关键词：实验动物;全身性麻醉;麻醉药物
Abstract
Generalanestheticsusedforlaboratoryanimalsaremostlycontrolleddrugs,andaresubjecttostrictsupervisionbythecompetentgovernmentagencyinChina.Manygeneralanestheticsrecommendedintheliteratureareeitherunavailableordifficulttoprocure/accessinthemarket,resultinginlimitedoptionsforclinicaluse.Furthermore,notalllaboratoryveterinarianshavepracticalexperienceinspecies-specificanestheticselectionanduse.Owingtothesefactors,generalanesthesiapresentsacommoninstitutionalchallengeinanimalsurgicalprogramsandservesasabottleneckthatrestrictsthesustainabledevelopmentofbiomedicalindustriesworkingwithlaboratoryanimalspecies.Thisarticlesummarizesthepharmacologicalpropertiesofcommongeneralanestheticsandprovidessuggestionsforgeneralanesthesiaindifferentlaboratoryanimalspecies.
Keywords：Laboratoryanimal;GeneralAnesthesia;Anesthetics
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全身性麻醉药物从给药途径上大致分为两类：注射类麻醉药和吸入性麻醉药。注射类全身麻醉药有很多优点：临床应用广泛，易于操作，不需要额外的机器进行辅助，不需要气管插管，实验人员没有职业健康方面的担忧，而且在各种实验动物种属上的参考资料丰富［1-4］。但是缺点也很明显：首先是注射类全身麻醉药多属于管制药物，购买程序繁复、周期长，管理要求严；其次，注射类全身麻醉药使用过程中，无论是静脉注射还是肌内注射，动物血药浓度很难实时检测，动物生理状态难以控制，容易发生意外情况。吸入性麻醉药因为使用挥发罐，能很精确地控制麻醉气体的通量，保证持续且稳定的输出，在动物处于正常的呼吸状态下，进入肺泡的麻醉气体可以和动脉血流维持一个动态的平衡，保证吸入动物都能进入相似的麻醉状态，减少动物组间的数据差异，增强实验结果的可重复性和实验数据的准确性。这一点对研究者来说是非常重要的。当然，吸入性麻醉药也有短板：首先，吸入性麻醉需要特定的设备进行操作，无法使用鼻罩的大动物还需要气管插管，这对使用人员的操作技术提出了较高的要求；其次吸入性麻醉药普遍具有挥发性强的特点，麻醉气体的泄露会对操作人员带来一定的职业安全隐患。
下面对常见的实验动物麻醉药物进行介绍：
水合氯醛在体内会经过肝脏乙醇脱氢酶的代谢，形成三氯乙醇（Trichloro-ethanol），该代谢产物是水合氯醛的活性物质，同时也是一种强致癌物［23］。水合氯醛的镇痛效果非常微弱［24］。在低剂量时，水合氯醛对心血管的影响较小，但是在麻醉剂量下对心脏和呼吸系统的抑制非常严重［23］。水合氯醛溶液对黏膜和肌肉组织的刺激性很大，肌内注射或者腹腔注射会造成较为严重的炎症或坏死［23］。水合氯醛大剂量使用时会引起溶血或者出现血尿，重复给药会引起肝脏和肾脏的严重损伤。而且这种对动物机体的损伤没有种属差异。目前，兽医临床和实验动物行业已不再推荐使用水合氯醛进行动物麻醉［25］。但是由于水合氯醛对一些受体刺激较小，在某些特殊的药理学实验中还可能被用到；如果使用水合氯醛，则必须经过动物伦理委员会的审批，且有相应的减少动物痛苦的兽医护理措施。
脑部手术使用异氟烷可能是最佳的选择。由于异氟烷能够扩张外周血管，但是对心肌的收缩性抑制作用并不明显，所以当使用异氟烷麻醉时，动物的动脉血压能够降低，但颅内压力没有明显改变。异氟烷对心脏局部缺血性坏死有一定的保护作用，例如冠状动脉阻塞小鼠模型使用异氟烷麻醉时，能使阻塞区域变小［32］。异氟烷分子非常稳定，在体内只有约0.2%的摄入量发生代谢，这能极大减少肝脏和肾脏的损伤。在为期12d的重复实验中，结果表明异氟烷的麻醉效果非常一致［33］。异氟烷对于妊娠或者新生大鼠、小鼠幼崽是安全的，是胚胎移植过程中推荐使用的麻醉剂［34］，同样也是剪尾采样和剪脚趾采样操作时推荐的麻醉剂。
表1几种常用麻醉药的优缺点比较Table1Positivesandnegativesofcommonlyusedanestheticdrugs
小型猪容易发生局部动脉血管的痉挛以及心室的心律不齐，由于皮下脂肪较厚，因此很难检测外周动脉的变化。小型猪的肺脏较脆弱，因此在麻醉后需要呼吸机介入时，应该注意气体的压力。小型猪的麻醉多采用肌内注射的方式，注射部位为颈部或后腿肌肉处，尤其是后颈部的肌肉是最佳选择。小型猪的外周静脉不容易观察到，如采用静脉注射，最好选用耳部静脉。另外，小型猪麻醉后要特别注意心率的监控。小型猪的心率在70～150次/min，低于70次/min就需要引起重视［40］。麻醉药对心率的影响也要考虑，比如芬太尼和赛拉嗪能降低心率，而阿托品能够提高心率。
