谷禾健康–第7页–谷禾健康

营养在整个生命周期中对免疫和炎症以及最终的健康有深远影响。最新研究表明，饮食对肠道微生物组成和代谢产物具有显著影响，从而对宿主免疫和炎症产生重要影响。

研究发现，我们日常饮食中的特定食物成分和代谢产物在感染、慢性炎症和癌症过程中可能表现为促炎或抗炎，这突显了饮食与微生物代谢产物对免炎调节的重要影响。这将对精准营养和治疗干预方法产生重要影响。

这重新激发了科学界和公众的兴趣，健康饮食意味着什么，它到底如何通过微生物群影响健康免疫系统？

本文我们就来了解一下，饮食与微生物相互作用对免疫应答调节的影响，以及对感染、慢性炎症、代谢健康和抗肿瘤免疫背景下微生物代谢产物的机制作用的新见解。

膳食成分既有直接作用，又有依赖于微生物的影响，本文侧重于后者。这也为我们提供了一个“精准营养”的新视角，根据遗传、饮食习惯、社会经济地位、微生物群等多种因素为个体或人群提供营养建议，可作为传染性、炎症性、代谢性疾病和癌症整体治疗方法的一部分。

人类饮食的历史变化

膳食是塑造我们进化、社会和文化的最具影响力的外部因素之一。值得注意的是，在过去一个世纪，人类饮食与历史上逐渐变化的膳食相比发生了急剧而显著的变化。

这些主要变化包括：

1）植物、蔬菜和复杂碳水化合物（包括未加工的全谷物）的减少；

2）精制碳水化合物、植物脂肪、简单糖、盐和加工食品摄入量的增加；

3）广泛使用人工甜味剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、稳定剂以及色素和防腐剂等化学物质。

饮食与肠道菌群、炎症的关联

一系列比较了世界各地人群的饮食和微生物群的人口研究表明，我们的饮食模式深刻影响肠道微生物群。例如，西方饮食改变了细菌组成并降低了微生物群的多样性或丰富度。相反，微生物群也可以改变饮食对宿主生理的影响。

不同饮食结构影响肠道微生物组成

然而，基于动物的西方饮食会促进一种与植物为基础的饮食所促进的微生物组成不同的肠道微生物群。在小鼠和人类中，拟杆菌门（Bacteroidota）和厚壁菌门（Firmicutes）是两大微生物门，往往覆盖总微生物组的90%以上。

传统植物为基础饮食：普雷沃氏菌属主导

西方动物为基础的高脂饮食：拟杆菌属主导

肠道菌群及其代谢产物如何影响宿主免疫反应和生理过程

饮食中的组分可以直接调节小鼠的免疫系统，然而最近的研究表明，饮食引起的微生物群变化也深刻影响宿主的免疫反应。在屏障表面的免疫系统可以检测微生物群及其结构成分，这种直接的相互作用建立了一种免疫反应的耐受状态。

然而，肠道微生物群产生成千上万种代谢产物，这些产物被吸收到我们的体内，并通过血液循环。许多这些代谢产物是由微生物群特异性产生的，而不是宿主产生的。它们属于不同的化学类别，包括短链脂肪酸（SCFAs）、非结合和结合的胆酸、酚类化合物、吲哚、胺类、黄酮类和气态化合物。

迄今为止已经确定的许多代谢产物是通过微生物群对饮食组分的直接转化而生成的，这些微生物群表达了能够消化特定膳食物质的专门酶。例如，短链脂肪酸是由膳食纤维的微生物发酵产生的。因此，微生物群从我们的饮食中提取和产生必需营养素，包括宿主无法产生的维生素。微生物群产生的代谢产物也是通过微生物将宿主代谢产物转化而生成的。

例如，初级结合胆酸被微生物群转化为初级非结合胆酸，进一步转化为次级胆酸或额外的结合胆酸。这些代谢产物可以在宿主的整个身体中循环，作为细胞表面或胞核受体的配体，并调节多种生物过程，包括新陈代谢、认知、组织稳态和免疫反应。

饮食可以迅速改变微生物群的组成

已经证明，饮食变化，例如从植物为基础的饮食转向动物为基础的饮食，可以在暴露于新饮食后的第一天就改变人类微生物群的组成。小鼠研究表明，饮食变化也会影响微生物群的代谢活动，因此可能会改变微生物群产生的代谢产物的浓度。

