纤维发酵过程中结肠pH值降低抑制蛋白水解酶。

人类蛋白水解发酵的减少可能会随后降低被认为有害和促炎的病原体(例如脱硫弧菌)和代谢物(例如氨或对甲酚)的水平。纤维和蛋白质发酵之间的平衡已在人类身上得到证实，因为增加抗性淀粉的剂量以及将饮食模式从高蛋白、低碳水化合物转变为体重维持饮食已被证明可以增加粪便中的短链脂肪酸并减少支链脂肪酸，支链氨基酸发酵产生的代谢物。

促进结肠中短链脂肪酸的产生可能会通过刺激粘液分泌、上调紧密连接蛋白、增加抗菌肽浓度和调节结肠上皮增殖来增强胃肠道屏障完整性，共同减轻细菌脂多糖的易位和随之而来的代谢性内毒素血症。总之，这些结果支持将远端结肠作为控制肥胖的治疗靶点。

体外实验进一步表明，结肠pH值的降低可通过选择对酸敏感的微生物(如拟杆菌)来塑造参与纤维结构发酵的独特微生物群落。由于参与结肠纤维发酵的大多数共生微生物是专性厌氧菌，因此如在炎症中观察到的那样，结肠微环境中氧浓度的增加，也通过支持耐氧微生物(例如大肠杆菌)的大量繁殖来形成特殊菌群成员。

不同人群对补充膳食纤维会产生个性化反应

由于生态因素影响微生物对膳食纤维的个体化反应，因此在实施基于可发酵纤维的治疗策略来预防和治疗肥胖和代谢综合征时，需要从个人生态角度出发。

据报道，纤维引起的肠道微生物群变化仅限于少数主要反应类群，而其余成员和代谢副产物则发生更多个性化变化。

例如，数十年的人类研究证实，低聚果糖和低聚半乳糖等益生元寡糖可通过选择性促进经常用作益生菌的乳酸菌和双歧杆菌来增加乳酸和乙酸，从而为人类带来健康益处。

丁酸盐生产菌

体外研究还表明，厌氧丁酸菌、真杆菌、粪杆菌等丁酸盐生产菌可以通过乳酸和乙酸的交叉喂养或通过利用抗结晶淀粉、木聚糖和菊粉等底物来富集。

丙酸盐生产菌

另外，丙酸盐生产者，如拟杆菌属、副拟杆菌属、葡萄杆菌属和韦荣球菌属，可以通过交叉饲喂乳酸和琥珀酸盐或通过降解底物(如酯化抗性淀粉、果胶和木聚糖)来富集。

下一代益生菌

下一代益生菌有望改善患有肥胖和代谢综合征的成年人的代谢，其中包括Akkermansiamuciniphila或Anaerobutyricumsoehngenii，这两种细菌已被证明可以通过补充纤维来丰富。

小结

肠脑轴连接肠道和中枢神经系统，促进双向通讯。这一过程牵涉到肠神经系统、迷走神经、内源性大麻素系统以及神经免疫和神经内分泌通路。

肠道代谢产物可直接调节神经系统活动，通过作用于肠神经元、迷走神经和交感神经末梢，或者经体循环传输至大脑。

★肠道微生物产生的多种神经递质会影响食欲

此外，肠道微生物还产生多种神经递质，如血清素、多巴胺、乙酰胆碱和GABA(γ－氨基丁酸)，这些物质通过迷走神经在肠神经系统或中枢神经系统内发挥作用。一项小鼠研究指出，细菌肽聚糖片段与大脑下丘脑神经元上的NOD2相互作用，调节食物消耗和体温，进而影响食欲。

肥胖症中微生物群与肠道之间的相互作用

这些研究共同表明，肠道微生物群与宿主相互作用，通过不同的自主神经和体细胞神经内分泌途径改变新陈代谢，并且肥胖患者的这些相互作用发生了实质性改变。实际上，每个途径都代表了可以通过饮食干预(例如增加纤维摄入量)进行调节的潜在途径。

扩展阅读：

体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

治疗肥胖症的精准医学方法是通过个性化的诊断和治疗方案来帮助患者减肥和改善健康状况。这种方法结合了先进的科学技术和专业知识，以确保每位患者都能得到最有效的治疗。

通过精准医学方法，医生可以根据患者的基因、生活方式、肠道微生物群和其他因素制定个性化的治疗计划，从而更好地管理和治疗肥胖。

肠道微生物群是预测减肥效果的良好指标

特定的肠道细菌，如布劳特氏菌(Blautiawexlerae)和多氏拟杆菌(Bacteroidesdorei)，在含量丰富的个体往往能更好地预测体重减轻效果。

具有高发酵肠道微生物水平时增加纤维摄入有利于减肥

这些发现表明，高水平发酵代谢的肠道微生物群(如普雷沃氏菌)可能更有利于减肥，尤其是在增加纤维摄入量时。

最后，试验(n=1002)的数据显示，肠道微生物群组成是餐后脂质和血糖反应，以及空腹心血管代谢标志物的良好预测因子。然而，必须指出的是，肠道微生物群组成仅解释了餐后甘油三酯、葡萄糖和C肽升高的5-7%变化，其他因素也在其中起作用。

将基于精准医学的方法应用于肥胖和代谢紊乱的另一种方法是根据个体的潜在病理生理学和行为特征使用针对表型的干预措施。

肥胖表型通常可分为四类：异常饱腹感、异常餐后饱腹感、情绪性进食和异常静息能量消耗。针对每种表型进行了可行性试验，比如通过使高纤维饱腹感异常的个体饮食，可以关闭大脑饥饿中枢并实现最大的胃扩张。支持这一概念的是，与接受标准治疗的参与者相比，接受表型定制生活方式干预的参与者减重更多，代谢和临床参数改善更显著。

根据不同表型采取饮食会有更好的效果

在一项为期12周的饮食干预试验中，患有肌肉胰岛素抵抗或肝脏胰岛素抵抗的人被随机分配到高单不饱和脂肪酸饮食或低脂肪、高蛋白和高纤维饮食。具有肌肉胰岛素抵抗的个体(n=149)在食用低脂肪、高蛋白和高纤维饮食时代谢参数有更多改善，而具有肝脏胰岛素抵抗的个体食用高单不饱和饮食时，肝脏胰岛素抵抗(n=93)有更大的改善。

需要注意的是，另一种基于代谢表型的方法根据CORDIOPREV-DIAB试验显示出相互矛盾的结果。可能是由于研究人群的差异或饮食干预措施的组成差异造成的，说明了基于某些表型设计精准饮食干预措施的还存在一些挑战。

通过营养干预进行个性化葡萄糖优化研究旨在测试这种通过根据组织特异性胰岛素抵抗表型调节膳食营养素含量来改善葡萄糖稳态参数和心脏代谢健康的方法。

此外，了解肠道微生物及其基因途径如何与饮食成分相互作用可能有助于设计更有效的个性化疗法，并有可能提高饮食干预减肥的成功率。

膳食纤维的结构和理化多样性为开发基于纤维的策略提供了潜力，还能从一定程度上改善肥胖和代谢综合征药物和手术疗法。

膳食纤维对于控制肥胖有重要作用

几种纯化的食品级膳食纤维已经作为食品成分或补充剂在市场上销售，其中许多可以被选定的微生物群落获取、降解和利用。

一项包含22项随机对照试验、总共1428名参与者的系统回顾和荟萃分析表明，使用分离的可溶性膳食纤维补充剂(菊粉、低聚果糖、抗性玉米糊精、瓜尔豆胶、亚麻籽粘液、海藻酸盐粉、葡甘露聚糖和黄原胶)的个体至少12周后，与对照干预措施相比，体重减轻和代谢功能改善显著更高(可消化的碳水化合物)，支持补充分离纤维在控制肥胖中的作用。

然而，体重的减少相对适度(平均差-1.25公斤)，表明单独分离的可溶性纤维可能无法实现实质性的体重减轻。

补充膳食纤维需要和个体特征相匹配

通常，小鼠和大鼠模型中使用的剂量转化为人类每日摄入量>100g，这可能会导致严重的副作用。事实上，一项对18名参与者进行的纵向、随机交叉研究表明，补充30克菊粉会增加促炎细胞因子(如IL-6和TGFβ)以及肝酶的水平。

另一项结合使用人体组织样本、人体结肠活检离体培养和细胞培养模型的研究表明，饮食中的β-果聚糖可引发人体巨噬细胞和患有活动性肠道炎症的炎症性肠病患者的活检样本中的促炎症反应。研究人员推测，在缺乏发酵纤维(如β-果聚糖)所需的特定微生物类群(如罗氏菌属和普氏粪杆菌)的个体中，这些未发酵的纤维可能会在胃肠道中诱发炎症反应。

这些研究强调了基于将特定纤维混合物与宿主现有微生物功能特征相匹配的个性化饮食疗法的必要性。

了解膳食纤维如何沿着胃肠道表现并与人体肠道微生物群相互作用后，可以根据纤维独特的理化特性、对肠道微生物群的影响以及对饱腹感、血糖、血脂或炎症反应的影响来合理选择纤维。

根据对肠道微生物群的影响等选择合适的纤维

一个商业化的例子是PolyGlycopleX，它是海藻酸钠、魔芋胶和黄原胶的混合物，协同相互作用形成高粘性和凝胶形成的多糖复合物，先前已证明可以促进饱腹感并降低总胆固醇水平。

注：人们可以推测，将PolyGlycopleX与有利于丙酸产生的可发酵纤维混合物配对可能会增强临床反应，因为人类补充丙酸已被证明对饱腹感和胆固醇代谢有良好的影响。

39名患有高心脏代谢疾病风险的成年人服用含有七种可发酵纤维的专有混合物，可以改善葡萄糖和胆固醇代谢的替代标志物，并显著调节肠道微生物群的组成和功能特征。

快速(菊粉)和缓慢(抗性淀粉)发酵纤维的混合物，旨在将乙酸盐的产生扩展到远端结肠，也被证明可以在健康个体的餐后促进能量消耗并减弱血糖反应，但有趣的是，它并没有患有糖尿病前期的个体。

这些结果强调了微生物发酵能力的改变以及正常体重个体和肥胖或代谢功能障碍个体之间短链脂肪酸代谢的差异会影响对纤维补充剂的反应。

纤维引起的微生物变化会影响代谢、信号传导

虽然纤维混合物是一种新兴方法，可以部分克服对纤维补充的个性化反应，但仍需要精心设计的临床前和临床研究来开发和确定此类纤维混合物单独以及与治疗肥胖症和代谢综合征的护理标准相结合的功效。

对14名成年人进行的受控饮食研究中使用特定的纤维组合，证明不同的纤维组合在微生物功能基因表达和生长中引发了共同的和纤维特异性的反应。

例如，豌豆纤维和菊粉或豌豆纤维、菊粉、橙纤维和大麦麸的组合都促进了多种拟杆菌的生长，并增加了阿拉伯低聚糖和低聚木糖利用的途径。

尽管体外研究进一步证明了离散纤维结构能够操纵肠道微生物组的潜力，但仍需要在人体中进行额外的随机对照试验来确认纤维补充剂的生理效应。

与将益生菌和益生元结合在一起的互补合生元不同，这种精确配对是协同合生元开发的基础，其中精确开发底物以供共同施用的活微生物选择性利用，从而为宿主带来健康益处。

膳食纤维协同合生元改善代谢和肥胖

一些早期的临床前和临床研究结果表明，协同合生元可能并不总是可预测地相互作用以促进健康。例如，根据三氯蔗糖与乳果糖的比率估计，在94名肥胖个体中补充益生元低聚半乳糖、益生菌青春双歧杆菌或协同合生元已被证明可以类似地增强肠道屏障完整性。

然而，根据系统评价和荟萃分析的报告，合生元补充剂，或益生元(或多种益生元)和益生菌(或多种益生菌)的一般配对，已显示出减轻体重和纠正肥胖代谢失调的希望。

一个例子是PendulumGlucoseControl，它是菊粉、低聚果糖、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)、拜氏梭菌、丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌专有混合物，已被证明可以改善2型糖尿病患者的葡萄糖代谢，这些患者单独通过饮食和运动治疗。

膳食纤维的摄入与粪菌移植的效果会相互影响

在一项研究中，粪菌移植与不可获取的微晶纤维素(n=17)配对，但不是可发酵纤维混合物(n=17)(抗性麦芽糖糊精、IV型抗性淀粉和阿拉伯胶)，改善了接受者中肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性。

微晶纤维素是一种食品添加剂，也常用作药物包衣材料。它是一种水溶性纤维素衍生物，具有优异的增稠、乳化、稳定等功能。在食品工业中，微晶纤维素常用于调制冰淇淋、奶油、果冻等产品；在药物制剂中，微晶纤维素常用作控释药物的包衣剂。

捐赠者在获得粪便之前的饮食会进一步影响粪菌移植的功效。例如，与遵循地中海减肥(n=16)或健康饮食指南(n=19)饮食后接受自体粪菌移植胶囊的个体相比，含有绿茶和较高膳食纤维的地中海饮食在粪菌移植后8个月可减弱体重增加。

总体而言，将益生菌、活生物治疗和粪菌移植疗法与具有离散结构的新型纯化的膳食纤维相结合，将有助于开发创新的营养保健品和药物疗法，通过平衡失调的肠道微生物群来针对代谢综合征的病理生理学。

DeehanEC,MocanuV,MadsenKL.Effectsofdietaryfibreonmetabolichealthandobesity.NatRevGastroenterolHepatol.2024Feb7.

LinD,PetersBA,FriedlanderC,FreimanHJ,GoedertJJ,SinhaR,MillerG,BernsteinMA,HayesRB,AhnJ.Associationofdietaryfibreintakeandgutmicrobiotainadults.BrJNutr.2018Nov;120(9):1014-1022.

Ricardo-SilgadoML,McRaeA,AcostaA.RoleofEnteroendocrineHormonesinAppetiteandGlycemia.ObesMed.2021May;23:100332.

CrooksB,StamatakiNS,McLaughlinJT.Appetite,theenteroendocrinesystem,gastrointestinaldiseaseandobesity.ProcNutrSoc.2021Feb;80(1):50-58.

BrownSSG,WestwaterML,SeidlitzJ,ZiauddeenH,FletcherPC.Hypothalamicvolumeisassociatedwithbodymassindex.NeuroimageClin.2023;39:103478.

SheY,MangatR,TsaiS,ProctorSD,RichardC.Corrigendum:Theinterplayofobesity,dyslipidemiaandimmunedysfunction:abriefoverviewonpathophysiology,animalmodels,andnutritionalmodulation.FrontNutr.2023Oct11;10:1304102.

GillSK,RossiM,BajkaB,WhelanK.Dietaryfibreingastrointestinalhealthanddisease.NatRevGastroenterolHepatol.2021Feb;18(2):101-116.

MahE,LiskaDJ,GoltzS,ChuY.Theeffectofextractedandisolatedfibersonappetiteandenergyintake:Acomprehensivereviewofhumaninterventionstudies.Appetite.2023Jan1;180:106340.

微生物组学研究现已超越微生物群落组成分析得到更广泛的使用。大量的人类微生物组研究证据表明，肠道微生物组的功能变化对炎症和免疫反应的影响起到关键的影响作用。

16SrRNA分析是微生物组研究作为最常用便捷且具有成本效益的测量技术，用于分析微生物组的菌落组成，但标记基因测序无法直接提供群落功能组成的信息。于是开发了生物信息学工具，利用16SrRNA基因数据来预测微生物组功能。

其中，PICRUSt2已成为最流行的功能概况预测工具之一，可生成整个群落通路丰度。“功能”通常指的是基因家族，如KEGG同源基因和酶分类号，可以预测任意的特性。

“

PICRUSt1具有一定的局限性

微生物群落标记基因测序的一个局限性在于它无法提供有关采样群落功能组成的信息。PICRUSt1于2013年开发，可根据标记基因测序图谱预测细菌群落的功能潜力。

PICRUSt(PhylogeneticInvestigationofCommunitiesbyReconstructionofUnobservedStates)的原理基于已测细菌基因组的16SrRNA全长序列，推断它们的共同祖先的基因（同源基因）功能谱，对Greengenes数据库中其它未测物种的基因功能谱进行推断，构建古菌和细菌域全谱系的基因功能预测谱，最后，将测序得到的菌群组成“映射”到数据库中，对菌群代谢功能进行预测。

PICRUSt1是为从16S标记序列预测功能而开发的，已被广泛使用，但有一定的局限性。标准PICRUSt1工作流程要求输入序列只能根据Greengenes数据库的兼容版本进行有参比对而生成的OTU表。PICRUSt1使用的细菌参考数据库自2013年以来未进行更新，并且缺少成千上万个最近添加的基因家族。

PICRUSt2具有更准确更全的数据库

具体而言，PICRUSt2包含一个更新的，更大的基因家族和参考基因组数据库，可与任何可操作的分类单位(OTU)筛选或去噪算法互操作，并能够进行表型预测。

基准测试表明，PICRUSt2比PICRUSt和其他竞争方法总体上更准确。PICRUSt2还允许添加自定义参考数据库。

PICRUSt1流程将预测限制为Greengenes参考数据库中的OTU，因此排除了其他16SrRNA基因测序数据集中的许多公开序列。PICRUSt2无需再以GreenGene注释的OTU表为输入，可以直接读取OTU的代表序列自动完成物种注释，并进一步根据物种丰度组成预测群落功能。

用于预测的参考基因组数据库扩大了10倍以上。

允许输出MetaCyc本体预测，可与普通宏基因组学的结果比较。

从CastorR包中添加隐藏状态预测算法。

通路丰度的推断现在依赖于MinPath，这使得这些预测更加严格。

Picrust2集成了现有的开放源代码工具，以预测环境采样的16SrRNA基因序列的基因组。PICRUSt2中的系统发生放置基于三个工具的输出：HMMER、EPA-ng、GAPPA，以将研究序列（即OTU和ASV）放置到参考树中。

使用的方法更快的R包castor用于核心隐藏状态预测功能。然后生成元基因组图谱，可以通过贡献序列对其进行分层。最后，基于元基因组图谱预测途径的丰度。

默认情况下，输出文件包括对酶分类(EC)编号，KEGG直系同源物(KO)和MetaCyc途径丰度的预测。

谷禾报告中针对性的添加了碳水化合物活性酶数据库(CAZy)、肠道代谢模块(GMM)和肠脑模块(GBM)。GMM和GBM是从KEGG的KO映射出来的。

EC_metagenome_out/细菌群落酶(EC)功能的丰度预测结果

ECpred_metagenome_unstrat_descr.tsv为包含基因名称的丰度表，结构同上

KO_metagenome_out/KO(KEGGOrthology)功能基因注释结果

KOpred_metagenome_unstrat_descr.tsv为包含基因名称的丰度表，第一列是以KOID名称代表特定的功能基因，第二列是功能基因的描述。

丰度计算由16SrRNA拷贝数标准化后的OTU丰度表推断得到。

KEGGpathways_out/KEGG代谢通路注释结果

上述预测得到的以KOID为名称的KO功能，实则代表了特定的功能基因，将这些功能基因映射到具体的KEGG代谢途径（KEGGpathway）中，并统计各途径在各样本中的丰度，获得该表。

KEGGpath_abun_unstrat_descr.tsv为包含代谢通路的丰度表

pathways_out/代谢通路pathway添加注释，基于METACYC数据库的注释结果

METACYCpath_abun_unstrat_descr.tsv为包含代谢通路的丰度表

GMMmodelout/菌群代谢产物模块预测结果，modules.tsv为丰度表

GBMmodelout/菌群神经递质代谢产物模块预测结果，modules.tsv为丰度表

CAZYout/菌群碳水化合物代谢CAZy预测结果，pred_metagenome_unstrat.tsv为丰度表

COG_metagenome_out/COG预测结果

COGpred_metagenome_unstrat_descr.tsv为丰度表

PFAM_metagenome_out/PFAM功能域模块预测结果

pred_metagenome_unstrat.tsv为丰度表

TIGRFAM_metagenome_out/TIGRFAM功能域模块预测结果

out.tre所有OTU代表序列构建的系统发育树文件

Intermediate/一些中间文件

KEGG，全称KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，是一个从分子水平信息，特别是基因组测序和其他高通量实验技术产生的大规模分子数据库，以了解细胞、有机体和生态系统等生物系统的高级功能和效用的数据库资源。

其包含五个主要分类：糖苷水解酶（GlycosideHydrolases,GHs）、糖基转移酶（GlycosylTransferases,GTs）、多糖裂解酶（PolysaccharideLyases,PLs）、糖酯酶（CarbohydrateEsterases,CEs）和氧化还原酶（AuxiliaryActivities,AAs）。