实验用非人灵长类动物的种属覆盖范围很广，从只有几百克的新大陆猴到重达50kg的猩猩均有使用的记录，因此麻醉药的选择以及用药量差异很大。由于非人灵长类动物与人之间存在多种人兽共患病，因此在麻醉时，需要特别注意生物安全防护。接触非人灵长类动物的操作人员均应该有足够的培训，能够充分意识到人畜共患病的危害［40］。为防止呕吐物进入肺部，非人灵长类动物在麻醉前通常禁食12h，其中新大陆猴（狨猴和绢毛猴）由于体质量较轻，通常禁食6～8h。禁水既不能降低胃内容物量，也不能升高体液pH值，因此不建议麻醉前禁水。
表2常见种属不同麻醉药的推荐使用方法Table2Recommendedusageofcommonanestheticdrugs
注：IP指腹腔注射，IV指静脉注射，IM指肌内注射。以上数据根据文献42整理。
参考文献
[1]GARDHOUSES,SANCHEZA.Rabbitsedationandanesthesia[J].VetClinNorthAmExotAnimPract,2022,25(1):181-210.DOI:10.1016/j.cvex.2021.08.012.[本文引用:3]
[2]ADAMSS,PACHARINSAKC.Mouseanesthesiaandanalgesia[J].CurrProtocMouseBiol,2015,5(1):51-63.DOI:10.1002/9780470942390.mo140179.
[3]DAVISJA.Mouseandratanesthesiaandanalgesia[J].CurrProtocNeurosci,2008,Appendix4:Appendix4B.DOI:10.1002/0471142301.nsa04bs42.
[4]DOWNINGF,GIBSONS.Anaesthesiaofbrachycephalicdogs[J].JSmallAnimPract,2018,59(12):725-733.DOI:10.1111/jsap.12948.[本文引用:1]
[5]IWASAKIK,SUDOH,YAMADAK,etal.Effectsofsingleinjectionoflocalanestheticagentsonintervertebraldiscdegeneration:exvivoandlong-terminvivoexperimentalstudy[J].PLoSOne,2014,9(10):e109851.DOI:10.1371/journal.pone.0109851.[本文引用:1]
[6]ECKHARDTET,GRELISME,TABACHNICKII.Effectofsomeanalgesicandanti-inflammatoryagentsonsodiumpentobarbitalanesthesia[J].ProcSocExpBiolMed,1958,98(2):423-424.DOI:10.3181/00379727-98-24065.[本文引用:1]
[7]HASPELHC,STEPHENSONKN,DAVIES-HILLT,etal.Effectsofbarbituratesonfacilitativeglucosetransportersarepharmacologicallyspecificandisoformselective[J].JMembrBiol,1999,169(1):45-53.DOI:10.1007/pl00005900.[本文引用:1]
[8]CLARKPW,JENKINSAB,KRAEGENEW.Pentobarbitalreducesbasalliverglucoseoutputanditsinsulinsuppressioninrats[J].AmJPhysiol,1990,258(4Pt1):E701-707.DOI:10.1152/ajpendo.1990.258.4.E701.[本文引用:1]
[9]LIUG,CULLG,WANGL,etal.Hypercapniaimpairsvasoreactivitytochangesinbloodpressureandintraocularpressureinratretina[J].OptomVisSci,2019,96(7):470-476.DOI:10.1097/OPX.0000000000001400.[本文引用:1]
[10]ERHARDTW,HEBESTEDTA,ASCHENBRENNERG,etal.Acomparativestudywithvariousanestheticsinmice(pentobarbitone,ketamine-xylazine,carfentanyl-etomidate)[J].ResExpMed(Berl),1984,184(3):159-169.DOI:10.1007/BF01852390.[本文引用:1]
[11]NOWACKAA,BORCZYKM.Ketamineapplicationsbeyondanesthesia:Aliteraturereview[J].EurJPharmacol,2019,860:172547.DOI:10.1016/j.ejphar.2019.172547.[本文引用:1]
[12]DURRANIZ,WINNIEAP,ZSIGMONDEK,etal.Ketamineforintravenousregionalanesthesia[J].AnesthAnalg,1989,68(3):328-332.[本文引用:1]
[13]BROWNLEERD,KASSPH,SAMMAKRL.Bloodpressurereferenceintervalsforketamine-sedatedrhesusmacaques(Macacamulatta)[J].JAmAssocLabAnimSci,2020,59(1):24-29.DOI:10.30802/AALAS-JAALAS-19-000072.[本文引用:1]
