上个月（9月21日）在欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）大会上公布的KEYNOTE-024五年OS随访数据结果显示，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）居然能让近三分之一（31.9%）的、以往五年生存不足5%的晚期NSCLC患者活过5年。
这个数据对于全球肺癌发生率和致死率第一大国家来说意味着什么？免疫治疗能否助力实现我国肺癌五年生存率在2030年提升15个百分点？对于「偏好」早期、可手术肺癌患者的胸外科医生来说，免疫治疗能否让手术刀「插上翅膀」，让更多患者获得根治，并降低术后复发率，从而助力提升我国肺癌五年生存率？带着这些问题，本平台在今年的中国临床肿瘤学学会（CSCO）年会期间采访了来自中山大学附属肿瘤防治中心胸外科主任张兰军教授和北京大学人民医院胸外科副主任杨帆教授。
KEYNOTE-024的五年OS数据意味着什么
在2019年的美国临床肿瘤学学会（ASCO）年会上，帕博利珠单抗（国内俗称「K药」）单药治疗无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期NSCLC的KEYNOTE-001研究的五年OS数据公布，显示K药单药一线治疗可带来23.2%的五年生存率，针对PD-L1高表达人群（TPS≥50%）的五年OS接近30%（29.6%）。
KEYNOTE-001研究是一个I期的单臂临床研究，而刚刚在ESMO大会公布的KEYNOTE-024研究是一项全球多中心的III期随机对照临床研究，证据级别更高。KEYNOTE-024五年随访OS结果显示，在含铂化疗对照组中有66.0%的人群交叉到后线免疫治疗的情况下，K药单药一线治疗PD-L1TPS≥50%的五年OS达到31.9%，是含铂化疗对照组（16.3%）的近2倍。
晚期NSCLC能有接近三分之一的患者在五年时仍然存活，而且其中有部分（46%）仍然处于缓解或稳定状态，这是前所未有的，具有里程碑意义。另外，KEYNOTE-024研究结果再次显示一线使用K药比后线使用可带来更长的生存。
张兰军教授：KEYNOTE-024研究的5年OS结果告诉我们，免疫治疗可以为一部分晚期的NSCLC患者带来长期生存，甚至接近临床治愈，但同时它也提示我们免疫治疗一定要针对优势人群。这需要我们继续探索能预测免疫治疗疗效的生物标志物。就像当初我们在IPASS研究的亚组分析中发现EGFR-TKI类药物的优势人群是不吸烟的东方女性腺癌人群，到后来发现表皮生长因子受体（EGFR）突变人群，以及近年来在分子层面上再细分EGFR19Del和21号外显子点突变，我们对于影响肿瘤免疫微环境的生物标志物的探索才刚刚开始。
在KEYNOTE-024研究中所使用的PD-L1是当前临床应用较广泛的一个免疫治疗的生物标志物，但它的特异性还不如EGFR驱动基因那么强，也就是说即使是PD-L1低表达，甚至不不表达的人群也有一小部分可以从免疫治疗中获益。当前除了PD-L1之外，还有MSI-H/dMMR，和TMB这两个标志物，对其检测目前也已在美国获批作为K药单药治疗的伴随诊断。
未来，预测免疫治疗疗效的生物标志物更有可能是多组指标组成的Panel，包括PD-L1，肿瘤新抗原指标，以及其它决定肿瘤炎性状态的指标等。
如何提升我国肺癌五年生存率
IA期的五年生存率高达92%到98%，IB期在88%到96%之间，但IIA期降到60%到80%，IIB期仅有40%到50%，IIIA不到40%，IV期不足5%。虽然KEYNOTE-024告诉我们K药单药一线治疗可以让约占三分之一PD-L1高表达的IV期患者获得五年生存，但是仍然有三分之二的患者不能活过五年，而且PD-L1TPS≥50%人群也仅占晚期NSCLC的三分之一左右。
所以如果要提升整体肺癌的五年生存率，就必须加强早筛，早诊和早治，尽可能在肿瘤处于IA-IIB期阶段发现并诊断患者，这样就可以用上胸外科医生的手术刀来切除肿瘤。