此外，还包含与碳水化合物结合结构域（Carbohydrate-BindingModules，CBMs）。五大分类和一个结构域下，都分别建立了多个Family。

GHs：糖苷键的水解和/或重排

GTs：糖苷键的形成

PLs：糖苷键的非水解裂解

CEs：水解碳水化合物的酯类

AAs：与CAZymes协同作用的氧化还原酶

CBMs：与碳水化合物结合

★METACYC与KEGG都可以用来微生物的代谢通路预测，那么两者有什么区别呢？

MetaCyc的代谢物信息相较于KEGG提供内容更多，除了基础的物质信息以外，还包括物质的化学性质（如：油水分配系数、拓扑极性表面积、标准吉布斯自由能等）。

KEGG的通路会覆盖的更全一些，而MetaCyc相对会少一些，但是MetaCyc可以补充部分KEGG通路上不全的部分，因此KEGG与MetaCyc可以相互补充，达到相得益彰的效果。

//提示

想要查询不同功能的细节，解释生物学现象等，可以从数据库官网上查询，例如：

KEGG通路层级汇总：

Picrust2输出KEGG只有KO，KO层级通常有7、8千的功能条目。缺少PICRUSt1中分类合并为一级、二级、三级的3级通路，这里我们重新整理KEGG的层级数据并实现此功能，合并后仅剩500多个条目，方便比较和描述。

生成的分类层级文件

Picrust2/KEGG.PathwayL1.raw.txt

Picrust2/KEGG.PathwayL2.raw.txt

Picrust2/KEGG.Pathway.raw.txt

KEGG官网页面上给出了所有pathway的名字及其隶属关系，分成三个级别。

一级分类：共7个，分别是Metabolism（代谢）、GeneticInformationProcessing（遗传信息处理）、EnvironmentalInformationProcessing（环境信息处理）、CellularProcesses（细胞过程）、OrganismalSystems（有机系统）、HumanDiseases（人类疾病）和DrugDevelopment（药物开发）。

二级分类：在一级分类下面的分类，例如一级分类CellularProcesses下面包括5个二级分类：Transportandcatabolism、Cellgrowthanddeath、Cellularcommunity–eukaryotes、Cellularcommunity–eukaryotes和Cellmotility。

三级分类：二级分类下面的分类，例如二级分类Cellmotility下面包括3个三级分类：Bacterialchemotaxis、Flagellarassembly和Regulationofactincytoskeleton。

根据3级层级分类通路数据，做KEGG分类层级图

预测信息可视化

得到的上述菌群功能丰度表之后，可以参考OTU丰度表做类似可视化分析。例如相对丰度构成图，主成分分析PCA图，功能差异图等。

菌群.营养.炎症.免疫

营养在整个生命周期中对免疫和炎症以及最终的健康有深远影响。最新研究表明，饮食对肠道微生物组成和代谢产物具有显著影响，从而对宿主免疫和炎症产生重要影响。

研究发现，我们日常饮食中的特定食物成分和代谢产物在感染、慢性炎症和癌症过程中可能表现为促炎或抗炎，这突显了饮食与微生物代谢产物对免炎调节的重要影响。这将对精准营养和治疗干预方法产生重要影响。

这重新激发了科学界和公众的兴趣，健康饮食意味着什么，它到底如何通过微生物群影响健康免疫系统？

本文我们就来了解一下，饮食与微生物相互作用对免疫应答调节的影响，以及对感染、慢性炎症、代谢健康和抗肿瘤免疫背景下微生物代谢产物的机制作用的新见解。

膳食成分既有直接作用，又有依赖于微生物的影响，本文侧重于后者。这也为我们提供了一个“精准营养”的新视角，根据遗传、饮食习惯、社会经济地位、微生物群等多种因素为个体或人群提供营养建议，可作为传染性、炎症性、代谢性疾病和癌症整体治疗方法的一部分。

人类饮食的历史变化

膳食是塑造我们进化、社会和文化的最具影响力的外部因素之一。值得注意的是，在过去一个世纪，人类饮食与历史上逐渐变化的膳食相比发生了急剧而显著的变化。

这些主要变化包括：

1）植物、蔬菜和复杂碳水化合物（包括未加工的全谷物）的减少；

2）精制碳水化合物、植物脂肪、简单糖、盐和加工食品摄入量的增加；

3）广泛使用人工甜味剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、稳定剂以及色素和防腐剂等化学物质。

饮食与肠道菌群、炎症的关联

一系列比较了世界各地人群的饮食和微生物群的人口研究表明，我们的饮食模式深刻影响肠道微生物群。例如，西方饮食改变了细菌组成并降低了微生物群的多样性或丰富度。相反，微生物群也可以改变饮食对宿主生理的影响。

不同饮食结构影响肠道微生物组成

然而，基于动物的西方饮食会促进一种与植物为基础的饮食所促进的微生物组成不同的肠道微生物群。在小鼠和人类中，拟杆菌门（Bacteroidota）和厚壁菌门（Firmicutes）是两大微生物门，往往覆盖总微生物组的90%以上。

传统植物为基础饮食：普雷沃氏菌属主导

西方动物为基础的高脂饮食：拟杆菌属主导

肠道菌群及其代谢产物如何影响宿主免疫反应和生理过程

饮食中的组分可以直接调节小鼠的免疫系统，然而最近的研究表明，饮食引起的微生物群变化也深刻影响宿主的免疫反应。在屏障表面的免疫系统可以检测微生物群及其结构成分，这种直接的相互作用建立了一种免疫反应的耐受状态。

然而，肠道微生物群产生成千上万种代谢产物，这些产物被吸收到我们的体内，并通过血液循环。许多这些代谢产物是由微生物群特异性产生的，而不是宿主产生的。它们属于不同的化学类别，包括短链脂肪酸（SCFAs）、非结合和结合的胆酸、酚类化合物、吲哚、胺类、黄酮类和气态化合物。

迄今为止已经确定的许多代谢产物是通过微生物群对饮食组分的直接转化而生成的，这些微生物群表达了能够消化特定膳食物质的专门酶。例如，短链脂肪酸是由膳食纤维的微生物发酵产生的。因此，微生物群从我们的饮食中提取和产生必需营养素，包括宿主无法产生的维生素。微生物群产生的代谢产物也是通过微生物将宿主代谢产物转化而生成的。

例如，初级结合胆酸被微生物群转化为初级非结合胆酸，进一步转化为次级胆酸或额外的结合胆酸。这些代谢产物可以在宿主的整个身体中循环，作为细胞表面或胞核受体的配体，并调节多种生物过程，包括新陈代谢、认知、组织稳态和免疫反应。

饮食可以迅速改变微生物群的组成

已经证明，饮食变化，例如从植物为基础的饮食转向动物为基础的饮食，可以在暴露于新饮食后的第一天就改变人类微生物群的组成。小鼠研究表明，饮食变化也会影响微生物群的代谢活动，因此可能会改变微生物群产生的代谢产物的浓度。

虽然某些饮食成分，包括特定类型的膳食纤维，可以促进有益菌的扩张，但其他成分可能导致菌群失调，即微生物群组成异常或微生物群产生的代谢产物失调的状态。

对于饮食对一些微生物群依赖的免疫调节效应，微生物群物种、微生物组分和宿主受体尚未完全表征。未来，揭示这些元素对于开发基于饮食和微生物群的精准营养和个性化医学将至关重要。

小鼠研究表明，在稳态条件下，黏膜免疫系统建立了对肠道微生物的耐受状态。参与这种耐受性反应的免疫细胞包括调节性T细胞（Treg细胞）和第3组固有淋巴细胞（ILC3s）等。然而，微生物群失调或异常免疫激活可能会破坏耐受性并引发慢性炎症病症。在这里以炎症性肠病为例来讨论。

膳食纤维是一种复杂的碳水化合物，哺乳动物无法消化，而是被肠道微生物群发酵。微生物群利用膳食纤维作为营养源，并将其转化为包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸（SCFAs）。

短链脂肪酸激活几种G蛋白偶联受体，包括GPR41和GPR43，并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。最近的研究表明，在各种炎症性疾病背景下，这些受体配体相互作用通过不同机制有助于抑制炎症。

短链脂肪酸对免疫细胞的影响

2009年一项开创性研究表明，乙酸能够通过GPR43依赖的方式促进小鼠肠道损伤和炎症模型中炎症的缓解。调节性T细胞在抑制炎症中起着关键作用，并且在维持免疫稳态和自身耐受性方面至关重要。Treg细胞对于控制自身免疫疾病和包括炎症性肠病在内的慢性炎症病症至关重要。

饮食对慢性炎症性疾病的影响

ArifuzzamanMetal.,Immunity.202457(1):14-27.

2013年，微生物群研究取得了重要里程碑，发现短链脂肪酸通过激活GPR43和抑制HDACs促进小鼠Treg细胞的分化和扩张。此外，无菌小鼠或饲养低纤维饮食的特定无特定病原体（SPF）小鼠显示短链脂肪酸和结肠Treg细胞减少。

最后，研究表明短链脂肪酸对小鼠T细胞转移结肠炎模型具有保护作用。这些研究是早期揭示微生物代谢产物直接调节免疫细胞的一些报告之一。从那时起，已经证明短链脂肪酸在小鼠各种炎症性疾病模型中具有抗炎作用，包括哮喘、关节炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。

值得注意的是，短链脂肪酸介导的抑制HDACs的作用不仅限于促进Treg细胞，因为乙酸和丙酸也可以在适当细胞因子的预处理下促进Th1或Th17细胞的产生。

短链脂肪酸调节肠道微生物群

罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)是一种与人体共生的细菌物种，在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，可以通过促进外周树突状细胞的聚集和在肠道和脾脏中提高Ⅰ型干扰素基因表达，来加重疾病结果。

通过饮食中的抗性淀粉，可以逆转罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)加重SLE的效应。从机制上讲，抗性淀粉诱导的短链脂肪酸通过直接抑制罗伊氏乳杆菌的生长来改善疾病。

注：抗性淀粉，一种被认为是膳食纤维的淀粉形式，因为它逃避了消化并被微生物群发酵。

膳食纤维还发挥着独立于短链脂肪酸的重要抗炎作用

膳食纤维可以保护肠壁的粘液层。如果小鼠缺乏膳食纤维，肠道微生物群就会利用宿主上皮细胞分泌的粘液糖蛋白，导致粘液层降解。这种保护性结肠粘液屏障的侵蚀，会导致肠道病原体Citrobacterrodentium（啮齿类柠檬酸杆菌）进入上皮的机会增加，从而促进结肠炎。

总的来说，这些研究突出了膳食纤维和短链脂肪酸通过多样化的免疫调节途径发挥抗炎作用。

膳食蛋白质，特别是富含色氨酸的食物，如鸡肉、牛奶，也可以影响具有抗炎特性的微生物代谢产物。色氨酸是一种必需氨基酸，存在于富含蛋白质的食物中，人体利用它来产生神经递质5-羟色胺，稳定情绪，褪黑素，调节睡眠的激素，以及维生素B3，作为辅酶。

然而，微生物群也将色氨酸代谢为色胺和吲哚衍生物，包括吲哚-3-醛、吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸和吲哚磺酸酯。这些代谢产物可以作为芳香烃受体（AhR）的激动剂，AhR是一个转录因子，在许多哺乳动物细胞类型中调节关键基因表达。

通过外源配体2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）激活AhR可以促进T调节细胞的扩增并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。相反，内源配体6-甲醛吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）抑制T调节细胞的发育并促进T辅助17细胞的分化，导致实验性自身免疫性脑脊髓炎加重。这些研究表明，AhR在免疫细胞中的功能通常是配体特异的。

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

西方饮食逐渐缺乏膳食纤维，脂肪含量增加，添加盐和糖的浓度也增加，包括蔗糖和高果糖玉米糖浆。尽管西方饮食常常与动物脂肪摄入增加有关，但增加的脂肪含量主要来自全球范围内变得更加普遍的植物油和脂肪。

高脂饮食导致微生物群失调与炎症关联

Ccl2介导的炎症反应在代谢紊乱中的作用

肠道中增加上皮趋化因子Ccl2的表达引发了炎症反应，导致结肠粘膜下层的促炎性巨噬细胞的招募。随后CCL2的全身性升高导致促炎性巨噬细胞渗入脂肪组织，随后是其他炎症免疫细胞类型的积累，包括Th1细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和中性粒细胞。

敲除Ccl2或其受体（Ccr2）可以改善脂肪组织炎症、肝脂肪变性和葡萄糖耐量。在人类肥胖的情况下，胰岛素抵抗主要是由肌肉内炎症驱动的，其特征是肌肉和肌周脂肪组织内免疫细胞的大量浸润。在肥胖的人类中，炎症和胰岛素抵抗与微生物群丰富度降低有关。

膳食脂肪促进硫还原致病菌增殖，导致慢性肠道炎症

肠道重要菌属——嗜胆菌属（Bilophila）喜欢脂肪、耐胆汁的促炎菌

除了膳食脂肪外，添加的糖和盐也以微生物群依赖的方式促进肠道和其他器官的炎症。

高浓度简单糖改变肠道菌群，加重炎症

高量的食用食盐（氯化钠）也以微生物群依赖的方式加重化学诱导的结肠炎

高量的食用食盐还通过改变微生物群促进致病性Th17细胞的产生，并加重EAE中的炎症和疾病结果。此外，高量的食用食盐会减少人类和小鼠中的几种乳酸菌菌株。值得注意的是，补充乳酸菌菌株可以预防食盐诱导的EAE加重，表明乳酸菌在神经炎症中具有保护作用。

膳食成分对感染免疫力的影响

膳食纤维在结肠炎中的作用存在争议

菊粉纤维饮食还会触发肺部嗜酸性粒细胞增多，并加重小鼠过敏性气道炎症模型的疾病结果，而果胶纤维具有保护作用。

这些研究强调了假设膳食纤维的作用与SCFAs相同是误导性的。

但是以上数据表明饮食-微生物群轴对免疫细胞稳态和炎症性疾病具有深远影响。

除了影响各种炎症性疾病外，饮食和微生物群也被证明能够塑造对抗各种感染的免疫反应。尽管膳食纤维大多能够保护免受感染，但膳食脂肪和糖分却可能促成病原体发病过程。

正如前面所讨论的，膳食纤维通过维持肠道屏障完整性来保护免受肠道感染的影响，因为膳食纤维不足会促使以粘蛋白为食的微生物群破坏小鼠肠道的保护性黏液层。

丁酸对肠道病原体的多种抗菌机制

丙酸，另一种SCFA，可以通过破坏细胞内pH稳态直接抑制伤寒沙门氏菌的生长。最后，对口服感染的小鼠进行丁酸补充可以促进细菌清除，并防止这些病原体的全身传播。

微生物群对抗病毒免疫的重要性

微生物群在天然和适应性抗病毒免疫中也发挥着至关重要的作用。涉及微生物群消耗或改变的小鼠研究表明，微生物群对包括诺如病毒、黄病毒和流感病毒在内的病毒感染的保护性免疫反应至关重要。

膳食纤维在蠕虫感染免疫中的保护作用

当小鼠感染蠕虫寄生虫巴西圆线虫（Nippostrongylusbrasiliensis），这种寄生虫会感染肺部，然后迁移到肠道，与对照组饮食喂养的小鼠相比，富含菊粉的饮食会增加肺部的杯状细胞和肠系膜淋巴结中的嗜酸性粒细胞。

这些由菊粉纤维诱导的2型免疫反应导致了肠道中蠕虫的加速排出，表明了膳食纤维在抵御寄生性蠕虫方面的益处。这些研究可能有助于增加全球对食物和补品的了解，特别是在那些细菌性肠道感染和蠕虫感染仍然地方性流行的地区。

肠道微生物群对传染性疾病疫苗效果的调节

在人类中，许多研究将微生物群与对各种传染性疾病的疫苗反应联系起来。例如，已经证明抗生素介导的微生物群失调会损害那些预先抗体滴度较低的受试者对季节性流感的抗体反应，并且与抗生素治疗导致次生胆酸系统浓度降低有关。然而，各种饮食在微生物调节疫苗反应中的作用仍未得到充分探讨。

高脂饮食快速影响微生物群组成和免疫反应

在人类中，饮食引起的微生物群变化也会在饮食发生重大改变后立即开始。一个典型的饮食变化例子是从以植物为基础的饮食转变为以动物为基础的饮食，这在社交活动期间的宴会中经常发生，比如参加宴会。这些宴会饮食通常富含脂肪和糖分，而纤维含量较低。

饮食改变对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

短期宴会饮食通过影响微生物群和Th17细胞抑制小鼠肠道免疫

一项研究使用了一种高脂肪、富含糖分（双糖和寡糖）、富含胆固醇、低纤维的饮食，因此模拟了“宴会饮食”。

研究发现，短暂接触这种宴会饮食会改变小鼠的微生物群组成，并抑制对细菌感染的黏膜免疫。在小鼠的回肠内容物中观察到了微生物群的快速和可逆性变化，宴会饮食3天后微生物群多样性减少，但在停止宴会饮食3天后迅速恢复到基线组成。

值得注意的是，这种为期3天的宴会饮食足以降低小肠Peyer氏板中Th17细胞的数量，降低回肠中Il17a、Il17f和Il22等3型细胞因子的表达，这些细胞因子在维持肠道上皮屏障和抵御细菌病原体方面起着关键作用。

因此，这种饮食转变可能导致对沙门氏菌和李斯特菌感染的更高敏感性。与接受常规饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠相比，接受宴会饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠Il17a和Il17f的表达也减少，表明这种饮食介导的免疫抑制依赖于并可通过肠道微生物群传播。

高脂饮食（其中≥90%的热量来自脂肪）也会降低小鼠肠道中的Th17细胞，这与酮体介导的双歧杆菌耗竭有关。

值得注意的是，在不添加任何脂肪的低纤维、高糖饮食中，小鼠Th17细胞和细胞因子的减少情况也相似，这表明免疫表型的变化不取决于膳食脂肪，而是取决于饮食的能量密度和缺乏纤维。

宴会饮食降低SCFA，蔗糖促进Faecalibaculumrodentium扩增，影响Th17细胞水平

宴会饮食会降低盲肠内容物中的乙酸和丁酸浓度，给予这两种短链脂肪酸（SCFA）的补充可以恢复Th17细胞数量并增强对沙门氏菌的保护。此外，另一项研究表明，向以普通饲料为基础的小鼠提供蔗糖饮水足以减少Th17细胞数量，这意味着小肠Th17细胞的减少也可能是由于高量的膳食糖引起的。

蔗糖会促使Faecalibaculumrodentium（该菌属于芽孢杆菌门下的Erysipelotrichaceae家族）的扩张。Faecalibaculumrodentium的扩增导致分段丝状细菌的替代，而后者已知能诱导和维持Th17细胞。

过去的十年里，许多临床前和临床研究报告指出，微生物群的组成在免疫系统对肿瘤的控制中起着重要作用，并可以促进对治疗的反应。

无菌小鼠或接受抗生素治疗的小鼠对化疗和免疫疗法表现出增强的抗药性。相比之下，口服具有益生菌Bacteroidesfragilis有助于提高SPF小鼠对黑色素瘤的抗CTLA-4或抗PD-L1反应。

另外，缺乏膳食纤维的小鼠对黑色素瘤的抗PD1免疫检查点疗法没有反应，这与Ruminococcaceae的减少有关。这些小鼠中膳食纤维的抗肿瘤效果与CD4+T细胞增加有关。

在黑色素瘤和上皮癌患者中，对抗PD-1疗法的反应者和非反应者之间微生物组成存在显著差异。治疗反应与肿瘤中CD4+和CD8+T细胞的浸润增加有关，这与肠道微生物多样性高的几种菌，包括Akkermansiamuciniphila、粪杆菌属(Faecalibacterium)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)等有关。这些菌谷禾专门科普过，详见：

AKK菌——下一代有益菌

肠道核心菌属——普拉梭菌（FaecalibacteriumPrausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

肠道核心菌属——毛螺菌属（Lachnospira）

膳食纤维增强抗肿瘤效果，瘤胃球菌、粪杆菌属等与癌症免疫治疗反应有关

抗生素治疗可能降低上皮癌患者抗PD-1疗法的临床益处。黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应不佳与膳食纤维摄入不足（<20克/天）有关。

与无反应者相比，反应者的微生物群显示出瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪杆菌属（Faecalibacterium）的富集。值得注意的是，发挥抗肿瘤作用的有益微生物群是可传播的。

与无反应患者的粪便微生物群移植(FMT)相比，来自有反应患者的无菌或抗生素治疗小鼠，对抗PD-1和抗PD-L1治疗黑色素瘤和肉瘤的反应更好。

此外，来自应答患者的FMT可以促进免疫细胞（包括CD8+T细胞）的数量和激活状态，并提高黑色素瘤患者抗PD-1治疗的临床获益。

吲哚-3-乙酸增强胰腺癌化疗效果

除了上述关于饮食和微生物群在抗肿瘤疗法中的作用的研究外，还有几项研究强调了饮食和微生物群在肿瘤发生中的作用。

高脂饮食降低短链脂肪酸，促癌

高脂饮食会降低小鼠粪便中的短链脂肪酸浓度，并以微生物群依赖的方式促进易感基因小鼠肠道肿瘤的发展。通过丁酸的给药可以减轻高脂饮食介导的肿瘤进展，丁酸可以促进树突状细胞的招募。

菊粉纤维可能促癌

肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用形成了两者的组成和功能，从而在外周组织中维持稳态平衡。

关键是，饮食可以维持或扰乱这种平衡，导致有益或有害的影响。饮食可以调节微生物组成和菌群失调，取决于微生物群的状态和膳食暴露的类型。

挑战

虽然膳食纤维的抗炎作用以及膳食糖和脂肪的促炎后果已被充分确立，但我们对其他膳食成分如何影响免疫系统的了解仍然有限。此外，剖析调节这些过程的特定微生物菌株和代谢产物是具有挑战性的。基于代谢组学的最新进展已经允许在各种宿主组织部位检测和定量低丰度代谢产物。

新兴工具和技术

研究免疫介导性疾病中微生物群和代谢产物

通常，一个蛋白质的合成由一个基因介导，而一种代谢产物的合成涉及多个代谢酶（因此，多个基因），这增加了微生物群介导的宿主代谢产物生产的复杂性。据统计，在非靶向代谢组学分析中，只有不到2%的光谱被注释；即98%的光谱与现有数据库中的化合物不匹配。据推测，这些“暗物质”的相当一部分具有微生物起源。

额外的计算工具，如CSI:FingerID，将有助于通过质谱观察到的这些光谱的注释。

在微生物群的基因操纵中，可以确认微生物菌株及其代谢途径在微生物驱动的表型中的作用。然而，以往，由于许多非模式菌株的遗传可操作性存在限制，这种策略是难以实现的。

潜力

微生物群与个性化治疗性饮食

对饮食-微生物群-代谢物三者之间关系的更好理解为在三个层面开发有针对性的治疗提供了潜力：

1）益生元，促进特定微生物群的饮食

2）益生菌，特定野生型或基因工程微生物群

3）后生元，特定微生物群衍生代谢产物或具有更好疗效的合成类似物。

结合我们对微生物代谢产物在基因、细胞、分子和化学生物学水平的了解，可以更好地理解它们在调节宿主炎症和免疫中的作用，并通过操纵饮食-微生物群轴促进健康。

ArifuzzamanM,CollinsN,GuoCJ,ArtisD.Nutritionalregulationofmicrobiota-derivedmetabolites:Implicationsforimmunityandinflammation.Immunity.2024Jan9;57(1):14-27.