虽然某些饮食成分，包括特定类型的膳食纤维，可以促进有益菌的扩张，但其他成分可能导致菌群失调，即微生物群组成异常或微生物群产生的代谢产物失调的状态。

对于饮食对一些微生物群依赖的免疫调节效应，微生物群物种、微生物组分和宿主受体尚未完全表征。未来，揭示这些元素对于开发基于饮食和微生物群的精准营养和个性化医学将至关重要。

小鼠研究表明，在稳态条件下，黏膜免疫系统建立了对肠道微生物的耐受状态。参与这种耐受性反应的免疫细胞包括调节性T细胞（Treg细胞）和第3组固有淋巴细胞（ILC3s）等。然而，微生物群失调或异常免疫激活可能会破坏耐受性并引发慢性炎症病症。在这里以炎症性肠病为例来讨论。

膳食纤维是一种复杂的碳水化合物，哺乳动物无法消化，而是被肠道微生物群发酵。微生物群利用膳食纤维作为营养源，并将其转化为包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸（SCFAs）。

短链脂肪酸激活几种G蛋白偶联受体，包括GPR41和GPR43，并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。最近的研究表明，在各种炎症性疾病背景下，这些受体配体相互作用通过不同机制有助于抑制炎症。

短链脂肪酸对免疫细胞的影响

2009年一项开创性研究表明，乙酸能够通过GPR43依赖的方式促进小鼠肠道损伤和炎症模型中炎症的缓解。调节性T细胞在抑制炎症中起着关键作用，并且在维持免疫稳态和自身耐受性方面至关重要。Treg细胞对于控制自身免疫疾病和包括炎症性肠病在内的慢性炎症病症至关重要。

饮食对慢性炎症性疾病的影响

ArifuzzamanMetal.,Immunity.202457(1):14-27.

2013年，微生物群研究取得了重要里程碑，发现短链脂肪酸通过激活GPR43和抑制HDACs促进小鼠Treg细胞的分化和扩张。此外，无菌小鼠或饲养低纤维饮食的特定无特定病原体（SPF）小鼠显示短链脂肪酸和结肠Treg细胞减少。

最后，研究表明短链脂肪酸对小鼠T细胞转移结肠炎模型具有保护作用。这些研究是早期揭示微生物代谢产物直接调节免疫细胞的一些报告之一。从那时起，已经证明短链脂肪酸在小鼠各种炎症性疾病模型中具有抗炎作用，包括哮喘、关节炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。

值得注意的是，短链脂肪酸介导的抑制HDACs的作用不仅限于促进Treg细胞，因为乙酸和丙酸也可以在适当细胞因子的预处理下促进Th1或Th17细胞的产生。

短链脂肪酸调节肠道微生物群

罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)是一种与人体共生的细菌物种，在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，可以通过促进外周树突状细胞的聚集和在肠道和脾脏中提高Ⅰ型干扰素基因表达，来加重疾病结果。

通过饮食中的抗性淀粉，可以逆转罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)加重SLE的效应。从机制上讲，抗性淀粉诱导的短链脂肪酸通过直接抑制罗伊氏乳杆菌的生长来改善疾病。

注：抗性淀粉，一种被认为是膳食纤维的淀粉形式，因为它逃避了消化并被微生物群发酵。

膳食纤维还发挥着独立于短链脂肪酸的重要抗炎作用

膳食纤维可以保护肠壁的粘液层。如果小鼠缺乏膳食纤维，肠道微生物群就会利用宿主上皮细胞分泌的粘液糖蛋白，导致粘液层降解。这种保护性结肠粘液屏障的侵蚀，会导致肠道病原体Citrobacterrodentium（啮齿类柠檬酸杆菌）进入上皮的机会增加，从而促进结肠炎。

总的来说，这些研究突出了膳食纤维和短链脂肪酸通过多样化的免疫调节途径发挥抗炎作用。

膳食蛋白质，特别是富含色氨酸的食物，如鸡肉、牛奶，也可以影响具有抗炎特性的微生物代谢产物。色氨酸是一种必需氨基酸，存在于富含蛋白质的食物中，人体利用它来产生神经递质5-羟色胺，稳定情绪，褪黑素，调节睡眠的激素，以及维生素B3，作为辅酶。

然而，微生物群也将色氨酸代谢为色胺和吲哚衍生物，包括吲哚-3-醛、吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸和吲哚磺酸酯。这些代谢产物可以作为芳香烃受体（AhR）的激动剂，AhR是一个转录因子，在许多哺乳动物细胞类型中调节关键基因表达。