[14]JANGHS,KWONYS,LEEMG,etal.Theeffectoftiletamine/zolazepam(Zoletile)combinationwithxylazineormedetomidineonelectroencephalogramsindogs[J].JVetMedSci,2004,66(5):501-507.DOI:10.1292/jvms.66.501.[本文引用:1]
[15]LEEMC,LEECH,HONGSL,etal.Establishmentofarabbitmodelofobstructivesleepapneabyparalyzingthegenioglossus[J].JAMAOtolaryngolHeadNeckSurg,2013,139(8):834-840.DOI:10.1001/jamaoto.2013.4001.[本文引用:1]
[17]MEYERRE,FISHRE.Areviewoftribromoethanolanesthesiaforproductionofgeneticallyengineeredmiceandrats[J].LabAnim(NY),2005,34(10):47-52.DOI:10.1038/laban1105-47.[本文引用:3]
[18]PAPAIOANNOUVE,FOXJG.Efficacyoftribromoethanolanesthesiainmice[J].LabAnimSci,1993,43(2):189-192.[本文引用:1]
[19]CAMPOSS,MONTEIROJ,VALENZUELAB,etal.Evidenceofdifferentpropofolpharmacokineticsundershortandprolongedinfusiontimesinrabbits[J].BasicClinPharmacolToxicol,2016,118(6):421-431.DOI:10.1111/bcpt.12521.[本文引用:1]
[20]HEFY,FENGWZ,ZHONGJ,etal.EffectsofpropofolanddexmedetomidineanesthesiaonTh1/Th2ofratspinalcordinjury[J].EurRevMedPharmacolSci,2017,21(6):1355-1361.[本文引用:1]
[21]MOTSCHJ,ROGGENBACHJ.Propofolinfusionssyndrom[J].Anaesthesist,2004,53(10):1009-1024.DOI:10.1007/s00101-004-0756-3.[本文引用:1]
[22]BELLMANMH,PLEUVRYBJ.ComparisonoftherespiratoryeffectsofICI35868andthiopentoneintherabbit[J].BrJAnaesth,1981,53(4):425-429.DOI:10.1093/bja/53.4.425.[本文引用:1]
[23]WILSONME,KARAOUIM,DJASIMLAL,etal.Thesafetyandefficacyofchloralhydratesedationforpediatricophthalmicprocedures:aretrospectivereview[J].JPediatrOphthalmolStrabismus,2014,51(3):154-159.DOI:10.3928/01913913-20140311-01.[本文引用:3]
[24]SILVERMANJ,MUIRWW3rd.Areviewoflaboratoryanimalanesthesiawithchloralhydrateandchloralose[J].LabAnimSci,1993,43(3):210-216.[本文引用:1]
[25]SOTOMAYORRE,COLLINSTF.Mutagenicity,metabolism,andDNAinteractionsofurethane[J].ToxicolIndHealth,1990,6(1):71-108.DOI:10.1177/074823379000600106.[本文引用:3]
[26]FIELDKJ,LANGCM.Hazardsofurethane(ethylcarbamate):areviewoftheliterature[J].LabAnim,1988,22(3):255-262.DOI:10.1258/002367788780746331.[本文引用:2]
[27]MEROM,VAINIONP??S,VASENIUSJ,etal.Medetomidine:ketamine:diazepamanesthesiaintherabbit[J].ActaVetScandSuppl,1989,85:135-137.[本文引用:2]
[28]ALVESHNC,SILVAALMDA,OLSSONIAS,etal.Anesthesiawithintraperitonealpropofol,medetomidine,andfentanylinrats[J].JAmAssocLabAnimSci,2010,49(4):454-459.[本文引用:1]
[30]MIWAY,TSUBOTAK,KURIHARAT.Effectofmidazolam,medetomidine,andbutorphanoltartratecombinationanestheticonelectroretinogramsofmice[J].MolVis,2019,25:645-653.[本文引用:1]