AkagbosuB,TayyebiZ,ShibuG,etal.Novelantigen-presentingcellimpartsTreg-dependenttolerancetogutmicrobiota[J].Nature,2022,610(7933):752-760.

MontroseDC,NishiguchiR,BasuS,etal.Dietaryfructosealtersthecomposition,localization,andmetabolismofgutmicrobiotainassociationwithworseningcolitis[J].Cellularandmoleculargastroenterologyandhepatology,2021,11(2):525-550.

BisanzJE,UpadhyayV,TurnbaughJA,etal.Meta-analysisrevealsreproduciblegutmicrobiomealterationsinresponsetoahigh-fatdiet[J].Cellhostµbe,2019,26(2):265-272.e4.

AlexanderM,TurnbaughPJ.Deconstructingmechanismsofdiet-microbiome-immuneinteractions[J].Immunity,2020,53(2):264-276.

副拟杆菌（Parabacteroides）

副拟杆菌属（Parabacteroides）是人类肠道微生物群的核心成员，在谷禾几十万例的人群肠道样本数据库中Parabacteroides检出率大于90%。而且不同的时期样本均有检出，表明该菌与人体不同阶段健康关系密切。

与另枝菌属（Alistipes）一样，副拟杆菌属是一个相对较新的属，具有其他肠道共生细菌所没有的独特特征。研发发现他们在百岁老人肠道中富集。

副拟杆菌属有助于消化我们无法以其他方式处理的高纤维饮食，并且在抗性淀粉饮食中丰度增加。这些细菌从我们的口腔开始，最终到达粪便，遍布我们的消化道，但在肠道中占主导地位。

该共生细菌已被证明可以调节宿主粘膜免疫系统、减轻炎症、参与碳代谢，具有比较多的多糖利用位点(PUL)，这点和拟杆菌类似。这些PUL赋予副拟杆菌属广泛的碳水化合物利用能力，并可能通过协调复杂多糖的降解而发挥竞争优势；此外分泌乙酸盐、丙酸盐等短链脂肪酸。

需要注意的是，副拟杆菌存在抗生素耐药性：一些副拟杆菌属物种，特别是那些生活在人类肠道中的副拟杆菌对克林霉素或莫西沙星产生耐药性。

许多因副拟杆菌富集而在海马体中差异上调的基因与脂肪代谢和运输有关。因此，副拟杆菌有可能赋予大脑一种适应能力，将能量代谢偏好从碳水化合物转向脂质衍生的酮。Parabacteroidesdistasonis有可能减少肠道对葡萄糖的摄取，增强血液中葡萄糖的清除，或改变一般营养物质的利用，修复肠道屏障，改善代谢障碍。

副拟杆菌属（Parabacteroides）可能通过多种方式影响宿主健康：（1）调节免疫系统导致在自身免疫病种的二分作用；（2）参与炎症影响炎症肠病；（3）调节宿主代谢对抗肥胖，影响心脑血管（4）分泌代谢物，部分菌种可以抗幽门螺杆菌。其中Parabacteroidesdistasonis和Parabacteroidesgoldsteinii是研究最多的两个种。

例如，Parabacteroidesdistasonis可以通过阻断肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素17、白细胞介素12或干扰素γ的释放来控制先天性炎症反应，甚至对HT-29/SW480细胞或AOM诱导的肿瘤表现出抗肿瘤活性。

Parabacteroidesdistasonis和Parabacteroidesgoldsteinii已被证实能够缓解肥胖。通过灌胃Parabacteroidesdistasonis可以促进肠道中琥珀酸和次级胆汁酸的产生，这促进了肠道糖异生并保护肠道通透性。

此外，研究还发现在肥胖，炎症性肠病，非酒精性脂肪性肝炎以及代谢综合征患者中副拟杆菌属丰度下降；而在银屑病和新生儿胆汁淤积病、斑秃、高血压、多囊卵巢综合征的患者中丰度有所增加。然而其他实验数据显示出矛盾的结果，这表明副拟杆菌属（Parabacteroides）可能根据具体情况发挥二分作用。

简介

副拟杆菌属（Parabacteroides）是拟杆菌门，卟啉单胞菌科的革兰氏阴性、专性厌氧、不形成孢子、不活动、呈杆状，中等大小的细菌，在有胆汁的培养基上生长。

分类和基因

副拟杆菌已经鉴定分离出20多个物种，其中13种是肠道常见细菌。但是目前大多数关于副拟杆菌的研究都集中在以下四个物种：

Parabacteroidesdistasonis模式物种

Parabacteroidesgoldsteinii（P.goldsteinii）

Parabacteroidesjohnsonii（P.johnsonii）

Parabacteroidesmerdae（P.merdae）

Parabacteroidesdistasonis是一种革兰氏阴性厌氧细菌，通常定植于许多物种的胃肠道中。该菌株于20世纪30年代首次从临床标本中分离出来，名为Bacteroidesdistasonis，并于2006年被重新分类，归属于新的副拟杆菌属。

P.distasonis是该菌属中基因组最小的

已经从克罗恩病切除的肠道中发现了这种细菌，它们来自于肠壁的微空化(形成瘘管)损伤，这支持了它在炎症性肠病中可能具有促炎活性的潜力。

P.acidifaciens（人类粪便）

P.bouchesdurhonensis（人类肠道微生物群）

P.chartae（造纸厂废水）

P.chongii（腹膜炎患者的血液）

P.chinchillae（龙猫粪便）

P.distasonis（人体肠道）

P.faecis（人类粪便）

P.goldsteinii（人体肠道）

P.gordonii（人类血培养）

P.johnsonii（人体粪便）

P.massiliensis（人体粪便）

P.merdae（人体粪便）

P.pacaensis（人体肠道）

P.pekinense（人体粪便）

P.provencensis（人体肠道）

P.timonensis（人体粪便）

‘CandidatusPa.faecavium’（鸡粪）

‘CandidatusPa.intestinavium’（鸡粪）

‘CandidatusPa.intestinigallinarum’（鸡粪）

‘CandidatusPa.intestinipullorum’（鸡粪）

★副拟杆菌具有致病性和益生作用的双重潜力

近年来，副拟杆菌出现其致病性和益生能力之间的双重潜力(尤其以模式菌种Parabacteroidesdistasonis为例），尽管我们目前对该细菌调节健康或引起疾病的潜力了解并不理想且不完整。

虽然这种细菌已被报道与炎症性肠病和其他疾病有关，但其具体机制尚不清楚。在肠外病变中发现P.distasonis的事实并不一定表明P.distasonis是主要病原体，而是表明这种细菌从肠腔传播可能使P.distasonis成为机会性亲病原体，这是很多细菌的特性。

代谢和生态

以副拟杆菌属典型物种Parabacteroidesdistasonis为例，一些报道证实P.distasonis拥有N-聚糖的代谢途径，并在体外粪便发酵中具有木葡聚糖降解能力。

P.distasonis的发酵可以产生甲烷

目前尚不清楚P.distasonis是否直接产生甲烷；然而，已知P.distasonis产生氢气、二氧化碳、甲酸、乙酸、羧酸和琥珀酸。其他微生物可能将二氧化碳和乙酸转化为甲烷。然后，产乙酸细菌可能会氧化这些酸，获得更多的乙酸以及氢气或甲酸。在现实复杂的肠道群落中，产甲烷菌可能会将乙酸转化为甲烷。

产甲烷细菌可能具有一定的致病作用

然而，有证据表明甲烷也可能起到致病作用。甲烷的产生已被证明与其他肠道疾病的发病机制有关，例如便秘型肠易激综合征(C-IBS)、憩室病和结直肠癌。甲烷的产生可能会阻碍回肠蠕动，这解释了其诱发便秘的能力。但是需要注意对任何动物疾病模型或临床疾病的最终有益或致病作用还要取决于其他因素。此外，琥珀酸作为免疫细胞中的炎症信号，通过HIF-1α（缺氧诱导的转录因子）(琥珀酸的下游靶标)诱导IL-1β。

有报告称Bifidobacteriumlongumsubsp.longumATCC15707从P.distasonisATCC8503中受益，特别是在富含乳糖的环境中。此外，研究揭示牛奶寡糖处理支持了Bifidobacteriumlongumsubsp.longum和P.distasonis的生长，同时抑制了Clostridiumperfringens（产气荚膜梭菌）和Escherichiacoli（大肠杆菌）的生长。

另外，Parabacteroidesgoldsteinii在葡萄糖代谢的主要最终产物中产生乙酸和少量的琥珀酸。

Parabacteroidesjohnsonii能够在含有20%胆汁的培养基上生长。该菌可以将植物聚合物转化为简单糖，这些简单糖随后可以被宿主进一步吸收，对其宿主至关重要。

拓展：副拟杆菌属KEGG代谢途径

向上滑动阅览

2-氧代羧酸代谢

丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢

氨基糖和核苷酸糖代谢

氨酰-tRNA生物合成

精氨酸和脯氨酸代谢

精氨酸生物合成

细菌分泌系统

碱基切除修复

不饱和脂肪酸的生物合成

生物素代谢

丁酸代谢

半胱氨酸和蛋氨酸代谢

D-丙氨酸代谢D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢

脂肪酸代谢

叶酸生物合成

果糖和甘露糖代谢

半乳糖代谢

谷胱甘肽代谢

甘油脂代谢

甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢

糖酵解/糖异生

乙醛酸和二羧酸代谢

组氨酸代谢

甲烷代谢

泛酸和CoA生物合成

次级胆汁酸生物合成

硒化合物代谢

鞘脂代谢

淀粉和蔗糖代谢

链霉素生物合成

硫代谢

牛磺酸和亚牛磺酸代谢

萜类骨架生物合成

硫胺素代谢

二元体系

酪氨酸代谢

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解

万古霉素耐药性

维生素B6代谢

与其他菌互作

-Parabacteroides促进的菌:

(但是强弱目前还没有细化,仅供参考)

拟杆菌目(Bacteroidales)

拟杆菌属(Bacteroides)

消化球菌科(Peptococcaceae)

Odoribacter

-Parabacteroides抑制的菌:

Bifidobacterium

Coriobacteriales

Adlercreutzia

Collinsella

Porphyromonas

Prevotella

Clostridium

Clostridialesincertaesedis

ClostridialesFamilyXIII.IncertaeSedis

Blautia

Coprococcus

Dorea

Lachnospiraceae

Ruminococcaceae

Ruminococcus

Dialister

Campylobacteraceae

Erysipelotrichaceae

拟杆菌属与副拟杆菌属

根据系统发育分析，副拟杆菌与拟杆菌属物种由共同祖先分化，这一点通过对不同细菌物种的完整16SrRNA基因进行核苷酸测序证实。

拟杆菌属包括许多重要的机会病原体，但作为平衡微生物群的重要成员，它们被认为具有维持健康的作用。这是因为它们能够产生抗炎分子，如多糖A、鞘脂和外膜囊泡，从而通过厚粘液层将上述分子转运至上皮，从而增强上皮屏障并改善炎症。

副拟杆菌属的脂多糖被认为具有免疫抑制作用

副拟杆菌属和拟杆菌属有点类似，都是含有脂多糖的革兰氏阴性细菌，脂多糖被认为是一种强效内毒素，可在宿主体内诱导强烈的促炎反应。然而，拟杆菌脂多糖与肠杆菌科（包括大肠杆菌）毒性更强的脂多糖具有截然不同的特性。

注：脂多糖结构中的脂质A部分决定其内毒性程度，影响配体对TLR4-MD2复合物的亲和力以及下游NF-kB通路的激活。

根据质谱分析显示，拟杆菌属物种似乎具有低酰化、毒性较低的脂质A结构，质谱分析表明存在五酰化和四酰化脂质A形式，而大肠杆菌则拥有高度促炎性的六酰化脂质A域。研究表明拟杆菌属和副拟杆菌属分离株缺乏构建六酰化脂质A所需的LpxL和LpxM基因，因此与大肠杆菌LPS的促炎形式相反，拟杆菌属和副拟杆菌属LPS是免疫抑制。

副拟杆菌属可以产生细菌素有助于抵抗细菌入侵

事实上，拟杆菌脂多糖已被证明可以通过减少促炎细胞因子（如TNF-a和IL-6）的产生来调节原代人外周血单核细胞(PBMC)对大肠杆菌脂多糖刺激的反应。此外，弱激动性拟杆菌脂多糖通过改善实验性结肠炎小鼠模型中的炎症免疫反应而被证明具有减轻炎症的特性。

微生物产生的拮抗物质对于维持不同生态位中的常驻微生物群很重要。它们还用于防止外源细菌定植和入侵，从而防止传染病的发展。在一项研究中，通过表型测定确定了从人类肠道微生物群中分离出的产生细菌素的拟杆菌属和副拟杆菌属物种的存在。114株菌株中有63株(55.2%)产生拮抗物质。

结果表明，拟杆菌属和副拟杆菌属物种产生的具有异拮抗作用或同拮抗作用的物质。在脆弱拟杆菌(40.9%)、普通拟杆菌(50%)和均匀拟杆菌(14.2%)中观察到了同拮抗作用。具有异拮抗作用和同拮抗作用的细菌素的产生可能表明肠道微生物群能够防御外源微生物的入侵。在一项关于粪菌移植封装递送的研究中，拟杆菌属和副拟杆菌属是主要促进供体植入的物种之一，有可能成为维持类供体微生物群的关键物种。

炎症性肠病(IBD)是一系列终身的慢性疾病，影响人类和动物的消化道，并以缓慢、渐进的方式发展。在人类中，IBD的典型形式是克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎。克罗恩病会影响整个胃肠道，患者会有慢性的、使人衰弱的症状，包括腹痛、严重腹泻、含血便、体重减轻和疲劳。

总的来说，炎症性肠病对肠腔抗原有异常夸大的宿主免疫和炎症反应。因此，IBD是否由微生物群失衡触发，而研究发现这种组成可以通过类益生菌的增强抗炎细菌如P.distasonis来纠正。

抗炎or促炎？

-抗炎的证据

在DSS(二硫化碳钠)诱导的结肠炎发作前，接种了P.distasonis全细胞裂解物的BALB/c小鼠，与对照组相比，炎症显著减少。几种P.distasonis菌株在体外和体内均显示出抗炎效果，并且能够在细胞培养模型中恢复上皮屏障，并在2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎小鼠模型中加强肠道屏障。

此外，P.distasonis在刺激调节性T细胞分化方面具有潜在作用。在另一项研究中，P.distasonis和几种Bacteroides物种被发现能够减轻大肠杆菌脂多糖诱导的HT-29细胞IL-8释放，并且缺乏合成六酰化、促炎症脂质A的基因，表现出抗炎属性。该研究表明，P.distasonis和其他测试的Bacteroides物种可以作为“下一代益生菌”使用。

-促炎的证据

已知肽聚糖识别蛋白(PGRPs)通过部分减少IFN-γ的诱导和NK细胞的迁移来控制肠道中的炎症。缺乏四种类型中任何一种PGRPs的小鼠，表现出DSS诱导的实验性结肠炎的严重程度显著增加，以及更多促炎肠道菌群。

在PGRP缺陷的小鼠中，肠道中的P.distasonis水平始终升高，这表明通过PGRPs对P.distasonis的免疫控制可能存在缺失。

此外，用P.distasonis灌胃野生型小鼠增强了DSS诱导的结肠炎，并可能使小鼠更容易患炎症性肠病。

另外一项研究发现，C11蛋白酶能够促进宿主免疫反应和细菌致病性，特别是通过激活类似P.distasonis的细菌致病毒素。研究发现P.distasonis能够在小鼠模型中促进肠道炎症，降解粘膜屏障健康，从而可能促进炎症性肠病的发展。

如前所述，P.distasonis能够产生过氧化氢酶来发挥其对抗由炎症细胞产生的氢过氧化物介导的氧化应激的解毒作用。然而，怀疑这些氧化剂可能是克罗恩病的炎症触发因素。这是因为，包括P.distasonis在内的各种细菌产生的过氧化氢酶可以分解反应性氧物种，这可能会加剧炎症。

大胆的观点

此外，最近在接受慢性炎症肠段切除手术的患者的深层肠壁组织中识别出P.distasonis，特别是受克罗恩病困扰的患者，支持了这一物种在克罗恩病中可能的病理作用。这与在自然倾向于类似克罗恩病的小肠炎的SAMP小鼠系肠道宏基因组中观察到的拟杆菌门的富集相一致。

P.distasonis具有抗肿瘤能力

P.distasonis膜部分负责抑制结肠癌细胞系中促炎细胞因子的产生。其他研究者的研究表明，P.distasonis具有抗炎和抗肿瘤属性，这是通过减少TLR4、MYD88和Akt的信号传导以及刺激凋亡来介导的。这些结果与在结直肠癌小鼠模型中观察到的P.distasonis微生物组水平降低一致。

在结直肠癌中潜在的抗炎作用

这些研究综合表明，P.distasonis对结直肠癌患者具有抗肿瘤和抗炎的潜力。

在肠道中P.distasonis和AKK菌的相对丰度较高能显著减少宿主的脂肪。与正常体重的儿童相比，患有肥胖和代谢综合征的儿童的肠道微生物组中P.distasonis的丰度降低。

减轻高脂血症、修复肠道屏障

最近，国内一篇研究揭示了P.distasonis通过产生次级胆汁酸和琥珀酸，缓解了ob/ob和高脂饮食小鼠的肥胖、高血糖和肝脂肪变性。

一项研究显示，P.goldsteinii在急性酒精诱导的肝脏炎症小鼠中减少，而在使用大黄提取物治疗后，这种情况得到了扭转。

从灵芝菌丝体和冬虫夏草中分离的高分子量多糖（分别为4300和>300kDa）显示出类似的抗肥胖效果，并在高脂饮食喂养的小鼠中选择性增加P.goldsteinii的丰度。

与炎症性肠病一样，P.distasonis根据研究结论对糖尿病有益也有害，这使得将其定义为有益共生菌还是致病菌变得复杂。

P.distasonis在妊娠糖尿病患者富集

然而，一些证据显示P.distasonis可能参与糖尿病的发病机制。国外几项研究使用宏基因组学研究得出结论，P.distasonis在妊娠糖尿病(GDM)患者富集，可能作为GDM女性肠道微生物组的特征。这表明P.distasonis可能在某些类型的糖尿病发病机制中起作用。

未来值得进一步研究该菌和糖尿病的关系。

促进多发性硬化症中的T细胞分化

多项研究表明P.distasonis可能在各种自身免疫性疾病中发挥作用。例如，在一项关于肠道细菌与多发性硬化症(MS)中T细胞反应潜在功能关系的最新研究中，与健康对照组相比，人类多发性硬化症患者中P.distasonis的水平较低。

有趣的是，这些结果得到了与C57BL/6J小鼠结肠固有层中CD4+T细胞总群体中FoxP3+T调节细胞比例增加的发现相印证。将多发性硬化症患者的肠道微生物组移植到无菌小鼠中，与接受健康人供体微生物组移植的小鼠相比，实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状严重程度增加。