通过外源配体2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）激活AhR可以促进T调节细胞的扩增并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。相反，内源配体6-甲醛吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）抑制T调节细胞的发育并促进T辅助17细胞的分化，导致实验性自身免疫性脑脊髓炎加重。这些研究表明，AhR在免疫细胞中的功能通常是配体特异的。

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

西方饮食逐渐缺乏膳食纤维，脂肪含量增加，添加盐和糖的浓度也增加，包括蔗糖和高果糖玉米糖浆。尽管西方饮食常常与动物脂肪摄入增加有关，但增加的脂肪含量主要来自全球范围内变得更加普遍的植物油和脂肪。

高脂饮食导致微生物群失调与炎症关联

Ccl2介导的炎症反应在代谢紊乱中的作用

肠道中增加上皮趋化因子Ccl2的表达引发了炎症反应，导致结肠粘膜下层的促炎性巨噬细胞的招募。随后CCL2的全身性升高导致促炎性巨噬细胞渗入脂肪组织，随后是其他炎症免疫细胞类型的积累，包括Th1细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和中性粒细胞。

敲除Ccl2或其受体（Ccr2）可以改善脂肪组织炎症、肝脂肪变性和葡萄糖耐量。在人类肥胖的情况下，胰岛素抵抗主要是由肌肉内炎症驱动的，其特征是肌肉和肌周脂肪组织内免疫细胞的大量浸润。在肥胖的人类中，炎症和胰岛素抵抗与微生物群丰富度降低有关。

膳食脂肪促进硫还原致病菌增殖，导致慢性肠道炎症

扩展阅读：

肠道重要菌属——嗜胆菌属（Bilophila）喜欢脂肪、耐胆汁的促炎菌

除了膳食脂肪外，添加的糖和盐也以微生物群依赖的方式促进肠道和其他器官的炎症。

高浓度简单糖改变肠道菌群，加重炎症

高量的食用食盐（氯化钠）也以微生物群依赖的方式加重化学诱导的结肠炎

高量的食用食盐还通过改变微生物群促进致病性Th17细胞的产生，并加重EAE中的炎症和疾病结果。此外，高量的食用食盐会减少人类和小鼠中的几种乳酸菌菌株。值得注意的是，补充乳酸菌菌株可以预防食盐诱导的EAE加重，表明乳酸菌在神经炎症中具有保护作用。

膳食成分对感染免疫力的影响

膳食纤维在结肠炎中的作用存在争议

菊粉纤维饮食还会触发肺部嗜酸性粒细胞增多，并加重小鼠过敏性气道炎症模型的疾病结果，而果胶纤维具有保护作用。

这些研究强调了假设膳食纤维的作用与SCFAs相同是误导性的。

但是以上数据表明饮食-微生物群轴对免疫细胞稳态和炎症性疾病具有深远影响。

除了影响各种炎症性疾病外，饮食和微生物群也被证明能够塑造对抗各种感染的免疫反应。尽管膳食纤维大多能够保护免受感染，但膳食脂肪和糖分却可能促成病原体发病过程。

正如前面所讨论的，膳食纤维通过维持肠道屏障完整性来保护免受肠道感染的影响，因为膳食纤维不足会促使以粘蛋白为食的微生物群破坏小鼠肠道的保护性黏液层。

丁酸对肠道病原体的多种抗菌机制

丙酸，另一种SCFA，可以通过破坏细胞内pH稳态直接抑制伤寒沙门氏菌的生长。最后，对口服感染的小鼠进行丁酸补充可以促进细菌清除，并防止这些病原体的全身传播。

微生物群对抗病毒免疫的重要性

微生物群在天然和适应性抗病毒免疫中也发挥着至关重要的作用。涉及微生物群消耗或改变的小鼠研究表明，微生物群对包括诺如病毒、黄病毒和流感病毒在内的病毒感染的保护性免疫反应至关重要。

膳食纤维在蠕虫感染免疫中的保护作用

当小鼠感染蠕虫寄生虫巴西圆线虫（Nippostrongylusbrasiliensis），这种寄生虫会感染肺部，然后迁移到肠道，与对照组饮食喂养的小鼠相比，富含菊粉的饮食会增加肺部的杯状细胞和肠系膜淋巴结中的嗜酸性粒细胞。