近几年，通过低剂量螺旋CT筛查，以及近几年兴起的液体活检和人工智能影像识别技术，我们提高了早期肺癌的发现率。同济大学附属上海肺科医院最近刚刚统计了在30年间上海肺科医院癌谱的一个变化。其中的一个变化就是可手术的患者从过去的不足30%增加到现在的80%，也就是他们现在收治的患者中80%都是早期肺癌。这些可手术患者的五年生存率自然要比III期、IV期患者要高出很多。
杨帆教授：外科手术以往创伤性大，并发症多，很多患者即使早期发现了，也没选择接受手术治疗。而现在依靠精准的外科微创手术，我们可以让病人有更少的创伤，得到更长的一个生存。所以外科微创手术的真正意义是把肺癌早诊转化为肺癌早治，真正把肺癌筛查落实为肺癌治愈，而且患者不会因病返贫，重归社会和家庭身份。
胸外科医生如何「玩转」免疫治疗
张兰军教授：免疫治疗在胸外科有多个热点，第一个热点是通过新辅助治疗使那些原本不可切除的或者无法通过手术根治的患者获得手术切除，或者根治性手术切除的机会从而提升5年的生存。目前，这方面的研究还在开展之中，多为II期的临床研究，结果显示非常漂亮的主要病理缓解率（MPR），但这些病人是否在术后有OS获益，还需要等待，需要III期多中心的临床研究。KEYNOTE-671是一项随机，双盲，Ⅲ期研究，旨在评估早期NSCLC标准新辅助化疗联合围手术期帕博利珠单抗或安慰剂治疗的疗效和安全性。KEYNOTE-671研究会告诉我们，术前对于这些IIB和IIIA期可手术的患者，给予术前4个疗程的新辅助免疫联合化疗以后，能不能使这一部分病人得到一个更长的5年生存。
第二个热点就是对于没有做新辅助治疗的患者，如果显示是免疫治疗的优势人群，比如PD-L1高表达，是否可以给予他们免疫辅助治疗，而不是毒性强的化疗。
免疫治疗还有一个可用武之地就是对于术后复发转移的患者的治疗。针对这部分患者我们要再次做肿瘤组织病理检查，以了解肿瘤的复发转移状态。我相信免疫治疗在这部分人群中可以发挥重要的作用。
最后一个值得胸外科医生去探究的领域是针对I期患者是否用免疫治疗可增强患者免疫系统的记忆T细胞，也就是免疫单药的新辅助治疗。
所以，未来胸外科在免疫治疗领域的探索是大有可为的，而且能够一手「飞」刀，一手「玩」药的胸外科医生一定能掌控肺癌治疗的全局，掌握肺癌治疗的未来。
杨帆教授：免疫治疗+手术刀=肺癌治愈？严格说目前针对这个问题还没有确切的科学答案。KEYNOTE-024研究结果告诉我们K药一线治疗晚期NSCLC带来的长期生存率要优于先化疗后免疫，这可能和免疫治疗需要患者具有良好的免疫系统来发挥作用密不可分。同样道理，IA-IIIA期肺癌患者的免疫功能相比IV期患者要更完善，所以，可以预见免疫治疗对他们的疗效会更显著。所以，目前大部分的肺癌业内专家都认为，免疫治疗和手术相结合是未来的标准治疗。但是虽然大家都认为这将是早期肺癌未来的标准治疗，但还有很多的问题没有回答，还需要很多探索，但是这个方向应该是所有人都认同的。
胸外科医生要懂药物，更要守规则
张兰军教授：当前国内已有多个PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂获批进入临床应用，但每一个药物都有它自己不同的一个设计的理念，有些是基于IgG1，有些是基于IgG4；有些半衰期长，有些短，比如纳武利尤单抗（俗称的「O药」）的半衰期是14天到17天，而K药是21天到26天，所以K药是三周一次，而O药则要两周用一次；另外，O药在皮肤上分布的多，而K药在肺部组织的浓度则更高，所以多项III期临床研究结果显示K药治疗晚期肺癌的的疗效更显著。对于希望在临床中应用免疫治疗的胸外科医生，就需要掌握免疫治疗药物的这些基本知识。
另外，在临床实践中，我们一定要根据获批的适应症来使用药物。如果获批的是NSCLC一线治疗的药物，那就可以用于一线治疗；如果获批的是二线治疗，那就只能用于二线；如果获批的是治疗这个瘤种的适应症，那就只能用于这个瘤种的治疗。比如，很多国产的PD-1单抗还没有获批肺癌适应症，如果在临床实践中给病人使用就属于不规范临床实践，而且，万一这个病人发生因免疫治疗药物引起的致死性并发症的话，给医生也带来不良的后果。
所以，任何医生，包括胸外科医生都应该严格按适应症来使用免疫治疗药物。