在强直性脊柱炎患者中丰度增加

在强直性脊柱炎(AS)患者的粪便样本中，P.distasonis的丰度显著增加，AS是一种影响脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病。这表明P.distasonis可能在强直性脊柱炎中发挥作用。

体外实验显示，P.distasonis以及其他AS富集的物种，包括Bacteroidescoprophilus,Eubacteriumsiraeum,Acidaminococcusfermentans和Prevotellacopri，通过这些物种的细菌肽（模仿II型胶原蛋白）增加了IFN-γ产生细胞的数量，可能作为“通过分子拟态触发自身免疫”的“触发物”。

在皮肤炎症的调节中发挥作用

在银屑病患者中，P.distasonis的存在显著减少。而用抗生素甲硝唑治疗的动物在其肠道中P.distasonis的丰度显著更高，并通过下调TH17免疫反应减轻了皮肤炎症的严重程度。这些发现表明肠道菌群可能在皮肤炎症(IISI)调节中发挥重要作用。

P.distasonis有助于预测斑秃状态

值得注意的是，一项研究发现由T细胞介导的自身免疫性疾病——斑秃患者的肠道微生物组中P.distasonis的丰度更高(LDA得分>2)。与ClostridialesvadinBB60组一起，P.distasonis能够在80%的患者中正确预测斑秃状态，表明P.distasonis可能参与斑秃的病理生理过程。然而，这些发现是否表明肠道中P.distasonis的丰度与斑秃之间存在因果关系，以及该细菌的存在是否作为疾病的生物标志物，仍需进一步阐明。

P.distasonis也被认为与心血管疾病(CVD)的发病机制有关。然而，与其对糖尿病的影响一样，关于P.distasonis对CVD影响的研究是有限的。

在心血管疾病中存在矛盾的结果

一项专注于探索肠道微生物群与心血管疾病之间关系的研究，在患有心脏瓣膜钙化和冠状动脉疾病的患者中发现P.distasonis和其他细菌物种可能是导致CVD的潜在病原体。

相反，一项关于肠道微生物群在大鼠血管炎症中作用的研究发现P.distasonis可能具有潜在的抗炎作用，有助于对心血管疾病产生潜在的有益影响。在这里，P.distasonis的相对丰度与颈动脉血管成形术后的新生内膜增厚和复合内膜+中膜面积成反比。

饮食中摄入大量黄酮类化合物（浆果、红酒、苹果/梨）与肠道微生物多样性增加、副拟杆菌减少、未分类瘤胃球菌科增加、收缩压降低高达4毫米汞柱以及脉压降低有关。

然而P.distasonis在心血管疾病发病机制中的作用还不确定，仍是围绕这种细菌的另一个争议点。显然，需要进行更多的研究来确定P.distasonis与心血管疾病之间的关系。

脓肿是许多感染性细菌显现和繁殖的主要热点。临床研究报告发现在脓肿中能培养出P.distasonis分离株。临床研究和病例报告显示P.distasonis可能在包括脾脏、肝脏和伤口等多种组织的脓肿形成起重要作用。

例如，一例40岁男性患者的脾脓肿病例，患者因发热、左侧腹痛、意识改变和呕吐入院。在患者接受抗微生物治疗并进行脾切除术后，发现从脾脓肿抽取的脓液中培养出了P.distasonis。这是记录在案的少数几例由P.distasonis引起的人类脾脓肿之一；尽管如此，这一发现令人警觉，并支持P.distasonis在人类感染中具有致病作用可能与肠道移位有关。

此外，在啮齿动物模型中，CD4+T细胞被证明在P.distasonis引起的腹腔内脓肿形成中发挥关键作用。

关于P.distasonis在脓肿形成方面的病理机制仍在研究中。一项研究利用腹腔内感染了不同细菌病原体的大鼠，包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)以及屎肠球菌(Enterococcusfaecium)和P.distasonis的组合，来检验P.distasonis感染在形成脓肿和腹腔内败血症方面的作用。

P.distasonis也可能对许多其他类型的疾病具有调节或保护作用。

具有抗癫痫作用

降低毒力因子，抵抗病原菌入侵

幽门螺杆菌的两种毒力因子VacA和CagA利用胆固醇进行细胞内化和随后的疾病发展。降低细胞胆固醇已被证明可以有效地阻止病原菌引起的疾病的进展。

他汀类药物等降胆固醇药物已被用来抑制细菌感染。用P.goldsteiniiMTS01处理细胞可显著抑制VacA和CagA的作用，从而减少NF-κB的激活和促炎细胞因子的产生。

这些结果表明P.goldsteiniiMTS01具有抗菌毒力因子效应和肠道屏障维持功能。

GervasonS,MeleineM,LolignierS,MeynierM,DaugeyV,BirerA,AissouniY,BerthonJY,ArdidD,FilaireE,CarvalhoFA.Antihyperalgesicpropertiesofgutmicrobiota:Parabacteroidesdistasonisasanewprobioticstrategytoalleviatechronicabdominalpain.Pain.2023Sep27.

CuiY,ZhangL,WangX,YiY,ShanY,LiuB,ZhouY,LüX.RolesofintestinalParabacteroidesinhumanhealthanddiseases.FEMSMicrobiolLett.2022Aug29;369(1):fnac072.

LiuD,ZhangS,LiS,ZhangQ,CaiY,LiP,LiH,ShenB,LiaoQ,HongY,XieZ.IndoleacrylicacidproducedbyParabacteroidesdistasonisalleviatestype2diabetesviaactivationofAhRtorepairintestinalbarrier.BMCBiol.2023Apr18;21(1):90.

WangK,LiaoM,ZhouN,BaoL,MaK,ZhengZ,WangY,LiuC,WangW,WangJ,LiuSJ,LiuH.ParabacteroidesdistasonisAlleviatesObesityandMetabolicDysfunctionsviaProductionofSuccinateandSecondaryBileAcids.CellRep.2019Jan2;26(1):222-235.e5.

QiaoS,LiuC,SunL,WangT,DaiH,WangK,BaoL,LiH,WangW,LiuSJ,LiuH.GutParabacteroidesmerdaeprotectsagainstcardiovasculardamagebyenhancingbranched-chainaminoacidcatabolism.NatMetab.2022Oct;4(10):1271-1286.

LaiCH,LinTL,HuangMZ,LiSW,WuHY,ChiuYF,YangCY,ChiuCH,LaiHC.GutCommensalParabacteroidesgoldsteiniiMTS01AltersGutMicrobiotaCompositionandReducesCholesteroltoMitigateHelicobacterpylori-InducedPathogenesis.FrontImmunol.2022Jun30;13:916848.

EzejiJC,SarikondaDK,HoppertonA,ErkkilaHL,CohenDE,MartinezSP,CominelliF,KuwaharaT,DichosaAEK,GoodCE,JacobsMR,KhoretonenkoM,VelooA,Rodriguez-PalaciosA.Parabacteroidesdistasonis:intriguingaerotolerantgutanaerobewithemergingantimicrobialresistanceandpathogenicandprobioticrolesinhumanhealth.GutMicrobes.2021Jan-Dec;13(1):1922241.

BankNC,SinghV,Rodriguez-PalaciosA.ClassificationofParabacteroidesdistasonisandotherBacteroidetesusingO-antigenvirulencegene:RfbA-Typingandhypothesisforpathogenicvs.probioticstraindifferentiation.GutMicrobes.2022Jan-Dec;14(1):1997293.

消化是人体获取能量和营养的过程。膳食脂质因其在水中的不溶特性，从而导致其难以被小肠中的消化酶有效地识别和分解，而胆汁酸在脂质消化吸收中发挥关键作用，缺少胆汁酸会导致脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏。

在过去，胆汁酸主要被认为是帮助消化和吸收脂肪及脂溶性维生素的消化剂。它们在消化过程中起到分解脂肪，使之能够在小肠中被水溶化和吸收的作用。

然而，随着科学研究的深入，人们对胆汁酸的理解发生了变化。胆汁酸被发现不仅仅是消化助手，它们还是强大的营养信号激素。胆汁酸通过真核生物、细菌和古细菌酶的作用进行结构调整，通过与特定的受体相互作用，如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)，参与调节多种生理过程，包括脂质和葡萄糖代谢、能量平衡、炎症反应以及细胞增殖和死亡等。

WahlstrmA,etal.CellMetab.2016

这些发现极大地扩展了我们对胆汁酸功能的认识，将其从单一的消化辅助因子转变为重要的内分泌调节因子，影响着包括胃肠道疾病和人体健康的多个方面。

在肠肝循环中，肠道微生物将来自宿主的初级胆汁酸转化为众多代谢物，即次级胆汁酸。胆汁酸的这种转化被认为是微生物与宿主之间交流的主要方式之一，同时也是宿主感知、反应并影响其共生微生物组成的关键双向互动模式。

值得注意的是，微生物代谢生成的疏水性次级胆汁酸，如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)，成为众多宿主受体的首选配体，优于它们的原始初级胆汁酸。在过去几十年里，由于相对缺乏运动，以及偏好低纤维、高加工碳水化合物和饱和脂肪的饮食，导致胃肠道中胆汁量和胆汁酸库的疏水性增加，进而提高了人类患肝胆疾病和胃肠癌的风险。

微生物通过它们的代谢产物以独特的方式与我们沟通。在本文中，我们重点介绍了肠道微生物对一些次级胆汁酸的代谢影响。这些反应可能改变胆汁酸池以及它们的结构和功能，我们还总结了关于次级胆汁酸衍生物如何影响宿主免疫功能的最新发现。并希望通过采取相应的措施来调节受微生物代谢的胆汁酸所影响的多种人类疾病。

胆汁酸是生理清洁剂，可促进肠道吸收和运输脂质、维生素等营养物质。胆汁酸也是激活核受体和细胞通路的信号分子和炎症因子。

胆汁酸作为肝脏合成的一种重要物质，是人体胆汁的主要成分，具有多种重要作用，主要包括以下几点。

胆汁酸的结构与功能

RidlonJM,etal.NatRevGastroenterolHepatol.2024

促进脂质消化吸收、调节代谢

胆汁酸促进脂肪与脂溶性维生素(如维生素A、D、E、K)的消化吸收，通过乳化作用将大块脂肪球分解为细小颗粒，增加其与消化酶的接触面积，提升脂肪消化效率。

胆汁酸还激活多种核受体(例如FXR、TGR5)，参与调控脂质和糖的代谢以及能量平衡，对保持代谢健康发挥着关键作用。

调节胆汁分泌、保护肝脏

胆汁酸参与调节胆囊的收缩，通过负反馈机制影响胆汁的储存和释放，维持体内胆汁酸水平平衡。当食物进入小肠时，胆汁酸的浓度变化会促使胆囊收缩，将胆汁排入小肠中，参与消化过程。

胆汁酸还能通过激活肝细胞核受体(FXR受体)促进肝细胞再生和修复，抑制多种促炎和促氧化应激的信号通路，减少肝脏中的炎症反应和氧化损伤，从而起到保护肝脏的作用。

排泄毒素、参与药物代谢

胆汁酸是肝脏排泄胆红素(血红蛋白代谢产物)和其他代谢废物的重要途径。通过与这些物质结合，胆汁酸有助于将它们从体内排出，维持体内环境的稳定。

胆汁酸还通过影响肝脏的药物代谢酶，参与药物的代谢过程，影响药物的清除速率和生物利用度。

调节胆固醇水平、预防胆结石

胆汁酸的合成是消耗胆固醇的主要途径之一。通过将胆固醇转化为胆汁酸，肝脏可以调节体内胆固醇的水平，有助于降低血清胆固醇，从而维持血脂平衡。

胆固醇结石形成的基础为胆固醇、胆汁酸以及卵磷脂等成分的比例失调，进而发生结晶、析出、结聚成石。而胆汁酸有助于减少胆固醇，进而预防胆固醇结石的形成。

免疫调节、抑制肠道中细菌的过度生长

胆汁酸通过影响肠道免疫系统，参与调节机体的免疫反应，有助于维持免疫系统的平衡。

胆汁酸具有一定的抗菌作用，能够抑制小肠中过度的细菌生长，保持肠道微生态的平衡。

胆汁酸在人体中的这些作用说明了它对于维持正常的生理功能和健康状态的重要性。然而，胆汁酸的异常代谢或积累也可能导致或加剧某些疾病，如胆石症、肝病和胆汁淤积性皮肤病等。

因此，维持胆汁酸的正常代谢与平衡对于健康极为重要。接下来，我们将重点介绍最新研究所总结的肠道微生物群对胆汁酸代谢影响的内容。

在这个过程中，肠道微生物群通过其多样化的酶系统，对胆汁酸进行一系列复杂的生物转化作用，影响着胆汁酸的结构和功能。

初级胆汁酸由胆固醇在肝细胞中合成，并通过转运蛋白BSEP分泌到胆汁中。吃饭时，胆囊会收缩，把胆汁释放至十二指肠，在那里与磷脂、脂肪酸、胆固醇及脂溶性维生素形成混合胶束，这些胶束由两亲性的共轭胆汁酸包裹。使其在通过肠细胞顶侧和底外侧的高亲和力转运蛋白通过门静脉循环转运回肝脏之前能够被吸收。

胆盐输出泵(BSEP)位于肝细胞胆小管面的细胞膜上，是胆汁酸外排最重要的转运蛋白，负责将胆盐从肝细胞输送到胆小管。

每天，数百毫克结合的胆汁酸脱离肠肝循环进入大肠，在大肠中被细菌胆盐水解酶(BSH)迅速解除结合，释放出牛磺酸或甘氨酸和游离胆汁酸。

注：胃肠道中存在几种利用牛磺酸的途径；然而，厌氧菌对牛磺酸的微生物呼吸导致硫化氢的形成，在人体研究和动物模型中硫化氢的过量形成与结直肠癌有关。

RimalB,etal.Nature.2024

当结合胆汁酸到达回肠末端时，它们通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(IBAT)转运到肠细胞中，与重组人脂肪酸结合蛋白6(FABP6)结合并通过肠细胞基底外侧表达的OSTα和OSTβ转运到门静脉循环中。

负反馈调节使胆汁酸水平保持稳定

作为胆汁酸合成负反馈功能的一部分，细胞内胆汁酸激活肠上皮细胞中的核法尼醇X受体(FXR)，导致FGF15/19蛋白合成和分泌到门静脉循环中的上调。FGF15/19以依赖成纤维细胞生长因子受体FGFR4/β-Klortho受体的方式结合，导致肝脏胆汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制。

肠道微生物改变胆汁酸的结构和功能

肠干细胞中TGR5的激活促进肠细胞的再生。大约5%的胆汁酸(每天400-800毫克)从回肠运输中逃逸并进入大肠，大肠是胆固醇排出体外的主要途径。在大肠中，胆汁酸的结构和功能因肠道微生物群而变化。这种多样化的一部分是增加大肠中胆汁酸的疏水性，允许结肠细胞被动吸收并进入门静脉循环，其中次级胆汁酸(主要是脱氧胆酸)积累到健康人体胆汁酸库的大约四分之一。

宿主的初级胆汁酸通过肠道微生物代谢的首个证据是混合粪便细菌和微生物分离物对结合胆汁酸的解偶联。

众多肠道细菌中都存在胆汁酸代谢酶

胆盐水解酶(BSH)是研究最广泛的微生物胆汁酸代谢酶之一，在肠道微生物组内广泛存在，涵盖多个门类的各种物种。包括乳杆菌、双歧杆菌属和肠球菌在内的革兰氏阳性共生细菌，以及在拟杆菌属等革兰氏阴性菌，均表现出BSH活性。

哺乳动物胃肠道中常见的古细菌也表达BSH。系统发育分析表明BSH基因从芽孢杆菌(Bacillota)向肠道产甲烷菌的水平基因转移。BSH是病原体胃肠道定植所必需的，包括流产布鲁氏菌(Brucellaabortis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)。

胆汁酸的检测可为胃肠道定植提供信号

应注意，BSH在不同分类群中发挥不同作用，且在可能的情况下，对BSH基因的同源性应通过产生突变体来确定其在细菌生理和宿主生理中的具体功能。

BSH酶活性影响胆汁酸水平进而影响宿主代谢健康

相比之下，小肠中的BSH活性产生的非结合胆汁酸极性较低，并且通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(SLC10A2)的转运效率较低，导致粪便中胆汁酸排泄增加。这种增加的胆汁酸排泄促使胆固醇更多地转化为胆汁酸或通过胆固醇反向转运回肝脏，从而降低血清胆固醇。BSH活性通过减少胶束脂质和胆固醇的重吸收以及增加粪便中胆汁酸的损失，并刺激胆固醇转化为胆汁酸，促使血清胆固醇降低。

针对BSH酶的特异性抑制剂已被开发，对这些酶的不同亚群的药理学抑制的进一步改进可能对人类疾病和动物生产都有治疗作用。

一些“三级胆汁酸”具有抗糖尿病效果

二级胆汁酸石胆酸(LCA)的II期代谢可产生三级胆汁酸3-磺基石胆酸。此外，石胆酸的微生物转化及其在回肠的吸收也促进了肝脏中其他胆汁酸的硫酸化。2021年的研究显示，接受部分袖状胃切除手术的人和小鼠粪便中，石胆酸诱导了7-硫酸胆酸的增加，这种胆酸是肠道特异性TGR5激活剂，能刺激胰高血糖素样肽1的释放，具有抗糖尿病的效果。

肠道微生物通过表达芳基硫酸酯酶，能从三级胆汁酸移除硫酸盐，这一过程与Peptococcus,Clostridium,Pseudomonas和Fusobacterium有关。但是，参与的微生物硫酸酯酶的具体身份还未确定。

肠道微生物群也可能在肠道内进行胆汁酸的硫酸化，这一机制过去被认为完全依赖宿主酶。如果这一假设得到验证，细菌对胆汁酸的硫酸化作用将淡化二级胆汁酸与三级胆汁酸之间的区别。

研究已经发现了生成异二级胆汁酸的两种途径。

直接途径通过酶催化转变

我们将第一种途径称为“直接途径”，其中初级胆汁酸通过hylemon–bjrkhem途径转化为alloDCA或alloLCA。

在限速的7α-脱水步骤(由BaiE催化)后，形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中间体。在Hylemon–Bjrkhem途径中，3-氧代-4-DCA通过BaiCD(胆汁酸5β-还原酶)和BaiA(3α-羟基类固醇脱氢酶)的催化还原转化为脱氧胆酸。或者，3-氧代-4-DCA可经由BaiP或BaiJ(胆汁酸5α-还原酶)和BaiA的催化还原转化为alloDCA。

间接途径还需要细菌参与反应

第二种途径，我们称之为“间接途径”，首先依赖于能产生DCA或LCA的胆汁酸7-脱羟基细菌，如C.scindens。在此情境下，表达3α-HSDH、胆汁酸5β-还原酶和胆汁酸5α-还原酶的肠道微生物通过代谢调节DCA和alloDCA间的平衡，通过3-氧代-4-DCA中间体的环立体化学重置，产生异二级胆汁酸。

直接与间接途径对异二级胆汁酸形成的贡献程度目前尚不明确，这可能在不同个体之间存在差异。

石胆酸(LCA)是由鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)经C7脱羟基反应后的微生物产物，属于单羟基化胆汁酸，是脊椎动物中最主要的胆汁酸之一。

石胆酸是一种潜在的致癌物

作为潜在的致癌物，石胆酸能产生活性氧和DNA加合物，通过抑制DNA修复酶，发挥肿瘤启动作用，促进体外抗凋亡细胞增殖。研究CDCA或UDCA治疗胆结石期间的人类石胆酸代谢揭示，LCA经过广泛硫酸化，形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。

DNA加合物是DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物，在科学实验中通常作为暴露的生物标注物。

微生物代谢可产生不属于胆汁酸的新型物质

已知LCA是VDR的强配体，能诱导磺基转移酶SULT2A1表达。LCA的硫酸化在II期代谢中形成亲水性衍生物，促进其排泄，不易被肠道吸收。肠道细菌通过表达芳基硫酸酯酶，使3-磺基LCA解偶联，释放LCA，形成宿主II期代谢与微生物解偶联的“来回”过程。有证据显示，存在一种微生物代谢路径能跳出此循环，产生不再定义为胆汁酸的产物。

C3脱羟基是胆汁酸代谢的一种重要方式

虽然胆汁酸脱羟基研究主要聚焦于Hylemon–Bjrkhem途径，但也报道了包括C3脱羟基在内的其他胆汁酸脱羟反应。C3脱羟基将胆汁酸转变为5β-胆烷酸衍生物，对胆汁酸代谢谱构成特殊挑战。

研究显示，人类粪便悬浮液能将3-磺基LCA转化为异LCA、Δ3-cholenicacid和5β-cholanicacid，肠道微生物在其中可能起到了重要作用。加入万古霉素抑制了3-sulfoLCA的代谢，而选择性培养3-sulfoLCA代谢的革兰氏阳性孢子形成细菌(如经加热和酒精处理的粪便)则不受影响。梭菌纯培养物能从3-磺基LCA产生异LCA、Δ3-胆酸和5β-胆酸。