这些由菊粉纤维诱导的2型免疫反应导致了肠道中蠕虫的加速排出，表明了膳食纤维在抵御寄生性蠕虫方面的益处。这些研究可能有助于增加全球对食物和补品的了解，特别是在那些细菌性肠道感染和蠕虫感染仍然地方性流行的地区。

肠道微生物群对传染性疾病疫苗效果的调节

在人类中，许多研究将微生物群与对各种传染性疾病的疫苗反应联系起来。例如，已经证明抗生素介导的微生物群失调会损害那些预先抗体滴度较低的受试者对季节性流感的抗体反应，并且与抗生素治疗导致次生胆酸系统浓度降低有关。然而，各种饮食在微生物调节疫苗反应中的作用仍未得到充分探讨。

高脂饮食快速影响微生物群组成和免疫反应

在人类中，饮食引起的微生物群变化也会在饮食发生重大改变后立即开始。一个典型的饮食变化例子是从以植物为基础的饮食转变为以动物为基础的饮食，这在社交活动期间的宴会中经常发生，比如参加宴会。这些宴会饮食通常富含脂肪和糖分，而纤维含量较低。

饮食改变对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

短期宴会饮食通过影响微生物群和Th17细胞抑制小鼠肠道免疫

一项研究使用了一种高脂肪、富含糖分（双糖和寡糖）、富含胆固醇、低纤维的饮食，因此模拟了“宴会饮食”。

研究发现，短暂接触这种宴会饮食会改变小鼠的微生物群组成，并抑制对细菌感染的黏膜免疫。在小鼠的回肠内容物中观察到了微生物群的快速和可逆性变化，宴会饮食3天后微生物群多样性减少，但在停止宴会饮食3天后迅速恢复到基线组成。

值得注意的是，这种为期3天的宴会饮食足以降低小肠Peyer氏板中Th17细胞的数量，降低回肠中Il17a、Il17f和Il22等3型细胞因子的表达，这些细胞因子在维持肠道上皮屏障和抵御细菌病原体方面起着关键作用。

因此，这种饮食转变可能导致对沙门氏菌和李斯特菌感染的更高敏感性。与接受常规饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠相比，接受宴会饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠Il17a和Il17f的表达也减少，表明这种饮食介导的免疫抑制依赖于并可通过肠道微生物群传播。

高脂饮食（其中≥90%的热量来自脂肪）也会降低小鼠肠道中的Th17细胞，这与酮体介导的双歧杆菌耗竭有关。

值得注意的是，在不添加任何脂肪的低纤维、高糖饮食中，小鼠Th17细胞和细胞因子的减少情况也相似，这表明免疫表型的变化不取决于膳食脂肪，而是取决于饮食的能量密度和缺乏纤维。

宴会饮食降低SCFA，蔗糖促进Faecalibaculumrodentium扩增，影响Th17细胞水平

宴会饮食会降低盲肠内容物中的乙酸和丁酸浓度，给予这两种短链脂肪酸（SCFA）的补充可以恢复Th17细胞数量并增强对沙门氏菌的保护。此外，另一项研究表明，向以普通饲料为基础的小鼠提供蔗糖饮水足以减少Th17细胞数量，这意味着小肠Th17细胞的减少也可能是由于高量的膳食糖引起的。

蔗糖会促使Faecalibaculumrodentium（该菌属于芽孢杆菌门下的Erysipelotrichaceae家族）的扩张。Faecalibaculumrodentium的扩增导致分段丝状细菌的替代，而后者已知能诱导和维持Th17细胞。

过去的十年里，许多临床前和临床研究报告指出，微生物群的组成在免疫系统对肿瘤的控制中起着重要作用，并可以促进对治疗的反应。

无菌小鼠或接受抗生素治疗的小鼠对化疗和免疫疗法表现出增强的抗药性。相比之下，口服具有益生菌Bacteroidesfragilis有助于提高SPF小鼠对黑色素瘤的抗CTLA-4或抗PD-L1反应。

另外，缺乏膳食纤维的小鼠对黑色素瘤的抗PD1免疫检查点疗法没有反应，这与Ruminococcaceae的减少有关。这些小鼠中膳食纤维的抗肿瘤效果与CD4+T细胞增加有关。

在黑色素瘤和上皮癌患者中，对抗PD-1疗法的反应者和非反应者之间微生物组成存在显著差异。治疗反应与肿瘤中CD4+和CD8+T细胞的浸润增加有关，这与肠道微生物多样性高的几种菌，包括Akkermansiamuciniphila、粪杆菌属(Faecalibacterium)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)等有关。这些菌谷禾专门科普过，详见：