[31]GREENESA,THURMONJC.Xylazine:areviewofitspharmacologyanduseinveterinarymedicine[J].JVetPharmacolTher,1988,11(4):295-313.DOI:10.1111/j.1365-2885.1988.tb00189.x.[本文引用:1]
[32]ROALDSENM,CIOSEK,RICHARDSENE,etal.Isofluraneincreasestolerancetorenalischemiareperfusioninjurycomparedtopropofol:anexperimentalstudyinpigs[J].JInvestigSurg,2021,34(4):359-365.DOI:10.1080/08941939.2019.1637038.[本文引用:1]
[33]SMITHJC,CORBINTJ,MCCABEJG,etal.Isofluranewithmorphineisasuitableanaestheticregimenforembryotransferintheproductionoftransgenicrats[J].LabAnim,2004,38(1):38-43.DOI:10.1258/00236770460734371.[本文引用:1]
[34]STOELTINGRK,LONGNECKERDE,EGEREI2nd.Minimumalveolarconcentrationsinmanonawakeningfrommethoxyflurane,halothane,etherandfluroxeneanesthesia:MACawake[J].Anesthesiology,1970,33(1):5-9.DOI:10.1097/00000542-197007000-00004.[本文引用:1]
[35]YILDIRIMF,YILDIRIMBA,YILDIZA,etal.Evaluationofperlite,woodshavingsandcorncobsforbeddingmaterialinrats[J].JSAfrVetAssoc,2017,88(0):e1-e7.DOI:10.4102/jsava.v88i0.1492.[本文引用:1]
[36]JIRONJM,MENDIETACALLEJL,CASTILLOEJ,etal.Comparisonofisoflurane,ketamine-dexmedetomidine,andketamine-xylazineforgeneralanesthesiaduringoralproceduresinricerats(Oryzomyspalustris)[J].JAmAssocLabAnimSci,2019,58(1):40-49.DOI:10.30802/AALAS-JAALAS-18-000032.[本文引用:1]
[37]AGUIAR-ALVESF,LEHN,TRANVG,etal.Anti-virulencebispecificmonoclonalantibodymediatedprotectionagainstPseudomonasaeruginosaventilator-associatedpneumoniainarabbitmodel[J].AntimicrobAgentsChemother,2021(2021-12-13)[2022-01-10]..[本文引用:1]
[38]ERHARDTW.Anesthesiaproceduresintherabbit[J].TierarztlPrax,1984,12(3):391-402.[本文引用:2]
[39]BURGOS-RODRIGUEZAG.Zoonoticdiseasesofprimates[J].VetClinNorthAmExotAnimPract,2011,14(3):557-575,viii.DOI:10.1016/j.cvex.2011.05.006.[本文引用:1]
[40]BARBOSAPEREIRAC,DOHMEIERH,KUNCZIKJ,etal.Contactlessmonitoringofheartandrespiratoryrateinanesthetizedpigsusinginfraredthermography[J].PLoSOne,2019,14(11):e0224747.DOI:10.1371/journal.pone.0224747.[本文引用:2]
[41]GRUBBT,SAGERJ,GAYNORJS,etal.2020AAHAanesthesiaandmonitoringguidelinesfordogsandcats[J].JAmAnimHospAssoc,2020,56(2):59-82.DOI:10.5326/JAAHA-MS-7055.[本文引用:2]
[42]FOXJG,ANDERSONLC,OTTOGM,etal.Laboratoryanimalmedicine[M].3rded.California:AcademicPress,2015.
[43]DECASTROJ,BOLFIF,DECARVALHOLR,etal.Thetemperatureandhumidityinalow-flowanesthesiaworkstationwithandwithoutaheatandmoistureexchanger[J].AnesthAnalg,2011,113(3):534-538.DOI:10.1213/ane.0b013e31822402df.