研究报告鹅去氧胆酸在人类粪便悬浮液中转化为7α-羟基-5β-胆甾烷-24酸，显示Hylemon–Bjrkhem途径产生LCA不需C3脱羟基先行。需要进一步研究以确定C3脱羟基及其机制，及其胆汁酸底物范围。

★胆汁酸C3脱羟基可能是预防胃肠道癌症的策略

5β-胆烷酸的生理影响尚不明确，但胆汁酸C3脱羟基可能是降低胃肠道胆汁酸浓度，预防胃肠道癌症的策略之一，类似于通过肠道细菌增强胆固醇转化为粪甾醇以降低血清胆固醇的方法。

拓展：胆汁酸7α-脱羟基的几个关键方面

在该领域的研究中，胆汁酸7α-脱羟基化的几个关键方面已经显现出来。首先，胆汁酸C24酰胺(结合胆汁酸)不是底物。因此，胆汁酸水解是胆汁酸7α-脱羟基的先决条件。值得注意的是，BSH抑制剂确实被观察到能使宿主富含初级胆汁酸。

第二，胆汁酸7α-脱羟基作用似乎只存在于相对较少的杆菌属物种中（Ruminococcaceae,Peptostreptococcaceae,LachnospiraceaeandOscillospiraceae)。

第三，根据胆酸转化为脱氧胆酸的相对速率，将这些物种种群分为两组（低活性与高活性），其差异相差很大，约为100倍。

第四，尽管种群数量很小，但已确定的微生物群落的复杂性从少数到100个成员不等，这表明具有bai操纵子的生物体是脱氧胆酸和石胆酸形成所必需的。

第五，微生物中的bai途径酶已经演化出对其宿主产生的内源性胆汁酸的识别能力。因此，虽然肠道微生物可以将βMCA转化为脱氧胆酸，但在无菌小鼠中定植的人类肠道微生物群却无法将胆汁酸转化为脱氧胆酸或鹅去氧胆酸转化为石胆酸，熊去氧胆酸(UDCA)是个例外，它可以通过7β-脱羟基转化为石胆酸(LCA)。

最后，bai途径是一个涉及净双电子还原的氧化还原过程，即胆汁酸充当电子受体，这一点对其演化至关重要。在结肠这样一个高度还原、厌氧的环境中，微生物需要处理还原当量，而通过还原不饱和胆汁酸的脱羟基过程，微生物在一定程度上完成了这一任务。然而，还可能有同等或更重要的潜在动机，包括但不限于通过增加有毒胆汁酸的产生和增强与宿主之间的结构性信号交流来消除对关键营养素的微生物竞争，从而提高胆汁酸生产者在肠道环境中的适应性。

肠道菌群通过生物转化形成微生物结合胆汁酸

下一代测序技术的兴起和计算能力的增强共同推动了肠道微生物学的快速发展。非靶向代谢组学的显著进步为化学信息学家揭示新的微生物代谢产物铺平了道路。

这种化学信息学方法已成功鉴定了微生物结合胆汁酸(MCBA)，微生物结合胆汁酸(MCBA)是一类由肠道微生物群通过生物转化作用产生的化合物。在这一过程中，肠道细菌(例如Enteroclosterboltaea)通过特定的酶作用，将非传统的氨基酸或其他分子与胆汁酸发生结合(酰胺化反应)，从而形成MCBA。

两项新研究表明，BSH酶能够产生具有特定氨基酸序列和结合特异性的MCBA。MCBA主要在小肠产生，且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能够通过PXR和FXR发出信号，从而影响人体代谢。

肠道菌群通过短链脂肪酸等酯化胆汁酸可能降低毒性

有研究描述了DCA(脱氧胆酸)分子的C24羧基与另一个DCA分子的3α-羟基通过低聚反应形成聚酯链。这些反应被认为是一种降低排泄物中疏水性次级胆汁酸以及有毒脂肪酸和醇浓度的解毒策略。

需要注意的是，粪便样本中的胆汁酸酯测量相对较少。健康人粪便样本的比较分析显示，总胆汁酸(主要是异DCA和异LCA)的10%至30%形成了酯化物。

因此，在设计粪便胆汁酸提取方案以解决特定临床和研究问题时，考虑细菌胆汁酸结合物的多样性和数量是至关重要的。目前，方法学的进步使得我们能够鉴定新的胆汁酸代谢产物，发现新的胆汁酸代谢酶，并通过靶向微生物菌株和生化途径来改变胆汁酸代谢。

历史上，初级胆汁酸被定义为含有7α-羟基的胆汁酸，而去除7α-羟基的过程产生的胆汁酸则被定义为次级胆汁酸。如今，次级胆汁酸被认为是宿主初级胆汁酸经过微生物反应产生的产物，这包括通过微生物氧化、差向异构化和脱羟基等过程的产物。胆汁酸结构的多样性反映了胃肠道中分布广泛的细菌和古菌门中存在多种酶途径。

研究表明，过高的疏水性次级胆汁酸水平与胃肠道癌症和胆固醇结石的形成有关。因此，识别出负责产生脱氧胆酸和石胆酸的肠道细菌，了解这些转化过程中产生的胆汁酸中间体，以及鉴定催化这些生物转化的酶基因和每种反应的催化机制对于解释微生物组数据和设计预防或治疗疾病的胆汁酸代谢组干预措施至关重要。

据报道，bai操纵子在体内和体外都能催化胆酸转化为脱氧胆酸。人类粪便样本中bai基因的测量现在正成为炎症性肠病和抗生素治疗中胆汁酸失调或胃肠道癌症中胆汁酸过量的标记。

胆汁酸的水平可以反映出一些疾病

CollinsSL,etal.NatRevMicrobiol.2023

通过采用低动物蛋白和脂肪、高复合碳水化合物和纤维的饮食，可以降低肠道胆汁酸水平，保持疏水性胆汁酸的益处，同时减少因粪便中胆汁酸水平升高和脱氧胆酸富集而带来的风险。

与同龄健康人相比，肝硬化患者的胆汁酸库显著减少，7α-脱羟基胆汁酸生成细菌的丰度降低，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量减少，伴随有以毒性革兰氏阴性菌为特征的微生态失调。而肝硬化患者接受肝移植后，观察到胆汁酸分泌增加、粪便中次级胆汁酸含量上升、肠道微生物多样性提高和全身炎症减轻。

通过调节肠道菌群改善次级胆汁酸水平

人体肠道中胆汁酸的生物转化

人类结肠中参与胆汁酸代谢的细菌类群

重点：靶向微生物群-胆汁酸相互作用

作为胃肠和代谢疾病的潜在治疗方法

a.研究表明，选择细菌菌株依赖性噬菌体来去除在炎症性肠病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潜在的实用性。

b.合成生物学提供了合理设计共生菌或益生菌以调节活体胆汁酸代谢的潜力。

c.针对微生物组的特异性抑制剂的开发有望提供治疗潜力。胆汁盐水解酶(BSH)酶抑制剂的开发使人们能够探究改变胆汁酸代谢的影响。

d.使用化学胆汁酸探针的化学蛋白质组分析允许发现参与胆汁酸代谢的新型细菌酶。在胆汁酸探针与胆汁酸结合酶(BAZyme)共价结合后，蛋白质组学质谱法可以鉴定候选基因序列。

e.化学信息学将代谢组学与计算相结合，以获得代谢网络，其中一些节点代表揭示先前未知细菌代谢的新代谢产物。

胆汁酸羟基的氧化和差向异构化显著增加了胆汁酸代谢产物的多样性。早期研究发现，E.lenta、Blautiaproducta、Clostridiumabsonum、产气荚膜梭菌、副腐败梭菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌和瘤胃球菌等物种能够氧化和还原胆汁酸，这对于鉴定和表征编码这些酶的HSD基因至关重要。

这些过程涉及羟基在三个稳定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之间的转换，由特异性和立体特异性的吡啶核苷酸依赖性HSDH酶催化。

胆汁酸的异构化对代谢和免疫至关重要

含氧胆汁酸和胆汁酸差向异构体对生理具有重要影响。例如，7-OxoCDCA能够竞争性抑制肝脏11β-HSD2，影响糖皮质激素代谢。

研究还发现，破坏11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)亚型的活性可增加饮食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方饮食中拟杆菌(Bacteroidaceae)的相对丰度。

次级含氧胆汁酸如3-oxoLCA能够抑制胃肠道中辅助T细胞17的发育。胆汁酸和其衍生物的差向异构化，如鹅去氧胆酸和胆酸的可逆氧化及差向异构化，产生了熊去氧胆酸。熊去氧胆酸因其在治疗胆道和胃肠道疾病中的应用而具有悠久历史，是治疗原发性硬化胆管炎的一种疗法。

一般认为，这些作用在不同程度上反映了次级胆汁酸的疏水性，导致宿主细胞的膜损伤，以及它们通过与细胞表面和核受体的相互作用激活许多细胞信号级联。还有大量报道称次级胆汁酸在离体和体外系统中发挥抗炎和免疫抑制反应。

通过微生物和宿主细胞控制次级胆汁酸的代谢可能是防止局部炎症的一种方式

如前所述，现在很清楚的是，通过多种酶促途径，肠道微生物群能够产生高度多样化的次级胆汁酸代谢组，由于分析技术不完善和缺乏次级胆汁酸含量较低的化学标准，很少对其衍生物进行测量。

正是这种多样的次级胆汁酸代谢组整体上可能有助于设定结肠中的炎症张力和肿瘤细胞生长的调节。需要更多的工作和新的组织和细胞工程方法来更完整和准确地了解次级胆汁酸代谢组如何促进局部炎症和生长控制。有了这些新知识，就有可能确定一系列无害的方法，通过微生物和宿主细胞来控制次级胆汁酸的共代谢，以防止局部炎症或恢复正常生长控制。

尽管如此，通过使用一种无菌小鼠，微生物工程和各种基于组学的方法，一些以前被忽视的胆汁酸衍生物的贡献正在出现新的见解，这些衍生物似乎可以调节致病性TH17炎症和具有抗炎特性的Treg细胞之间的平衡；简要总结如下。

石胆酸的衍生物对T细胞具有关键调节作用

研究通过在TH17细胞或Treg细胞分化条件下的体外试验中筛选30种初级和次级胆汁酸代谢产物的文库，发现了两种LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——对小鼠原始CD4+T细胞分化具有关键调节作用。

具体来说，3-oxoLCA能够抑制TH17细胞的分化，表现为IL-17a表达的减少，而异alloLCA则增强了Treg细胞的诱导，表现为FOXP3表达的增加。

FOXP3是一种调节性T细胞特异性转录因子,主要在调节性T细胞中表达,被认为是调节性T细胞的主要标志物之一。

其他次级胆汁酸对TH17细胞和Treg细胞的调节作用

之前的研究已经表明，多种氧化甾醇能够与RORγt转录因子相互作用，这为3-oxoLCA通过直接与RORγt结合来抑制TH17细胞分化提供了先例。与此同时发布的其他研究进一步强调了次级胆汁酸在调节TH17细胞和Treg细胞分化中的重要作用。

研究发现石胆酸(LCA)和3-oxoLCA通过与核受体VDR相互作用调节表达RORγ+的FOXP3+Treg细胞的证据。通过筛选在小鼠和人类中发现的主要去偶联胆汁酸在体外提高Foxp3诱导能力的研究中，还发现异DCA(脱氧胆酸)通过降低树突状细胞的免疫刺激特性，从而增加Foxp3的诱导。

异DCA增强Treg细胞的生成依赖于树突状细胞中FXR的表达，这为异DCA与FXR在髓系细胞中相互作用的参与提供了证据，并可能有助于在小鼠肠道中诱导外周的Treg细胞。

次级胆汁酸异等位LCA通过与核激素受体NR4A1相互作用增强Treg细胞的分化，激活了Foxp3基因的转录，并在肠道拟杆菌门中鉴定了一个生物合成基因簇，该基因簇将3-oxoLCA转化为异等位。

通过分析HMP2IBDMDB队列中132名参与者(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎患者及对照组)的粪便样本的代谢组学和宏基因组图谱，发现炎症性肠病患者中异alloLCA及其生物合成基因显著减少。

值得注意的是，在HMP2队列的代谢组学数据中，与对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中异alloLCA的倍数变化是所有已鉴定胆汁酸中最大的。

次级胆汁酸衍生物对炎症和免疫细胞分化及功能的调节

数据揭示了特定次级胆汁酸衍生物对巨噬细胞前体的分化、树突状细胞的抗原呈递能力以及CD4+T细胞早期分化过程有着不同的作用，这对胃肠道炎症的调节产生影响。

简而言之，异石胆酸(isoLCA)和3-oxoLCA影响巨噬细胞的极化状态，异脱氧胆酸(isoDCA)通过诱导树突细胞中FOXP3的表达来减弱其免疫激活特性，平面型异石胆酸通过与核激素受体NR4A1相互作用促进调节性T细胞(Treg)的分化，激活FOXP3基因的转录，而3-oxoLCA则抑制辅助性T细胞17的分化。

因此，多项研究证明了次级胆汁酸衍生物通过调节TH17细胞和Treg细胞之间的平衡，有效地影响肠道的炎症状态。

本文讲述了有关肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究进展，包括胆汁酸的水解、氧化、差向异构化以及C3脱羟基作用等。还介绍了异二级胆汁酸和三级胆汁酸等特殊胆汁酸的产生方式和作用。

了解肠道微生物对胆汁酸的多重作用，所获得的知识将推动基于微生物组的新干预措施的发展，通过调控胆汁酸库，以预防和治疗胃肠道疾病甚至是更多人类疾病。

RidlonJM,GaskinsHR.Anotherrenaissanceforbileacidgastrointestinalmicrobiology.NatRevGastroenterolHepatol.2024Feb21.

RimalB,CollinsSL,TanesCE,RochaER,GrandaMA,SolankiS,HoqueNJ,GentryEC,KooI,ReillyER,HaoF,PaudelD,SinghV,YanT,KimMS,BittingerK,ZackularJP,KrauszKW,DesaiD,AminS,ColemanJP,ShahYM,BisanzJE,GonzalezFJ,VandenHeuvelJP,WuGD,ZemelBS,DorresteinPC,WeinertEE,PattersonAD.Bilesalthydrolasecatalysesformationofamine-conjugatedbileacids.Nature.2024Feb;626(8000):859-863.

MancinL,WuGD,PaoliA.Gutmicrobiota-bileacid-skeletalmuscleaxis:(TrendsinMicrobiology,correctedproof).TrendsMicrobiol.2023Mar;31(3):322.

GarciaM,ThirouardL,SedèsL,MonroseM,HolotaH,CairaF,VolleDH,BeaudoinC.NuclearReceptorMetabolismofBileAcidsandXenobiotics:ACoordinatedDetoxificationSystemwithImpactonHealthandDiseases.IntJMolSci.2018Nov17;19(11):3630.

PushpassRG,AlzoufairiS,JacksonKG,LovegroveJA.Circulatingbileacidsasalinkbetweenthegutmicrobiotaandcardiovascularhealth:impactofprebiotics,probioticsandpolyphenol-richfoods.NutrResRev.2022Dec;35(2):161-180.

FrischK,AlstrupAKO.OntheEvolutionofBileSaltsandtheFarnesoidXReceptorinVertebrates.PhysiolBiochemZool.2018Mar/Apr;91(2):797-813.

CaiJ,SunL,GonzalezFJ.Gutmicrobiota-derivedbileacidsinintestinalimmunity,inflammation,andtumorigenesis.CellHostMicrobe.2022Mar9;30(3):289-300.

癌症是重要的死亡原因之一，影响着全球至少数百万人。据世界卫生组织统计，发现全球范围内癌症负担正在迅速增加。

癌症的发展不仅仅是癌细胞的生长和增殖，其肿瘤微环境(TME)也与之共同进化，主要参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应。

近年来，短链脂肪酸对肿瘤微环境的影响被广泛研究。在结直肠癌和胰腺癌实验模型中，已证明丁酸盐可以增强CD8+T细胞的抗肿瘤作用。此外，独特组成的微生物群可能还有助于诊断和定位恶性肿瘤，全面了解肠道微生物群及其代谢物与肿瘤微环境之间的相互作用有望成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。

在本文中，我们(1)讲述了微生物群及其代谢物短链脂肪酸对肿瘤微环境和宿主免疫的影响；(2)短链脂肪酸在癌症发生、发展和治疗方面的相互作用；(3)介绍基于微生物群的癌症诊断和预后；(4)讨论了靶向微生物-短链脂肪酸轴调整肿瘤微环境以最大限度地提高癌症治疗效果的各种方法，包括粪便微生物移植、饮食调整和施用益生菌。这将为未来基于肠道菌群和肿瘤微环境的癌症靶向治疗奠定基础。

什么是肿瘤微环境？

肿瘤微环境(TME)是指肿瘤细胞及其周围的局部环境，包括周围的血管、免疫细胞、细胞外基质、细胞间信号分子等。

肿瘤细胞和肿瘤微环境之间永久的相互关系不仅为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的物质和信息，还显著影响肿瘤的发生、进展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境的组成部分

FengP,etal.FrontMicrobiol.2024

前沿资料

最近，具有抗肿瘤能力的常规药物包括阿司匹林、塞来昔布、β-肾上腺素能拮抗剂、二甲双胍和他汀类药物，通过靶向肿瘤微环境成分显示出在联合治疗中的潜在用途。

★微生物群是肿瘤微环境的一个组成部分

肿瘤微环境是一个复杂的环境，其中微生物群被认为是一种新颖但必不可少的元素。微生物群在功能上减少肿瘤细胞代谢，例如炎症、基因毒素的产生以及具有各种特征的细菌代谢物的产生。

越来越多的证据表明，肿瘤微环境中微生物群及其代谢物之间的相互作用可以影响宿主免疫和肠上皮，最终驱动或抑制肿瘤生长。

研究报告称，肠道细菌可以调节人体免疫细胞的激活，使其迁移到肿瘤微环境来消除肿瘤细胞。此外，肠道微生物群和肿瘤微环境之间复杂的相互作用可能会使肿瘤细胞逃避免疫系统并增殖。了解这个系统将为癌症的预防、诊断和治疗带来希望。

肿瘤微环境在癌症免疫治疗中的作用

★肿瘤微环境的免疫细胞影响癌症进展和治疗效果

当CD163+TAM的消耗导致免疫抑制减少，意味着通过减少这些免疫抑制性的巨噬细胞，可以增强细胞毒性T细胞(CTLs)的浸润和活性，从而有助于控制肿瘤的发展。这是当前癌症免疫治疗研究的一个重要方向，即通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成来增强机体对肿瘤的免疫反应。

★非细胞成分也调节癌细胞的增殖和治疗效果

肿瘤微环境的非细胞成分对于癌症进展、侵袭性和化疗耐药性也至关重要。细胞外基质的硬度促进肿瘤细胞存活和增殖，同时上调整合素信号传导。

透明质酸是一种CD44受体，在各种癌症的肿瘤微环境中含量丰富。它们的相互作用激活促癌信号通路并诱导非编码RNA种类的上调，例如miR-10b/miR-302/miR-21和lncRNA。在胰腺癌中，间质与不同的透明质酸高度反应，导致间质液压力升高，从而导致血管塌陷和化疗效果不佳。

注：使用重组透明质酸酶靶向胰腺肿瘤中的酶已被证明可以降解透明质酸并通过减少转移和提高生存率来增强治疗效果。

此外，肠道菌群的分泌成分也与肿瘤微环境有关。例如，外膜囊泡(OMV)可以将肿瘤微环境重新编程为pro-TH1模式，而代谢物(如丁酸盐和烟酸)可以介导结肠上皮中IL-18的Gpr109a依赖性诱导，抑制结肠炎和结肠癌症。

肠道微生物群对肿瘤微环境的影响

肠道微生物群对于宿主免疫系统的发育、维持和生长至关重要。肠道生态系统可以通过影响骨髓的流入、免疫环境、淋巴细胞以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤。

肠道微生物群参与多种细胞内信号通路的调节

SunJ,etal.ISMEJ.2023

★肠道微生物群是肿瘤微环境的重要调节剂

肠道微生物群正在成为结直肠癌、胃癌和肝癌等各种癌症中肿瘤微环境的关键调节剂。例如，之前的一项研究报告称，具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)等细菌可以通过抑制人类免疫反应来增强肿瘤生长。

★肠道微生物群的代谢物影响肿瘤治疗

肠道微生物群的代谢物进入宿主细胞并与人体免疫反应相互作用，促进各种肿瘤抑制和免疫调节分子的产生。它们还通过维持上皮屏障和肠道的完整性来抑制炎症。

肠道微生物代谢物，如短链脂肪酸和肌苷，直接或间接与肿瘤微环境相互作用，重塑它，从而影响癌症过程。短链脂肪酸有助于维持肠道稳态和调节肠道屏障功能。

肠道微生物代谢物影响抗癌免疫

此外，一些脂肪酸和胆酸与炎症有关。丁酸盐等短链脂肪酸可由普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)产生，控制血管生成并减少促血管生成因子的表达。因此，增加丁酸盐浓度被认为可以减缓并阻止癌症的生长。