AKK菌——下一代有益菌

肠道核心菌属——普拉梭菌（FaecalibacteriumPrausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

肠道核心菌属——毛螺菌属（Lachnospira）

膳食纤维增强抗肿瘤效果，瘤胃球菌、粪杆菌属等与癌症免疫治疗反应有关

抗生素治疗可能降低上皮癌患者抗PD-1疗法的临床益处。黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应不佳与膳食纤维摄入不足（<20克/天）有关。

与无反应者相比，反应者的微生物群显示出瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪杆菌属（Faecalibacterium）的富集。值得注意的是，发挥抗肿瘤作用的有益微生物群是可传播的。

与无反应患者的粪便微生物群移植(FMT)相比，来自有反应患者的无菌或抗生素治疗小鼠，对抗PD-1和抗PD-L1治疗黑色素瘤和肉瘤的反应更好。

此外，来自应答患者的FMT可以促进免疫细胞（包括CD8+T细胞）的数量和激活状态，并提高黑色素瘤患者抗PD-1治疗的临床获益。

吲哚-3-乙酸增强胰腺癌化疗效果

除了上述关于饮食和微生物群在抗肿瘤疗法中的作用的研究外，还有几项研究强调了饮食和微生物群在肿瘤发生中的作用。

高脂饮食降低短链脂肪酸，促癌

高脂饮食会降低小鼠粪便中的短链脂肪酸浓度，并以微生物群依赖的方式促进易感基因小鼠肠道肿瘤的发展。通过丁酸的给药可以减轻高脂饮食介导的肿瘤进展，丁酸可以促进树突状细胞的招募。

菊粉纤维可能促癌

肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用形成了两者的组成和功能，从而在外周组织中维持稳态平衡。

关键是，饮食可以维持或扰乱这种平衡，导致有益或有害的影响。饮食可以调节微生物组成和菌群失调，取决于微生物群的状态和膳食暴露的类型。

挑战

虽然膳食纤维的抗炎作用以及膳食糖和脂肪的促炎后果已被充分确立，但我们对其他膳食成分如何影响免疫系统的了解仍然有限。此外，剖析调节这些过程的特定微生物菌株和代谢产物是具有挑战性的。基于代谢组学的最新进展已经允许在各种宿主组织部位检测和定量低丰度代谢产物。

新兴工具和技术

研究免疫介导性疾病中微生物群和代谢产物

通常，一个蛋白质的合成由一个基因介导，而一种代谢产物的合成涉及多个代谢酶（因此，多个基因），这增加了微生物群介导的宿主代谢产物生产的复杂性。据统计，在非靶向代谢组学分析中，只有不到2%的光谱被注释；即98%的光谱与现有数据库中的化合物不匹配。据推测，这些“暗物质”的相当一部分具有微生物起源。

额外的计算工具，如CSI:FingerID，将有助于通过质谱观察到的这些光谱的注释。

在微生物群的基因操纵中，可以确认微生物菌株及其代谢途径在微生物驱动的表型中的作用。然而，以往，由于许多非模式菌株的遗传可操作性存在限制，这种策略是难以实现的。

潜力

微生物群与个性化治疗性饮食

对饮食-微生物群-代谢物三者之间关系的更好理解为在三个层面开发有针对性的治疗提供了潜力：

1）益生元，促进特定微生物群的饮食

2）益生菌，特定野生型或基因工程微生物群

3）后生元，特定微生物群衍生代谢产物或具有更好疗效的合成类似物。

结合我们对微生物代谢产物在基因、细胞、分子和化学生物学水平的了解，可以更好地理解它们在调节宿主炎症和免疫中的作用，并通过操纵饮食-微生物群轴促进健康。

主要参考文献：

ArifuzzamanM,CollinsN,GuoCJ,ArtisD.Nutritionalregulationofmicrobiota-derivedmetabolites:Implicationsforimmunityandinflammation.Immunity.2024Jan9;57(1):14-27.

AkagbosuB,TayyebiZ,ShibuG,etal.Novelantigen-presentingcellimpartsTreg-dependenttolerancetogutmicrobiota[J].Nature,2022,610(7933):752-760.

MontroseDC,NishiguchiR,BasuS,etal.Dietaryfructosealtersthecomposition,localization,andmetabolismofgutmicrobiotainassociationwithworseningcolitis[J].Cellularandmoleculargastroenterologyandhepatology,2021,11(2):525-550.

BisanzJE,UpadhyayV,TurnbaughJA,etal.Meta-analysisrevealsreproduciblegutmicrobiomealterationsinresponsetoahigh-fatdiet[J].Cellhostµbe,2019,26(2):265-272.e4.

AlexanderM,TurnbaughPJ.Deconstructingmechanismsofdiet-microbiome-immuneinteractions[J].Immunity,2020,53(2):264-276.

副拟杆菌（Parabacteroides）

副拟杆菌属（Parabacteroides）是人类肠道微生物群的核心成员，在谷禾几十万例的人群肠道样本数据库中Parabacteroides检出率大于90%。而且不同的时期样本均有检出，表明该菌与人体不同阶段健康关系密切。

与另枝菌属（Alistipes）一样，副拟杆菌属是一个相对较新的属，具有其他肠道共生细菌所没有的独特特征。研发发现他们在百岁老人肠道中富集。

副拟杆菌属有助于消化我们无法以其他方式处理的高纤维饮食，并且在抗性淀粉饮食中丰度增加。这些细菌从我们的口腔开始，最终到达粪便，遍布我们的消化道，但在肠道中占主导地位。

该共生细菌已被证明可以调节宿主粘膜免疫系统、减轻炎症、参与碳代谢，具有比较多的多糖利用位点(PUL)，这点和拟杆菌类似。这些PUL赋予副拟杆菌属广泛的碳水化合物利用能力，并可能通过协调复杂多糖的降解而发挥竞争优势；此外分泌乙酸盐、丙酸盐等短链脂肪酸。

需要注意的是，副拟杆菌存在抗生素耐药性：一些副拟杆菌属物种，特别是那些生活在人类肠道中的副拟杆菌对克林霉素或莫西沙星产生耐药性。

许多因副拟杆菌富集而在海马体中差异上调的基因与脂肪代谢和运输有关。因此，副拟杆菌有可能赋予大脑一种适应能力，将能量代谢偏好从碳水化合物转向脂质衍生的酮。Parabacteroidesdistasonis有可能减少肠道对葡萄糖的摄取，增强血液中葡萄糖的清除，或改变一般营养物质的利用，修复肠道屏障，改善代谢障碍。

副拟杆菌属（Parabacteroides）可能通过多种方式影响宿主健康：（1）调节免疫系统导致在自身免疫病种的二分作用；（2）参与炎症影响炎症肠病；（3）调节宿主代谢对抗肥胖，影响心脑血管（4）分泌代谢物，部分菌种可以抗幽门螺杆菌。其中Parabacteroidesdistasonis和Parabacteroidesgoldsteinii是研究最多的两个种。

例如，Parabacteroidesdistasonis可以通过阻断肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素17、白细胞介素12或干扰素γ的释放来控制先天性炎症反应，甚至对HT-29/SW480细胞或AOM诱导的肿瘤表现出抗肿瘤活性。

Parabacteroidesdistasonis和Parabacteroidesgoldsteinii已被证实能够缓解肥胖。通过灌胃Parabacteroidesdistasonis可以促进肠道中琥珀酸和次级胆汁酸的产生，这促进了肠道糖异生并保护肠道通透性。

此外，研究还发现在肥胖，炎症性肠病，非酒精性脂肪性肝炎以及代谢综合征患者中副拟杆菌属丰度下降；而在银屑病和新生儿胆汁淤积病、斑秃、高血压、多囊卵巢综合征的患者中丰度有所增加。然而其他实验数据显示出矛盾的结果，这表明副拟杆菌属（Parabacteroides）可能根据具体情况发挥二分作用。

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简介

副拟杆菌属（Parabacteroides）是拟杆菌门，卟啉单胞菌科的革兰氏阴性、专性厌氧、不形成孢子、不活动、呈杆状，中等大小的细菌，在有胆汁的培养基上生长。

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分类和基因

副拟杆菌已经鉴定分离出20多个物种，其中13种是肠道常见细菌。但是目前大多数关于副拟杆菌的研究都集中在以下四个物种：

Parabacteroidesdistasonis模式物种

Parabacteroidesgoldsteinii（P.goldsteinii）

Parabacteroidesjohnsonii（P.johnsonii）

Parabacteroidesmerdae（P.merdae）

Parabacteroidesdistasonis是一种革兰氏阴性厌氧细菌，通常定植于许多物种的胃肠道中。该菌株于20世纪30年代首次从临床标本中分离出来，名为Bacteroidesdistasonis，并于2006年被重新分类，归属于新的副拟杆菌属。