相反，脱氧胆酸和石胆酸可通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤。最近的研究表明，肠道细菌假长双歧杆菌(B.pseudolongum)可以产生肌苷，在外源IFN-g存在的情况下驱动Th1细胞分化。

★影响免疫治疗的效果

CTLA-4和PD-L1是免疫检查点疗法的主要靶点，该疗法涉及膜结合分子，这些分子在初始刺激后会阻碍不受限制的T细胞反应。因此，癌细胞可以通过利用这种机制来逃避免疫监视。

然而，在重新激活低效T细胞的同时，免疫检查点抑制剂(ICIs)可以恢复对肿瘤抗原的反应。临床研究和临床前试验表明，肠道微生物群影响免疫检查点抑制剂的疗效，从而解释了患者对ICI反应的显著差异。因此，深入了解肠道微生物群、其代谢物和宿主免疫系统如何相互作用以重塑和调节肿瘤微环境，有望推动癌症免疫治疗的发展。

总体而言，肠道微生物群对肿瘤微环境的影响很复杂，目前尚未完全了解。然而研究表明，在控制肠道微生物以影响癌症治疗的有效性和改善患者预后方面具有潜在的应用前景。

短链脂肪酸由少于6个碳原子组成，是共生细菌通过膳食纤维在胃肠道中发酵产生的典型代谢产物，已被广泛研究。短链脂肪酸的产生是一个复杂的过程，由多种细菌在结肠中进行。在所有短链脂肪酸中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐最具代表性。

短链脂肪酸对人体的基本作用

提供能量

当短链脂肪酸产生时，第一个功能是作为底物提供能量。大多数短链脂肪酸通过两种转运蛋白被结肠细胞吸收：单羧酸转运蛋白1(MCT-1)和钠偶联单羧酸转运蛋白1(SMCT-1)。

短链脂肪酸通过MCT-1以H+依赖性电中性方式转移，而短链脂肪酸阴离子通过SMCT-1运输。

调节生理反应

除了为结肠细胞提供能量外，短链脂肪酸还通过血液运输到全身的各个组织和器官，然后通过两种主要机制调节生物反应。

一方面，短链脂肪酸会降低组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性或表达，从而导致组蛋白乙酰化增加。据报道，HDACs的异常激活存在于多种类型的癌症中。

另一方面，短链脂肪酸与G蛋白偶联受体(GPCR)结合，主要针对GPR41(更名为游离脂肪酸受体(FFAR)3)、GPR43(更名为FFAR2)和GPR109A，发挥相应的信号级联效应。一些研究表明GPCRs的异常表达或活性参与多种肿瘤进展。

短链脂肪酸调节炎症反应的机制

HeM,etal.JTranslMed.2024

其他作用

既往研究总结了短链脂肪酸在调节能量代谢、保护肠道完整性、改善炎症反应等方面的作用，但短链脂肪酸对免疫系统的影响尚未引起足够的重视。一些作用罗列在下表中：

DongY,etal.FrontImmunol.2023

短链脂肪酸对代谢稳态的影响

在肿瘤免疫微环境中起重要作用

影响T细胞的分化

T细胞是肿瘤免疫微环境中的重要细胞，T细胞浸润减少或功能障碍会导致许多癌症治疗临床效果不佳。

由于幼稚T细胞在功能水平上表达时没有GPR41和GPR43，因此短链脂肪酸可以直接影响依赖于HDAC抑制剂活性的幼稚T细胞的分化。

通过这种方式，短链脂肪酸促进未成熟的CD4+T细胞分化为不同的调节性T细胞和效应T细胞，这取决于不同的极化条件，比如细胞因子表型和免疫环境。

短链脂肪酸诱导mTOR-S6K和STAT3的激活，参与T细胞分化所需细胞因子的产生。无论极化条件如何，短链脂肪酸都会促进白细胞介素(IL)-10的表达，但只能在特定环境下促进IL-17或干扰素-γ(IFN-γ)的产生。

影响白细胞介素等细胞因子的含量

有趣的是，分化T细胞(例如辅助性T(Th)1细胞)中IL-10的分泌取决于与GPR43的相互作用。此外，短链脂肪酸上调Blimp-1的表达，这与Th1细胞中IL-10的产生和T细胞功能的维持有关。

在高脂肪饮食治疗的小鼠中，IL-17和IFN-γ的水平升高，而转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10的水平降低。这意味着T细胞向Th17和Th1细胞的分化程度较高，而向调节性T(Treg)细胞的分化程度较低，特别需要注意的是：短链脂肪酸可以扭转这种情况。

CD4+T细胞和先天淋巴细胞中IL-22被发现可以通过短链脂肪酸进行调节。丁酸盐通过与GPR41结合增加转录因子HIF-1α和AhR的表达，同时伴随着STAT3和mTOR的激活。

同时，丁酸盐促进的HIF-1α与IL-22启动子的HRE结合涉及组蛋白乙酰化。CD4+T细胞分化过程也受到表观遗传调控。不同的CD4+T细胞亚群具有特定的转录因子，例如Th1细胞的T-bet、Th17细胞的RORγT和Treg细胞的FOXP3。丁酸盐通过乙酰化H4K16增加分化的Th17细胞中RORγT的表达，但在Th17极化条件下对初始CD4+T细胞没有反应。

短链脂肪酸在抗肿瘤免疫中的其他作用

丁酸盐

丁酸盐通过促进CD8+T细胞作用参与抗肿瘤免疫。丁酸盐处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的抗肿瘤反应的促进作用依赖于一种称为ID2的转录调节因子，其水平在肿瘤微环境中的CD8+T细胞中要高得多。丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的活性，诱导ID2表达并启动ID2-IL-12信号通路，从而提高奥沙利铂的化疗效果。

戊酸盐

戊酸通过抑制HDAC活性来增强CTL中IL-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IFN-γ和其他效应分子的表达。

PVR/CD155调节剂在恶性肿瘤中过度表达，并与具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体结合，介导免疫逃逸。

乙酸盐、丙酸盐

短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的影响

实验研究和谷禾检测数据发现胃肠道肿瘤患者中短链脂肪酸和产生短链脂肪酸的细菌丰度明显较低，本节主要讲述短链脂肪酸可以通过多种机制影响胃肠道肿瘤的发展。而这也有助于未来将调节体内短链脂肪酸和肠道菌群的水平用作一种预防癌症或辅助治疗手段。

胃癌

短链脂肪酸可能用来评估胃癌的进展

在胃肠道化生或胃癌患者的血浆中检测到较低浓度的丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸似乎可以用来评估胃癌的进展。

胃肠化生是指胃黏膜上皮转变为含有杯状细胞的肠黏膜上皮组织。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎，胃黏膜肠上皮化生属于胃的癌前病变。

此外，丁酸盐以剂量依赖性方式抑制KATOIII细胞的增殖和迁移，这与其调节miRNA调控网络的作用有关。

影响胃癌治疗的效果

胃切除术后服用丁酸梭菌(C.butyricum)可以增加短链脂肪酸浓度，增强免疫力，减轻炎症，预防术后并发症。

体内实验证明，醋酸盐诱导胃癌细胞凋亡，随后体外实验证明氧化应激发挥了重要作用。大量摄入醋酸盐会增加胃癌细胞中活性氧的产生和MCT1的表达。

活性氧的过度表达上调了HCP1，两者均导致胃癌细胞对卟啉的摄入量增加。作为光动力疗法的光敏剂，卟啉的过度吸收增强了疗效。而作为HDAC抑制剂，丁酸盐修饰肿瘤抑制基因Per1和Per2并诱导它们在KATOIII和NCI-N87中的表达。

与短链脂肪酸联合使用的传统疗法似乎具有更好的效果和更低的毒性。在裸鼠异种移植肿瘤模型中，丁酸盐-顺铂治疗抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭，并依靠线粒体凋亡途径加速细胞凋亡。

此外，单独丁酸可以通过线粒体途径诱导胃癌细胞凋亡，这已在人细胞系BGC-823和SGC-7901中得到证实。

结直肠癌

先前的研究表明，结直肠癌高危人群中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度显著降低，并且短链脂肪酸水平较低的个体结直肠癌的发病率高于健康个体。各种短链脂肪酸均表现出抗癌行为。

注：与单独治疗相比，这些化合物具有叠加效应。

乙酸盐

常规浓度下乙酸会增强癌细胞的凋亡并减少增殖

乙酸可以增强癌细胞的凋亡并减少增殖，已在不同的结直肠癌细胞系中得到证实，因此它已成为结直肠癌治疗的关键因素。

在结直肠癌患者中，短链脂肪酸减少，乙酸盐代谢转化为乙酰辅酶A。过去的研究表明，乙酸盐介导的细胞凋亡依赖于部分溶酶体膜透化触发的溶酶体途径。然而，溶酶体依赖性选择性死亡途径中随后释放的组织蛋白酶D降低了乙酸盐的敏感性。因此，组织蛋白酶D抑制剂与乙酸盐联合可能比单独使用乙酸盐效果更佳。

注意：在缺乏氧气和葡萄糖的情况下乙酸盐可能导致癌细胞增加

然而，在没有氧气的情况下，乙酸盐会增加癌细胞的增殖，这依赖于ACSS2的上调和HIF-2的激活。

同时，在葡萄糖缺乏的情况下，乙酸盐通过激活ACSS2/HIF-2信号通路促进HCT-116(结肠癌细胞)和HT-29(结肠癌细胞)衍生肿瘤的生长。

因此，乙酸盐的抗癌作用可以根据环境和浓度的变化而改变。

丙酸盐

研究发现结直肠癌组织中丙酸盐含量降低，并且向SW480细胞(人结肠腺癌细胞)中添加丙酸盐显著抑制癌细胞生长。

丙酸盐调节免疫刺激来消灭癌细胞

丙酸盐通过调节表观遗传导致癌细胞凋亡

除了免疫调节之外，表观遗传调节也是短链脂肪酸发挥抗癌作用的一个有前景的靶点。丙酸盐通过阻止p70S6激酶磷酸化导致PRMT1表达下调，从而导致结直肠癌细胞选择性死亡。

此外，丙酸盐诱导HECTD2上调，导致EHMT2降解，从而促进下游TNFAIP1的表达并最终促进癌细胞凋亡。

研究发现，丁酸盐抑制结直肠癌细胞的增殖，但滋养正常结肠细胞的生长。

丁酸盐相比其他短链脂肪酸对癌细胞具有更强的抑制作用

与其他短链脂肪酸相比，丁酸盐对结直肠癌细胞系具有更强的抑制作用。

一方面，丁酸可以抑制促炎介质TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8，上调抗炎因子IL-10；另一方面，丁酸可以通过促进CD8+T细胞发挥作用来促进抗肿瘤免疫。

此外，丁酸盐通过促进上皮细胞增殖、增加粘液层和改善紧密连接来维持肠道屏障的完整性。

在HCT116细胞(人结肠癌细胞)中，丁酸介导的细胞凋亡与p300-Wnt信号传导密不可分。其中，致癌Wnt信号基因表达模式下的结肠癌细胞比受体介导的Wnt信号基因表达模式下对丁酸盐更敏感。

丁酸盐影响结直肠癌细胞周期从而促进凋亡

补充丁酸盐可逆转CSE1L的过度表达，并似乎与p53表现出协同作用，最终将癌细胞抑制在G1和G2/M期。

同时，丁酸诱导的p21和γ-H2AX增加以及细胞周期蛋白B1减少导致细胞周期停滞在G2/M期。

丁酸盐抑制癌细胞的迁移

不仅如此，丁酸盐还通过上调miR-200c并抑制其直接靶点BMI-1对癌细胞迁移产生抑制作用。

BMI-1是诱导依赖于AKT/GSK-3β/snail通路的上皮间质转化(EMT)驱动癌症转移的重要调节因子，丁酸盐阻止了BMI-1的作用。

丁酸盐处理还降低了结直肠癌细胞而非正常结肠细胞中Trx-1的表达。研究证明，Trx-1与S100P的相互作用通过AKT介导的S100A4上调促进EMT。通过施用丁酸盐，类器官证明细胞外基质-整合素/PI3K-Akt轴参与结直肠癌细胞形态变化和细胞凋亡。

丁酸盐阻止结直肠癌细胞的迁移和侵袭，本质上是由于组蛋白脱乙酰酶(HDAC3)的抑制，从而阻断了AKT1和ERK1/2的激活。

丁酸盐还改变表观遗传和代谢发挥抗癌特性

与其他短链脂肪酸不同，丁酸盐逆转前列腺素EP4受体的过度表达和环氧合酶2的产生，以减少从正常细胞到癌症的表型改变。

此外，丁酸盐通过激活LKB1-AMPK/ACC信号通路和降解β-catenin诱导结直肠癌细胞自噬。

丁酸盐致力于改变结直肠癌细胞的表观遗传学和代谢谱，发挥其抗癌特性。通过调节KEAP1的DNA甲基化，丁酸阻断NRF2-ARE信号传导，从而增强其抗癌潜力。

丁酸盐通过促进PKM2的四聚化和去磷酸化来诱导有氧糖酵解的抑制，从而逆转癌细胞中的代谢优势。对于结直肠癌细胞，丁酸盐引起的代谢变化反映在促进氧化代谢而不是糖酵解。

此外，铁死亡是铁依赖性细胞程序性死亡的方式，丁酸盐通过CD44/SLC7A11信号通路诱导结直肠癌细胞中的铁死亡。

肝细胞癌

肝细胞癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤，它是全球范围内最常见的癌症类型之一。作为一个重要的危险因素，乙型肝炎病毒(HBV)会促进肝细胞癌(HCC)的进展。

丁酸盐促进肝癌细胞的凋亡和自噬

丁酸盐通过抑制SIRT-1从而促进p53乙酰化，显著抑制人肝癌细胞(HepG2.2.15)的增殖和驻留乙型肝炎病毒的复制。

先前的研究表明，丁酸盐通过增加活性氧的产生来抑制AKT/mTOR通路，从而促进人肝癌细胞的凋亡和自噬。

短链脂肪酸延缓了肝癌进展

另外，PD-1抑制剂与短链脂肪酸联合使用，在肝癌小鼠中显示出增强的抗肿瘤作用。Lachnospiracea具有减少肝纤维化的作用，部分原因是短链脂肪酸介导的。

已证明口服短链脂肪酸可以抑制万古霉素治疗的小鼠纤维化。

增强常规化疗药物的效果

此外，丙酸盐可以增强常规化疗药物在肝细胞癌中的化疗效果。研究表明，丙酸盐通过激活GPR41诱导TNF-α表达，并增加顺铂诱导的caspase-3激活，从而介导肝癌细胞凋亡。

肝细胞癌患者体内丁酸产生菌16sRNA表达降低，补充丁酸可促进肝癌细胞凋亡并抑制增殖。更重要的是，丁酸盐可以增强索拉非尼的治疗潜力，通过减少HK2对c-myc信号传导的依赖，丁酸盐可以抵抗糖酵解，从而增强索拉非尼的功效。

不仅如此，丁酸盐在胆管癌细胞中也表现出同样的抗癌作用。丁酸盐和HDAC6抑制剂在防止增殖、迁移和上皮间质转化方面具有协同作用。

短链脂肪酸改善一些癌前病变症状

酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可进展为肝硬化，最终可能发展为肝癌。丁酸盐抑制gasderminD介导的细胞焦亡，改善肠道屏障破坏和内毒素血症，从而减轻AFLD中的肝脏脂肪变性和炎症。

此外，丁酸盐通过LKB1-AMPK-Insig信号通路的调节诱导肝脂质谱的改变并减轻肝脂肪变性来治疗NAFLD。

总而言之，短链脂肪酸限制了肝细胞癌前阶段的进展。

胰腺癌

研究发现，与对照组相比，胰腺癌患者的丙酸盐和丁酸盐水平降低，粪便微生物群的组成发生改变。

短链脂肪酸增强了对肿瘤细胞的杀伤能力

短链脂肪酸以肿瘤特异性免疫细胞为目标，无论单独使用还是与其他肿瘤疗法联合使用，都显示出强大的抗癌作用。

短链脂肪酸在过继性免疫治疗方面也显示出良好的前景。用丁酸盐或戊酸盐预处理的细胞在胰腺癌小鼠模型中显示出更好的治疗效果。

另一项研究表明，丁酸盐通过逆转胰腺腺癌患者的CD11b细胞的免疫抑制功能并增强CD8+T细胞的免疫功能来延缓癌症的发展。

拓展：基于微生物群的癌症诊断和预后

癌症通常是在通过触诊或成像技术识别肿块后进行诊断，然后进行活检以确认细胞恶性肿瘤。断层扫描检测技术，包括PET-CT、MRI和CT，可以有效地识别体内的宏观病变。

基于微生物的癌症诊断

有人提出，不同的癌症类型可能在呼吸消化道外具有独特组成的微生物群。一项研究了30多种癌症的瘤内微生物群，应用基于血液的诊断，并提供七种不同癌症中微生物瘤内空间分布和细胞内定位的视觉证据。

2017年的一项研究提出了结直肠癌粪便微生物组的宏基因组分析，以识别和验证不同种族群体中的细菌生物标志物。这项研究纳入了来自中国、丹麦、法国和奥地利的结直肠癌患者和对照样本，并强调了粪便宏基因组生物标志物在早期结直肠癌诊断中的潜力。

此后，更多的研究发现，粪便微生物DNA标记可以单独或与粪便免疫化学测试结合使用，作为新的测试来筛查无症状受试者的结直肠肿瘤。

主要特征是梭菌科、毛螺菌科的存在，瘤胃球菌科的缺乏，以及韦荣球菌科、阿克曼氏菌和Odoribacter的过度增加。

目前，已经开发了几种基于细菌的肿瘤检测策略，包括使用将肿瘤靶向细菌的特异性与生物标志物检测的敏感性相结合的工程细菌。使用远程诱导基因开关对减毒细菌进行工程改造，释放外源报告蛋白ZsGreen。

体内和体外实验均表明，这些细菌可以通过对释放的ZsGreen的系统测量来识别肿瘤。尽管基于细菌的癌症诊断是一种有前景的策略，但它面临着一些挑战，例如相对于宿主的生物量较低以及试剂或环境污染物的干扰。因此，将基于肠道微生物群的方法与传统诊断技术(包括基因组测序、qPCR、免疫组织化学和电子显微镜)相结合，可以提供更准确、更有效的癌症诊断。

基于微生物的癌症诊断已成为一个新领域，专注于根据各种癌症或不同肿瘤阶段肠道微生物群的特定生物特征来设计或开发新策略。此外，深度学习和机器学习算法能够识别表明癌症的微生物特征，这是精准医学的基础。基于微生物的癌症诊断还具有改善癌症筛查和早期检测工作的潜力，有望为各种癌症开发更准确、更有效的诊断工具，并最终改善患者的治疗结果。

肠道微生物群作为潜在预后标志物

具核梭杆菌作为结直肠癌患者的预后标志物

例如，收集了100个结直肠癌组织和72个正常粘膜组织，并确定具核梭杆菌水平有助于预测结直肠癌患者的临床结果，发现IV期结直肠癌患者具有较高水平的具核梭杆菌。

纳武单抗(nabuliumab)是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体。纳武利尤单抗主要治疗三种疾病，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌。

治疗胃肠道肿瘤

微生物与抗癌疗法的结合早在19世纪就开始了，当时首次尝试将灭活的链球菌注射到人体肿瘤组织中来治愈癌症。此前的研究表明，微生物制剂直接注射到肿瘤组织或口服给药，可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用或刺激机体局部抗肿瘤免疫反应。

最近的研究发现，传统的放疗、化疗和免疫疗法可以改变患者的肠道微生物群，而菌群的组成可以深刻影响这些治疗的疗效和副作用，包括癌症复发、耐药性和对肠道菌群的附带损害。

施用益生菌

益生菌是一类存在于宿主体内并对宿主有益的细菌，给癌症患者服用益生菌的目的是重新激活患者受损的肠道微生物群，从而重建失败的共生微生物组的水平和功能。

益生菌在癌症辅助治疗中的作用

改善受损的肠道微生物群

益生菌还可以通过增加肠道微生物群的丰度、调节一些有助于产生致癌化合物的酶的活性以及改善肠道屏障来对抗胃肠道肿瘤。

23项随机对照试验表明，补充多种益生菌可改善结直肠癌患者的症状并提高生活质量，并减少传统治疗的不良反应。

增加短链脂肪酸的含量

增加短链脂肪酸的产量是一个关键途径。从人初乳中筛选出潜在益生菌唾液链球菌(Streptococcussalivarius)，可抑制结直肠癌细胞增殖55%以上。唾液链球菌直接粘附并诱导癌细胞凋亡，促进短链脂肪酸的产生，并调节活化的B和T淋巴细胞。

一些产生短链脂肪酸的细菌有助于抗癌的例子

费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)