P.distasonis是该菌属中基因组最小的

已经从克罗恩病切除的肠道中发现了这种细菌，它们来自于肠壁的微空化(形成瘘管)损伤，这支持了它在炎症性肠病中可能具有促炎活性的潜力。

P.acidifaciens（人类粪便）

P.bouchesdurhonensis（人类肠道微生物群）

P.chartae（造纸厂废水）

P.chongii（腹膜炎患者的血液）

P.chinchillae（龙猫粪便）

P.distasonis（人体肠道）

P.faecis（人类粪便）

P.goldsteinii（人体肠道）

P.gordonii（人类血培养）

P.johnsonii（人体粪便）

P.massiliensis（人体粪便）

P.merdae（人体粪便）

P.pacaensis（人体肠道）

P.pekinense（人体粪便）

P.provencensis（人体肠道）

P.timonensis（人体粪便）

‘CandidatusPa.faecavium’（鸡粪）

‘CandidatusPa.intestinavium’（鸡粪）

‘CandidatusPa.intestinigallinarum’（鸡粪）

‘CandidatusPa.intestinipullorum’（鸡粪）

★副拟杆菌具有致病性和益生作用的双重潜力

近年来，副拟杆菌出现其致病性和益生能力之间的双重潜力(尤其以模式菌种Parabacteroidesdistasonis为例），尽管我们目前对该细菌调节健康或引起疾病的潜力了解并不理想且不完整。

虽然这种细菌已被报道与炎症性肠病和其他疾病有关，但其具体机制尚不清楚。在肠外病变中发现P.distasonis的事实并不一定表明P.distasonis是主要病原体，而是表明这种细菌从肠腔传播可能使P.distasonis成为机会性亲病原体，这是很多细菌的特性。

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代谢和生态

以副拟杆菌属典型物种Parabacteroidesdistasonis为例，一些报道证实P.distasonis拥有N-聚糖的代谢途径，并在体外粪便发酵中具有木葡聚糖降解能力。

P.distasonis的发酵可以产生甲烷

目前尚不清楚P.distasonis是否直接产生甲烷；然而，已知P.distasonis产生氢气、二氧化碳、甲酸、乙酸、羧酸和琥珀酸。其他微生物可能将二氧化碳和乙酸转化为甲烷。然后，产乙酸细菌可能会氧化这些酸，获得更多的乙酸以及氢气或甲酸。在现实复杂的肠道群落中，产甲烷菌可能会将乙酸转化为甲烷。

产甲烷细菌可能具有一定的致病作用

然而，有证据表明甲烷也可能起到致病作用。甲烷的产生已被证明与其他肠道疾病的发病机制有关，例如便秘型肠易激综合征(C-IBS)、憩室病和结直肠癌。甲烷的产生可能会阻碍回肠蠕动，这解释了其诱发便秘的能力。但是需要注意对任何动物疾病模型或临床疾病的最终有益或致病作用还要取决于其他因素。此外，琥珀酸作为免疫细胞中的炎症信号，通过HIF-1α（缺氧诱导的转录因子）(琥珀酸的下游靶标)诱导IL-1β。

有报告称Bifidobacteriumlongumsubsp.longumATCC15707从P.distasonisATCC8503中受益，特别是在富含乳糖的环境中。此外，研究揭示牛奶寡糖处理支持了Bifidobacteriumlongumsubsp.longum和P.distasonis的生长，同时抑制了Clostridiumperfringens（产气荚膜梭菌）和Escherichiacoli（大肠杆菌）的生长。

另外，Parabacteroidesgoldsteinii在葡萄糖代谢的主要最终产物中产生乙酸和少量的琥珀酸。

Parabacteroidesjohnsonii能够在含有20%胆汁的培养基上生长。该菌可以将植物聚合物转化为简单糖，这些简单糖随后可以被宿主进一步吸收，对其宿主至关重要。