通过产生作用于线粒体的丙酸和乙酸来诱导结直肠癌细胞的内在凋亡。

乳酸片球菌(PediococcusacidilacticiUAMS)是一种高产丁酸细菌，它能抑制人结肠癌细胞(HT29)和

SW480细胞(人结肠腺癌细胞)的增殖。

肠道Roseburiaintestinalis、普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)、植物乳杆菌(Lactiplantibacillusplantarum)和Eubacteriumcallanderi也已被证明可增强结直肠癌中的抗癌免疫反应，同时产生丁酸盐。

用VSL#3益生菌治疗增加了丙酸盐和丁酸盐的水平，导致通过CCL20/CCR6轴募集Th17细胞，以减轻黑色素瘤的肺转移。鼠李糖乳杆菌GGATCC53103、罗伊氏乳杆菌DSM17938、约氏乳杆菌LC1和其他益生菌不仅抑制结直肠癌细胞增殖，而且改善了化疗反应。

因此，补充益生菌可以在一定程度上增加短链脂肪酸，进而在癌症预防和治疗中发挥重要作用。

通过饮食成分改善

对于微生物群的组成和代谢功能，饮食可能是一种强大的调节剂。

摄入更多的膳食纤维可以降低结直肠癌等疾病的风险

作为代表性的膳食纤维，果胶显著增加了肠道微生物群的多样性，特别是产生丁酸的细菌，并促进肿瘤免疫微环境中的T细胞浸润，从而增强抗程序性死亡-1(抗PD-1)单克隆抗体(mAb)效果。

Omega-3等不饱和脂肪酸改善癌症治疗

Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)人体不能合成，必须从食物中摄取，已被证明可以改善高脂血症、冠心病和动脉粥样硬化。每天服用更多的多不饱和脂肪酸时，可以观察到产生丁酸的细菌丰度增加。

与此同时，乳杆菌等益生菌增加，具核梭杆菌减少。研究表明，一些多不饱和脂肪酸可以辅助化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂治疗结直肠癌并减少副作用。

益生元是不被宿主消化吸收、能选择性促进肠道内益生菌代谢和增殖的食物成分。常见的益生元包括菊粉、低聚果糖、半乳糖和一些藻类。益生元在癌症的发展中也发挥着重要作用。

粪菌移植

除了补充益生菌、益生元外，粪菌移植也可能是增加短链脂肪酸、抵抗胃肠道肿瘤的一种选择。

粪菌移植有助于抗癌治疗的效果

在致癌物质诱导的常规小鼠或无菌小鼠中，来自结直肠癌患者的粪菌移植降低了肠道微生物群的丰富度并促进了胃肠道肿瘤的形成。

右旋糖酐硫酸钠或氧化偶氮甲烷的治疗可以在实验室小鼠中诱导结直肠癌，而从野生小鼠到实验小鼠的粪菌移植可以改善这一过程。

尽管没有临床证据表明粪菌移植可以直接治疗结直肠癌，但一项研究表明粪菌移植可以帮助提高化疗的疗效。将健康供体小鼠的粪便移植到FOLFOX治疗的小鼠体内，可以恢复FOLFOX治疗后破坏的肠道微生物群的组成，并减轻腹泻和肠粘膜炎症的严重程度。此外，粪菌移植通过增加微生物群多样性和调节免疫功能来增强抗PD-1治疗效果。

粪菌移植是塑造微生物组最直接的方式，通过粪菌移植直接增加产生短链脂肪酸的细菌，为胃肠道癌症的治疗提供了广阔的前景。

短链脂肪酸调节对化疗和免疫疗法的反应

短链脂肪酸还可以调节肿瘤对放化疗和免疫疗法的反应。临床研究发现，术前新辅助放化疗后，有反应的结直肠癌患者粪便中产生丁酸的细菌和短链脂肪酸水平比未接受治疗的患者更丰富。

丁酸盐协同增强抗癌作用

丁酸盐可作为奥沙利铂的增效剂，协同增强抗癌作用。丁酸盐通过调节CD8+T细胞直接促进奥沙利铂的化疗疗效。

此外，与结直肠癌中无反应患者相比，有反应患者血清中的丁酸盐水平较高。与单独放疗相比，放疗-丁酸盐组合显著增强了抗癌效果。丁酸盐可以通过促进FOXO3A介导的转录来诱导细胞周期停滞，同时保护正常细胞免受辐射损伤。由于HDACs抑制剂已被证明可以增强放疗的敏感性，因此推测丁酸盐可能是因为抑制HDACs而增强了放疗的疗效。

丁酸盐还可以通过GPR109a-AKT信号通路增强5-氟尿嘧啶(5-FU)的功效。同时，短链脂肪酸降低了5-FU的促炎作用，并增加了粘膜中紧密连接蛋白的表达。

然而，产丁酸细菌的异常活性和患者体内过量的丁酸会导致对化疗药物的耐药性。结果表明，对丁酸盐具有抗性的结直肠癌细胞系表现出明显的化学抗性。

通过调节自身免疫细胞和免疫分子来靶向杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤，已成为肿瘤免疫治疗的代表。

人类肠道微生物群在肿瘤生长、发展和治疗中发挥着关键作用。肠道菌群、宿主免疫系统和肿瘤之间的相互作用可以为调整肠道菌群以优化肿瘤微环境和增强癌症免疫治疗提供有价值的见解。

短链脂肪酸是肠道微生物群的重要产物，已被证明可以改变免疫细胞的分化和功能以及细胞因子的产生和释放，通过多种信号通路控制肿瘤的生长和转移并诱导细胞凋亡。此外，短链脂肪酸还有助于提高放疗和化疗的治疗效果，减少不良反应。

FengP,XueX,BukhariI,QiuC,LiY,ZhengP,MiY.Gutmicrobiotaanditstherapeuticimplicationsintumormicroenvironmentinteractions.FrontMicrobiol.2024Jan23;15:1287077.

DongY,ZhangK,WeiJ,DingY,WangX,HouH,WuJ,LiuT,WangB,CaoH.Gutmicrobiota-derivedshort-chainfattyacidsregulategastrointestinaltumorimmunity:anoveltherapeuticstrategyFrontImmunol.2023Apr14;14:1158200.

SunJ,ChenF,WuG.Potentialeffectsofgutmicrobiotaonhostcancers:focusonimmunity,DNAdamage,cellularpathways,andanticancertherapy.ISMEJ.2023Oct;17(10):1535-1551.

HeM,WeiW,ZhangY,XiangZ,PengD,KasimumaliA,RongS.GutmicrobialmetabolitesSCFAsandchronickidneydisease.JTranslMed.2024Feb18;22(1):172.

HanusM,Parada-VenegasD,LandskronG,WielandtAM,HurtadoC,AlvarezK,etal..Immunesystem,microbiota,andmicrobialmetabolites:Theunresolvedtriadincolorectalcancermicroenvironment.FrontImmunol(2021)12:612826.

PansyK,UhlB,KrsticJ,SzmyraM,FechterK,SantisoA,etal..Immuneregulatoryprocessesofthetumormicroenvironmentundermalignantconditions.IntJMolSci(2021)22(24):13311.

LuuM,RiesterZ,BaldrichA,ReichardtN,YuilleS,BusettiA,etal..Microbialshort-chainfattyacidsmodulateCD8(+)Tcellresponsesandimproveadoptiveimmunotherapyforcancer.NatCommun(2021)12(1):4077.

KurokawaH,ItoH,MatanoD,TerasakiM,MatsuiH.Aceticacidenhancestheeffectofphotodynamictherapyingastriccancercellsviatheproductionofreactiveoxygenspecies.JClinBiochemNutr(2022)71(3):206–11.

MarquesC,OliveiraCS,AlvesS,ChavesSR,CoutinhoOP,Corte-RealM,etal..Acetate-inducedapoptosisincolorectalcarcinomacellsinvolveslysosomalmembranepermeabilizationandcathepsindrelease.CellDeathDis(2013)4:e507.

大脑健康，其实是我们每个人日常生活质量的关键所在。从决策到记忆，从情绪管理到社交互动，大脑在我们生活中扮演着不可或缺的角色。

近年来，科学研究逐渐揭示大脑健康、神经发生与神经营养素以及肠道菌群之间存在着密切的联系。

研究人员逐渐认识到，大脑在一生中不断通过形成新的神经连接来进行自我重组。大脑中新神经元的诞生被称为神经发生。现在科学认为，大脑在一生中不断自我重组并创造新的脑细胞。

神经生长因子(NGF)是一组称为神经营养因子的类蛋白质小分子之一，负责神经发生或新神经元的发育以及成熟神经元的健康和维持。

根据动物研究结果，研究人员认为神经生长因子可能促进神经元和轴突的生长、维持和存活。它还被认为有助于修复髓鞘，髓鞘是轴突周围的绝缘涂层。

动物实验发现，随着大脑中神经生长因子产生的减少，动物形成新连接以及保留和访问记忆的能力就会受到损害。神经生长因子可能会挽救退化的神经并帮助恢复其功能，但缺乏人体数据。

神经营养素有的像是ω-3脂肪酸这样分子，给大脑细胞补充能量，让其更加强健；有的则像是维生素E和C这样的抗氧化剂，为大脑提供了一层无形的护盾，对抗那些想要损害大脑的自由基；还有的，比如B族维生素，它们确保大脑的能量供应，让我们的思维更加敏捷。

肠道菌群是肠道中的居民，它们与大脑通过“肠-脑轴”的紧密相连。肠道菌群可以通过多种机制影响大脑功能，包括通过调节免疫系统、产生神经递质以及影响神经发生。不健康的肠道菌群组成可能会导致炎症的增加，从而影响大脑健康，增加患有情绪障碍和神经退行性疾病的风险。“肠-脑轴”让我们的大脑和肠道可以互相传递信息，这导致吃进肚子里的食物，能影响我们的情绪和思维。

科学家们通过不断的研究，揭示了这些微生物如何帮助我们的大脑保持年轻和活力。例如，补充ω-3脂肪酸可以改善记忆力，抗氧化剂的摄入与减缓认知衰退有关。

本文我们来了解一下神经发生、神经营养素、神经营养因子及其与肠道菌群的关联等，通过了解这些关键的生物学概念及其相互作用，可以采取措施维持肠道微生物群的平衡，可以为大脑提供必要的支持，提高认知能力，有效减缓认知衰退，从而保持其长期的活力和健康。

神经发生，或称神经元发生，是指在成年大脑中新的神经元（神经细胞）的形成过程。

成年大脑定型了吗？

长期以来，科学家们曾认为成年人的大脑不再能够产生新的神经元，也就是说大脑的结构和功能一旦在儿童时期和青少年时期形成之后便定型，不会有太大的变化。

然而，近年来的研究发现，成年大脑确实能够通过神经发生产生新的神经元，尤其是在海马区和嗅球区等特定区域。这一发现不仅挑战了以往的认知，也为理解大脑的可塑性、学习记忆机制以及大脑疾病的治疗提供了新的视角。

神经发生对大脑健康的影响和意义是多方面的

首先，它是大脑适应环境变化、学习新知识和技能的基础。新的神经元能够形成新的神经网络，增强大脑的处理能力和记忆存储能力。例如，在学习和记忆过程中，海马区的神经发生是非常重要的。

其次，神经发生对情绪调节和应对压力也有重要作用。研究表明，抑郁症和焦虑症患者的海马区神经发生水平较低，而适当的运动和抗抑郁治疗可以促进神经发生，改善情绪。

然而神经发生并非在所有情况下都是有益的

在某些脑部疾病，如癫痫，过度的神经发生可能导致异常的神经网络形成，引发病症的加剧。因此，如何在促进神经发生的同时，维持神经网络的稳定性和功能性，是当前研究的一个重要课题。

生活方式对神经发生也有显著影响

研究发现，规律的身体锻炼、充足的睡眠、健康的饮食习惯、积极的社交活动、一些草药和补充剂例如褪黑激素、尿苷等都能够促进成年大脑的神经发生。相反，长期的压力、抑郁、睡眠不足以及不健康的生活方式则可能抑制神经发生。

总之，神经发生是大脑适应环境变化、学习和记忆、以及情绪调节的一个重要机制。了解和促进神经发生的过程，不仅对于提高个体的认知功能和情绪健康有重要意义，也为治疗各种神经系统疾病提供了新的策略和方法。随着科学研究的深入，相信在未来，通过调控神经发生，人类将能更好地维护大脑健康，提高生活质量。

大脑可以看做是一座正在建设中的超级城市，而神经营养素就是那些建设这座城市所需的原材料和工人。这些营养素通过一系列精妙的机制，共同打造出一个健康、功能强大的大脑。

那这些机制是如何运作的呢？

“大脑城市”的基础工程：细胞外基质分子及受体

首先，有些像是建筑工地上的脚手架和信号旗，细胞外基质（ECM）分子及其受体（比如层粘连蛋白和纤连蛋白）为神经元提供结构支持和方向指示。它们确保神经元能够正确生长和相互连接，就像确保城市中的道路和桥梁精准对接一样。

“大脑成长”的营养奶粉：关键营养素

假如说这座城市还是个婴儿城市，那它在成长的早期阶段需要大量的“营养奶粉”，这里指的是蛋白质、能量、长链多不饱和脂肪酸、维生素和矿物质。这些营养素保证了城市（也就是我们的大脑）的健康发育，为神经细胞的生长、分化提供能量和原料。

而微量元素，比如铁、锌和碘，就像是城市中的微型工程队，它们在大脑发育中扮演着至关重要的角色。铁负责运输“氧气”，锌则负责“通信系统”的建设，保证城市运转顺畅。

“大脑城市”规划师与交通系统：神经营养因子与神经活动的调节

还有前面说到神经营养因子，如NGF和BDNF，它们就像是城市规划师和建筑师，指导神经元如何成长和相互连接，确保大脑城市的设计既清晰又实用。

神经活动的调节作用就像城市中的交通系统，根据需要调整道路和信号灯，以保证信息流动的顺畅和效率，从而促进大脑的可塑性和学习能力。

生命早期的营养对这座城市的未来有着长远的影响。正确的营养摄入不仅能促进城市的健康成长，还能避免未来出现结构和功能的问题，确保城市居民（即我们的神经细胞）能够快乐、健康地生活。

这些神经营养素和它们的作用机制共同努力确保了我们的大脑能够健康成长，展现出最佳的功能。

相比于其他身体部位，大脑消耗大量的能量。虽然人的大脑仅仅占人体重量的2%，但它所消耗的能量可占总能量的20-25%。因此，从食物到大脑神经元的能量转移所涉及的机制可能是调控脑功能的基础，能量代谢紊乱可直接影响大脑功能。

过去人们对食物的认知，还停留在为人体提供能量和提供构造身体的原料。现在越来越多的证据表明，某些营养素的摄入不足或过量都可直接影响神经健康，从而影响大脑的结构和功能，并最终影响认知和情绪。

首先，看下反面角色。

但也有积极的力量。膳食脂质，比如磷脂和鞘脂，是认知功能的守护者，通过影响我们肠道的微生物组成，它们以一种隐秘的方式保护着我们的认知健康。

优质脂肪

起初，大家认为脂肪对心血管系统功能有影响；但最近的研究显示，有益的膳食脂肪更对大脑有直接的作用，包括：

抗氧化维生素如β-胡萝卜素、α-生育酚以及叶酸，可以抵御认知功能的衰退。

植物营养素

类胡萝卜素是食物中的色素，让水果和蔬菜呈现色彩，如黄色、红色和橙色等。

植物营养素家族中一些较有影响力的成员，叶黄素和玉米黄质，相比有益大脑的功效，它们支持眼睛健康的效果更熟为人知。这些营养素与正常健康的认知功能有关。

大脑也需要其它营养素。它们是帮助保护大脑免受氧化压力损伤的抗氧化成分，可以尝试以下食物：

胡萝卜、南瓜、菠菜、红薯、红甜椒、番茄、羽衣甘藍等。

而当谈论营养状况对认知能力的影响时，B族维生素、维生素D、E和omega-3脂肪酸的摄入量成了关键角色。它们是大脑宇宙中的正能量，但过量摄入又可能适得其反，成为负面力量，引发高血压和血糖控制不佳等问题。

图源：askthescientists

三文鱼、沙丁鱼、鲱鱼等。其中主要以DHA和EPA的形式存在。

研究表明，多摄入DHA和EPA对认知功能具有保护作用；还可帮助改善患有轻度认知障碍人群的认知功能。

胆碱

胆碱在人体中具有多种重要功能。胆碱可与磷脂结合成磷脂酰胆碱，是大脑和神经元细胞膜的重要组成成分。同时，它也是神经递质——乙酰胆碱的前体分子，对神经信息传递起着重要作用，可控制人的运动、记忆和情绪等。

胆碱的缺乏还与某些肝脏疾病和神经系统疾病的发生有关。

可以选择一些食物如：

叶酸和维生素B12

叶酸（维生素B9）和维生素B12对于生命早期的神经发育至关重要，孕期如果缺乏这两种营养素，可能会导致胎儿神经管发育畸形。

血液中同型半胱氨酸水平过高可增加认知功能减退和患痴呆症的风险，而叶酸和维生素B12可降低血液中同型半胱氨酸的水平，从而降低认知功能减退和患痴呆症的风险。

缺乏叶酸可导致神经和认知问题

临床试验结果显示叶酸补充剂本身或与其它维生素（B6和B12）结合一起服用，可在衰老过程中有效维持健全的认知功能。

可以选择以下这些食物：

维生素C和维生素E

维生素C和维生素E作为抗氧化营养素，可保护神经免受氧化损伤。此外，大脑神经元中需要保持一定水平的维生素C才能维持大脑的正常功能。因此，食用富含维生素C的食物可以帮助延缓因年龄增长而导致的认知功能退化。

一些维生素C含量较高的食物

注：单位“杯”是一个常见的非正式计量单位，美规和英规略有区别，大约是237毫升-250毫升左右，涉及到果蔬的份量时，一杯通常是指将果蔬切碎后填满一杯容器的量。

维生素D

维生素D可影响神经元的生长、发育和存活的过程。研究表明，在老年人群体当中，体内维生素D水平低下，可能增加认知功能退化和患老年痴呆症的风险。

维生素D3是我们身体需要的维生素D形式。调节大脑中的钙水平，帮助保护脑细胞免受有害的氧化作用，并支持海马体（大脑记忆中心）的健康。

大多数研究发现，纯素食者的血液中维生素D3含量较低，并且在冬季，素食者更有可能出现维生素D3不足。

类黄酮

类黄酮可以提高血管功能，从而影响神经细胞间的物质传递和信息交流，进而影响神经健康和大脑功能。食用富含类黄酮的食物或饮料可以帮助提高人体健康水平，以及帮助提高患有轻度认知障碍老年人的认知功能。

类黄酮的抗氧化作用已在实验中获得证实，但这些植物化合物（如可可、银杏、葡萄籽提取物）在人体内具有更多的综合作用，目前仍在持续进行研究中。

一些类黄酮在保持健康的大脑功能方面表现出不错的结果。

槲皮素是一种类黄酮，是银杏萃取物中的主要成分，它已在一些研究中被证明能维持记忆力和学习能力。

类黄酮来自多种色彩丰富的植物食物。可以尝试以下这些食物：

钙和镁

大脑能如此天衣无缝地运作依靠的是神经元之间相互连结和交流的能力。钙和镁这两种矿物质对维持通讯顺畅进行发挥重要的作用。

钙质有助于维持神经细胞正常发挥功能，并有助于控制神经递质的流量。镁对脉冲传输发挥作用。它还透过催化B族维生素转化为活性形式，而帮助大脑释放B族维生素的所有益处。

富含钙质的食物如：

富含镁的食物如：

其它有益大脑的营养素

以下简要列举一些经研究对大脑健康有益的其它营养素：

α-硫辛酸

已获证实可维持记忆力和认知功能。它能够使其他抗氧化剂恢复到活性状态。富含的食物如：内脏（肾、心、肝）、土豆、菠菜、西兰花等。

咖啡因

不仅能帮助提神，摄入咖啡因还与大脑处理信息的能力之间存在联系有关。但注意适量，过多的咖啡因会让人过度兴奋或焦虑，一个健康的成年人每天的摄入量不应超过三到四百毫克。

锌

存在于大脑前部的一种必需矿物质。其运作机制仍需更多研究才能确定，但缺乏锌却与很多神经系统问题有关。当人的锌水平低时，可能会出现焦虑，抑郁，失眠和情绪失调等状况。

研究发现抑郁症和精神病患者的锌含量低。在患有帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，唐氏综合症和多动症的患者中也发现了锌缺乏。

姜黄素

一种强力抗氧化成分，可保护大脑免受脂质过氧化反应和一氧化氮类的影响。

新鲜姜黄可以适量切片或切碎后加入沙拉、汤或炒菜中。临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的。

几种胃肠激素或胜肽

如瘦素、饥饿肽、胰高血糖素样肽-1（GLP1）和胰岛素等，可支持健康的情绪反应和认知过程。

不要忘了炎症——认知功能的隐形敌人，通过抗炎和促炎作用影响着大脑。而姜黄素、白藜芦醇、蓝莓多酚和多不饱和脂肪酸等超级食材，以及生活方式的选择，如热量限制和体育锻炼，都是强大的盟友，帮助保持认知功能。

地中海饮食、营养支持和热量控制饮食抵御了认知能力下降和神经退行性疾病的威胁。

如前所述大脑是一座忙碌的都市，神经营养素则是其中维持秩序的超级英雄，特别是在情绪调节这个复杂的领域。情绪调节就像城市交通系统，涉及多个区域，对我们的心理健康和行为至关重要。接下来我们再来探索一下大脑城市。

神经递质：大脑交通的信号灯

首先，神经递质犹如信号灯，这就像是在城市交通中错误地发出信号就会导致了交通堵塞甚至是严重的交通后果。所以神经递质和抑郁的严重程度之间的关系，就像是使用了不良情绪调节策略的结果。

前额皮质：情绪调节的指挥中心

饮食与遗传：大脑都市的燃料与基础设施

我们的饮食，就像是为大脑都市提供燃料。特定的营养素能够影响神经元功能和突触可塑性，进而影响情绪。这就像是选择了高质量的燃料，让整个城市运转得更加顺畅。

遗传因素在情绪调节中也扮演了角色，就像是大脑都市中的基础建设。特定的遗传变异，比如血清素转运蛋白的变异，会影响情绪特征和神经系统，这就像是决定了城市交通系统的设计和效率。

神经影像学：交通管理

神经影像学研究揭示了参与情绪调节的特定大脑区域，就像是确定了城市中的关键交通节点。而实时功能磁共振成像神经反馈的研究，能够实时调节这些交通节点的流量，对精神障碍的治疗具有潜在的益处。

压力和性别：突发事件和不同司机

压力和性别在情绪调节中的作用，就像是突发事件和不同司机的驾驶习惯对城市交通的影响。急性压力可能会损害我们分散情绪刺激的能力，而性别差异则决定了我们减少负面情绪的能力。

总之，神经营养素通过对大脑功能和突触可塑性的影响，扮演着情绪调节中的超级英雄。无论是遗传因素还是饮食，都在这个复杂的城市交通系统中发挥着重要作用。而神经影像学的发现和实时神经反馈技术的进步，就像是为这座都市提供了新的管理工具。最后，不容忽视的是压力和性别差异，它们就像是影响交通流量的突发事件和不同司机的习惯。

在这个快节奏的世界里，大脑像是永不休息的工作狂，不断地处理信息、接收信息、做决策、回忆过去和规划未来。但是，就算是高效的机器，大脑也需要适当的燃料和维护来保持其最佳性能，特别是那些对脑健康至关重要的维生素B。

最新的研究发现让我们对维生素B和其他神经营养素在保持我们的思维敏捷和记忆力方面的作用有了更深的认识。比如说，一项研究发现，老年人补充omega-3脂肪酸可以让认知功能保持在较好的状态，甚至减缓认知衰退的脚步。另一项研究则揭示了维生素E补充剂与降低某些类型认知障碍风险的联系。

那么，具体来说，哪些人群最适合通过补充B族维生素来提升脑健康呢？

总的来说，补充维生素B似乎对记忆力有一定的益处，目前的证据还不足以推荐其用于改善认知功能、执行功能和注意力，或者用于稳定或减缓阿尔茨海默病患者的认知、功能、行为和整体变化的下降。还需要更多精心设计的、大样本量的随机对照试验来明确维生素B补充剂在这些亚组中的预防效果和最佳剂量。

接下来再聊聊那些让我们的大脑保持活力和健康的小帮手——神经营养因子。

神经营养因子：大脑城市的维护英雄

如果我们的大脑是一座充满活力的城市，那么神经营养因子就是那些维护城市基础设施、确保一切运转顺畅的英雄。

它们是一类特殊的蛋白质，对我们的神经系统来说，就像是超级食物一样，负责支持神经细胞的生存，促进受损神经细胞的修复，还有调节细胞之间的通信。简而言之，没有它们，我们的大脑就不能正常工作。

神经营养因子包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）。

促进生长与修复

这些超级英雄通过与神经细胞表面的特定受体结合，激活一系列信号传导途径，从而促进神经细胞的生长、分化，增强我们大脑的可塑性和修复能力。

影响学习与记忆

生活方式

运动

运动无疑是提高BDNF水平的最佳方法之一。

这些影响尚未在人类中进行研究。

睡觉

与睡眠健康的对照组相比，失眠患者的BDNF水平较低。根据一些未经证实的理论，压力是否会导致精神障碍取决于睡眠是否得到维持或受到干扰。在大鼠中，长期睡眠不足导致IL-1b和TNF增加，BDNF减少。

在抗抑郁治疗中，BDNF升高可能是抗抑郁药物是否有效的预测指标，尽管这一指标并不完全可靠。BDNF实际上并不与抑郁症的减少同时发生，因此，人们认为大部分预测效果可能基于睡眠。这意味着BDNF可能是人们睡眠质量的一个标志，需要大规模研究来证实这一理论。

减轻压力

慢性或急性应激和皮质醇会降低大鼠海马和前额皮质中的BDNF。

急性应激更显著降低BDNF。

承受很大压力的人表现出较少的BDNF。

晒太阳

然而，维生素D补充剂可能无效。

人体试验中补充维生素D不会增加BDNF。

绝经后女性补充维生素D实际上会降低BDNF。

认知刺激

动物高度刺激的早期社会环境会增加BDNF。

在小鼠中，探索行为的水平会诱发BDNF，而在人类中，这相当于精神和身体刺激或新奇感。

当学习事物或挑战大脑时，大脑会增加BDNF，因为它在学习和记忆中发挥着重要作用。

间歇性禁食

在小鼠中，隔日禁食（禁食日单餐摄入约600卡路里热量）可使BDNF的产生增加50%至400%，具体取决于大脑区域。禁食对人类BDNF的影响还需进一步研究。

保持昼夜节律

一些科学家推测，昼夜节律失调与BDNF水平低有关。例如，昼夜节律失调的脑外伤患者的BDNF产生量也较低。

饮食/食物

科学家正在研究以下饮食因素是否会增加或降低BDNF水平：

西方饮食

所谓的“标准西方饮食”（“SAD”）——即高糖和饱和脂肪的饮食，可能会减少BDNF的产生。

鱼油/DHA

抗性淀粉，例如抗性淀粉–转化为丁酸盐，导致BDNF增加。

其他

下列物质均显着增加雌性大鼠额叶皮质中的BDNF：

然而，没有临床证据支持上面列出的增加BDNF的方法。上述因素涉及动物和细胞研究，应进一步研究。

激素/神经递质

科学家发现动物体内以下激素与BDNF水平之间存在联系：

缺乏人类数据。

没有研究表明增加这些激素会增加人类的BDNF。

在没有看医生的情况下不要服用任何激素。在没有医疗监督的情况下服用激素可能非常危险。

膳食补充剂尚未获得批准用于医疗用途。补充剂通常缺乏扎实的临床研究。

一些研究表明，这些补充剂可能有助于增加BDNF并支持心理健康：

药物

尚未批准任何药物用于提高BDNF水平；以下研究是调查性的，不够有力，不足以被视为足够的使用证据。它仅供参考。

一些非法药物也会增加BDNF，但会以整体有害的方式影响大脑并造成严重伤害。

其中许多药物可能劫持大脑的奖励系统，导致成瘾。它们的使用还可能导致危及生命的情况，应不惜一切代价避免使用。

注意：未经医生建议不要随意服用任何药物。

胃肠道（GI）对于营养物质的吸收，粘膜和全身免疫反应的诱导以及健康的肠道微生物群的维持是必不可少的。

你会发现肠道不只是消化的细胞，还有大量的神经元和免疫细胞，以及海量的肠道菌群。

想象一下，我们的肠道里住着数万亿的微生物，它们不仅帮助我们消化食物，还能影响我们的心情和大脑功能。

经研究发现，神经发育的主要过程与母体和新生儿肠道微生物的变化一致。

Sharonetal.Cell,2016

微生物群对大脑结构的影响

关于微生物群在人类大脑结构发育中的作用的研究仍然很少。

微生物群对早产儿大脑发育的潜在影响

在新生儿重症监护病房早产儿粪便微生物群移植研究中采用了一种更具实验性的方法。与高生长菌群的受试者相比，在NICU中生长不良的婴儿微生物群定植的无菌小鼠在神经元分化、少突胶质细胞发育和大脑皮层髓鞘形成的标记方面表现出大脑发育延迟的迹象。来自低生长婴儿的微生物群也影响各种神经传递途径，增加神经炎症，同时降低生长激素的循环水平。

微生物群与大脑功能、神经发育的关联

去年两项研究都发表在儿童大脑功能或活动的微生物调节上。

一项研究很好地拟合了动物早期应激模型中的观察结果。在母性分离后，一种已知会扰乱微生物群的早期应激啮齿动物模型，大鼠幼犬表现出条件性恐惧反应的加速成熟。在压力期间的益生菌补充足以逆转对这两种行为的影响前额叶皮层的激活。

在压力环境之外，在各种动物模型中，微生物调节大脑功能或活动的证据基础越来越强。例如，对无菌动物杏仁核的转录组分析揭示了差异基因表达、外显子使用和RNA编辑。

最近的一项关于在缺乏微生物群的小鼠中消除恐惧的研究发现，内侧前额叶皮层的基因表达、神经元活动和树突棘重塑发生了显著变化。此外，有许多关于通过操纵微生物群而改变各种神经递质系统的报告，特别是关于5-羟色胺和BDNF（脑源性神经营养因子）。这项工作与脑形态学的研究一起，强调了微生物群对大脑发育和健康的深远影响。

肠脑轴

我们的肠道和大脑之间有着一条看不见的纽带，这就是所谓的肠脑轴。这条线不仅仅是关于我们吃了什么，更是关于我们的情绪、认知能力乃至大脑的整体健康。

肠-脑轴综合示意图

WangandKasper.Brain,behavior,andimmunity,2014

目前，微生物-肠道-脑轴内存在许多已知的通信途径，包括迷走神经、HPA轴、脊髓、免疫系统和代谢产物的外周传输等。这些已在其他地方详细阐述。在这里就提供一个简短的和简单的概述，其中一些路径与一个具体的发展重点(见下图)。

肠-脑轴参与婴儿早期神经发育与感受

Congetal.,Advancesinneonatalcare:officialjournaloftheNationalAssociationofNeonatalNurses,2015

此外，肠道菌群可以影响神经传递的产生和释放，比如血清素和多巴胺以及GABA，此外还有激素，谷氨酸，小分子肽等，这些都是影响我们情绪和认知的关键物质。

其次，通过调节免疫系统的反应，肠道菌群还能影响大脑中的炎症反应，这对于预防神经退行性疾病非常重要。

肠道菌群的代谢产物，比如短链脂肪酸，对大脑健康至关重要，它们不仅能为大脑提供能量，还能调节血脑屏障的完整性和功能。

由肠道微生物及其产物直接或间接驱动的基本发育过程

深入一点来说，肠道微生物群通过涉及芳香氨基酸和色氨酸代谢的途径，影响诸如血清素、多巴胺和脑源性神经营养因子（BDNF）等神经递质水平。这就是为什么肠道菌群的失衡可能会导致神经递质途径紊乱，进而影响我们的大脑健康。

而且，特定的微生物酶能够直接产生神经递质，这说明了微生物群如何直接影响我们的生理和行为。肠道微生物群还能调节神经肽和神经递质受体的表达，影响体重调节和瘦素敏感性。

通过抗生素、益生菌或是粪菌移植等方式改变肠道微生物群组成，都会影响神经递质的调节，与一系列神经精神和神经系统疾病有关。

深入挖掘机制：微生物对神经发育的影响途径

微生物群-内脏-大脑轴由多个通道组成，允许微生物群和大脑之间双向交流。在发育过程中，一些关键的通路包括营养提取、免疫信号和屏障功能，以及沿脊髓、迷走神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的神经和激素信号。

CryanJF,etal.,LancetNeurol.2020

多种直接（如迷走神经）和间接（如短链脂肪酸、细胞因子和关键的膳食氨基酸，如色氨酸、酪氨酸和组氨酸）途径，通过肠道微生物群可以调节肠-脑轴。

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

代谢和养分利用率

母乳喂养是一种影响微生物群成熟的饮食因素，长期以来一直被认为可以改善认知结果，尽管最近的数据表明，这种影响是由诸如母亲智力或教育水平等混杂变量造成的。

另一方面，特定营养素缺乏和总体饮食质量低都与认知发展的长期负面影响有关，并且对易受伤害人群的营养干预可以改善儿童期的认知结果。有人认为，这些影响需要从发展中的微生物群的角度来考虑。

为了支持这一论点，最近对荷兰小学生进行的一项队列研究发现，学龄前饮食与代谢表型之间关系的强度取决于微生物群的组成。

最近的另一项“微生物导向补充食品”试验发现，与传统食品治疗相比，在动物模型和营养不良儿童中都有很好的效果。

营养物的可利用性、微生物群和代谢发展之间似乎存在着重要的相互作用，通过喂养微生物群，微生物群可以喂养发育中的身体和大脑。

屏障功能

在微生物群和大脑之间，有两大屏障：胃肠道屏障和血脑屏障（BBB）。

这两个障碍有惊人的相似之处：

饮食或益生菌干预有希望恢复？

饮食干预在减少压力或其他微生物群对整个生命周期学习和记忆结果的影响方面显示出了希望。

在成年啮齿动物中，益生菌补充被用于逆转压力、感染或抗生素治疗后的空间记忆缺陷，甚至在空间记忆、物体识别记忆和长期恐惧记忆方面为健康动物提供益处。

在青春期，饮食中添加ω-3多不饱和脂肪酸和维生素A可恢复慢性社会不稳定应激后盲肠微生物群的组成和新的物体识别障碍。

在发育早期，特定的益生菌菌株（鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌）拯救了暴露于早年母体分离应激的幼鼠条件恐惧行为的预期发育模式。压力大的婴儿表现出更持久的恐惧记忆，在恐惧消失后更容易复发，但这两种行为异常都可以通过益生菌治疗逆转。

饮食-微生物群相互作用在阿尔茨海默改善中的作用

鉴于阿尔茨海默患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据，研究人员已经开始探索通过调节微生物群来改善阿尔茨海默。

我们知道肠道微生物群可以通过多种方法进行调控，包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食，但饮食是肠道微生物群的最重要调节方式。

此外，炎症也是阿尔茨海默的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸（一种n-3多不饱和脂肪酸）的鱼制品与降低阿尔茨海默风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌，这种蛋白可以防止大脑炎症和衰老。

由于地中海饮食对阿尔茨海默的这些改善作用，一项人体试验研究了MD-DASH饮食干预对神经退行性延迟（MIND）的影响，该饮食是地中海饮食与DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）的结合，富含水果，蔬菜，全谷类，低脂乳制品和瘦肉蛋白，实验表明MIND饮食比单独使用地中海饮食或DASH更为有效。

除了某些饮食生活方式外，个别食物还可以带来抗阿尔茨海默病理学的益处。例如，在小鼠模型中：

几项研究探讨了直接针对阿尔茨海默肠道细菌的补充剂的使用：

益生菌和益生元的组合合生元也显示出对阿尔茨海默的益处。

综上所述，目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善阿尔茨海默是有希望的，但更多的研究是也非常需要。

想象我们的肠道是一个繁忙的社交场所，各种微生物在这里聚会，它们通过免疫系统的路径与大脑沟通，影响着精神和神经发育。而饮食、压力和我们早期的生活经历则是这场社交活动的调味料，影响着微生物群的组成和它们的交流方式。

肠道微生物群和肠道屏障的微小变化，都能引起中枢神经系统内免疫调节的变化。这就像是在说，改变我们的饮食习惯有可能对治疗多发性硬化症等疾病有潜在的帮助。

而益生菌、益生元和健康饮食不仅能让我们的肠道微生物开心，还能通过一系列免疫、神经和代谢途径，帮助调节大脑的发育和行为。这就像是给大脑发送了一份特别的营养餐。

肠道微生物群的影响力非常强大，它们通过神经递质、神经肽、激素和细胞因子，成为大脑、肠道、免疫系统和自己之间沟通的信使。

肠-脑轴甚至能通过内分泌信号和免疫系统的激活，改变大脑的功能，有时候还会导致精神疾病。而迷走神经在这个双向通讯过程中，就像是一个忙碌的信息传递员。

有趣的是，微生物群还能通过抑制免疫系统和诱导炎症来影响脑肿瘤的发展和治疗结果。这让我们意识到，微生物群在精准肿瘤学中的作用可能远比我们想象的要大。

肠-脑轴内的相互作用，包括自主神经和中枢神经系统、应激系统和肠道免疫反应，都与炎症性肠病的发病机制有关。而大脑-肠道-微生物组通讯的干扰，可能会导致肠易激综合征、肥胖以及各种精神和神经系统疾病。

长双歧杆菌，能够通过阻止肠道菌群失调、降低内毒素水平和调节大脑炎症途径来保护我们的认知功能。简而言之，长双歧杆菌是我们大脑的守护神。

但是，就像任何城市一样，总有一些不那么受欢迎的居民。研究发现，Megamonas、Serratia、Leptotrichia和梭菌科的增加与阿尔茨海默病的早期阶段有关。同时，一些好家伙，比如CF231、Victivallis和肠球菌的数量减少，这也不是个好消息。

轻度认知障碍似乎与瘤胃球菌属、丁酸单胞菌属和草酸杆菌属的减少有关，而黄硝杆菌属的增加可能预示着问题。

主观认知能力下降的个体显示出抗炎的粪杆菌属显着减少，这提示我们，肠道中的抗炎英雄可能在保护我们的大脑健康方面发挥着关键作用。

科学研究已经锁定了一些特定的细菌属，它们似乎与重度抑郁症（MDD）有着密切联系。

研究人员发现，Gelria、Turicibacter、Anaerofilum、Paraprevotella、Holdemania、Eggerthella属在抑郁症患者中普遍存在，而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特杆菌（Dialister）的存在减少。

抑郁症患者体内有益菌大量减少

后来的研究还发现，与对照组相比，抑郁症患者肠道微生物总体减少。肠道微生物群中的双歧杆菌和乳酸菌减少。

BasijiK,etal.,MetabBrainDis.2023

通过饮食调整，增加那些能让有益菌群欣欣向荣的食物，比如高纤维的蔬菜和水果，以及富含益生菌的酸奶和其他发酵食品。同时，减少抗生素的使用和压力水平，也能帮助我们维持肠道菌群的平衡。

我们不仅能够保持消化系统的健康，还能通过肠脑轴的联系，促进大脑健康，提升生活质量。

首先，有一些细菌属如拟杆菌属和双歧杆菌属，它们就像是小小的神经发育助推器，特别是在认知和语言发育方面。这些微生物帮助大脑发育，让你变得更聪明。

Turicibacter和Parabacteroides在那些精细运动技能不太灵光的小朋友的肠道中更常见。相反，双歧杆菌和乳酸杆菌则在那些精细运动技能较好的孩子们中占据主导地位。就仿佛这些微生物在背后默默地支持着孩子们的每一个小动作。

Gordonibacterpamelae和Blautiawexlerae似乎与更高的认知功能有关，而瘤胃球菌则在认知得分较低的儿童中更常见。这就像是肠道中的智力竞赛，不同的细菌支持着大脑的不同功能。

毛螺菌科的出现与最佳的头围生长有关，而头围生长是神经发育的一个重要标志。

本文主要简述了大脑发育（神经发育），强调了神经营养素以及脑源性神经营养因子（BDNF）对神经发育以及功能和修复等的重要性。这些神经营养素或神经营养因子需要我们日常膳食足量足质的补充或摄入。此外，这些营养素吸收，转化以及代谢等都离不开肠道及其微生物群，而且肠道微生物还会通过其他多种途径影响大脑的发育，认知以及衰老和疾病发生。

如果将大脑和肠道都看着是两座超级大城市，那么神经营养素或因子和肠道菌群就是其中的参与者、建造者、使用者和维修者。例如优质的膳食脂质，比如磷脂和鞘脂，是认知功能的守护者，而双歧杆菌尤其长双歧杆菌就是肠道的领路者和超级英雄。

Borrego-RuizA,BorregoJJ.Anupdatedoverviewontherelationshipbetweenhumangutmicrobiomedysbiosisandpsychiatricandpsychologicaldisorders.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.2023Sep8:110861.

BearT,DalzielJ,CoadJ,RoyN,ButtsC,GopalP.TheMicrobiome-Gut-BrainAxisandResiliencetoDevelopingAnxietyorDepressionunderStress.Microorganisms.2021Mar31;9(4):723.

BryanB.Yooetal.(2018)TheEntericNetwork:InteractionsbetweentheImmuneandNervousSystemsoftheGut.Immunity.46(6):910–926.

ShivaniGhaisasetal.(2016)Gutmicrobiomeinhealthanddisease:linkingthemicrobiome-gut-brainaxisandenvironmentalfactorsinthepathogenesisofsystemicandneurodegenerativediseases.PharmacolTher.158:52–62.