拓展：副拟杆菌属KEGG代谢途径

向上滑动阅览

2-氧代羧酸代谢

丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢

氨基糖和核苷酸糖代谢

氨酰-tRNA生物合成

精氨酸和脯氨酸代谢

精氨酸生物合成

细菌分泌系统

碱基切除修复

不饱和脂肪酸的生物合成

生物素代谢

丁酸代谢

半胱氨酸和蛋氨酸代谢

D-丙氨酸代谢D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢

脂肪酸代谢

叶酸生物合成

果糖和甘露糖代谢

半乳糖代谢

谷胱甘肽代谢

甘油脂代谢

甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢

糖酵解/糖异生

乙醛酸和二羧酸代谢

组氨酸代谢

甲烷代谢

泛酸和CoA生物合成

次级胆汁酸生物合成

硒化合物代谢

鞘脂代谢

淀粉和蔗糖代谢

链霉素生物合成

硫代谢

牛磺酸和亚牛磺酸代谢

萜类骨架生物合成

硫胺素代谢

二元体系

酪氨酸代谢

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解

万古霉素耐药性

维生素B6代谢

4

与其他菌互作

-Parabacteroides促进的菌:

(但是强弱目前还没有细化,仅供参考)

拟杆菌目(Bacteroidales)

拟杆菌属(Bacteroides)

消化球菌科(Peptococcaceae)

Odoribacter

-Parabacteroides抑制的菌:

Bifidobacterium

Coriobacteriales

Adlercreutzia

Collinsella

Porphyromonas

Prevotella

Clostridium

Clostridialesincertaesedis

ClostridialesFamilyXIII.IncertaeSedis

Blautia

Coprococcus

Dorea

Lachnospiraceae

Ruminococcaceae

Ruminococcus

Dialister

Campylobacteraceae

Erysipelotrichaceae

!

拟杆菌属与副拟杆菌属

根据系统发育分析，副拟杆菌与拟杆菌属物种由共同祖先分化，这一点通过对不同细菌物种的完整16SrRNA基因进行核苷酸测序证实。

拟杆菌属包括许多重要的机会病原体，但作为平衡微生物群的重要成员，它们被认为具有维持健康的作用。这是因为它们能够产生抗炎分子，如多糖A、鞘脂和外膜囊泡，从而通过厚粘液层将上述分子转运至上皮，从而增强上皮屏障并改善炎症。

副拟杆菌属的脂多糖被认为具有免疫抑制作用

副拟杆菌属和拟杆菌属有点类似，都是含有脂多糖的革兰氏阴性细菌，脂多糖被认为是一种强效内毒素，可在宿主体内诱导强烈的促炎反应。然而，拟杆菌脂多糖与肠杆菌科（包括大肠杆菌）毒性更强的脂多糖具有截然不同的特性。

注：脂多糖结构中的脂质A部分决定其内毒性程度，影响配体对TLR4-MD2复合物的亲和力以及下游NF-kB通路的激活。

根据质谱分析显示，拟杆菌属物种似乎具有低酰化、毒性较低的脂质A结构，质谱分析表明存在五酰化和四酰化脂质A形式，而大肠杆菌则拥有高度促炎性的六酰化脂质A域。研究表明拟杆菌属和副拟杆菌属分离株缺乏构建六酰化脂质A所需的LpxL和LpxM基因，因此与大肠杆菌LPS的促炎形式相反，拟杆菌属和副拟杆菌属LPS是免疫抑制。

副拟杆菌属可以产生细菌素有助于抵抗细菌入侵

事实上，拟杆菌脂多糖已被证明可以通过减少促炎细胞因子（如TNF-a和IL-6）的产生来调节原代人外周血单核细胞(PBMC)对大肠杆菌脂多糖刺激的反应。此外，弱激动性拟杆菌脂多糖通过改善实验性结肠炎小鼠模型中的炎症免疫反应而被证明具有减轻炎症的特性。

微生物产生的拮抗物质对于维持不同生态位中的常驻微生物群很重要。它们还用于防止外源细菌定植和入侵，从而防止传染病的发展。在一项研究中，通过表型测定确定了从人类肠道微生物群中分离出的产生细菌素的拟杆菌属和副拟杆菌属物种的存在。114株菌株中有63株(55.2%)产生拮抗物质。

结果表明，拟杆菌属和副拟杆菌属物种产生的具有异拮抗作用或同拮抗作用的物质。在脆弱拟杆菌(40.9%)、普通拟杆菌(50%)和均匀拟杆菌(14.2%)中观察到了同拮抗作用。具有异拮抗作用和同拮抗作用的细菌素的产生可能表明肠道微生物群能够防御外源微生物的入侵。在一项关于粪菌移植封装递送的研究中，拟杆菌属和副拟杆菌属是主要促进供体植入的物种之一，有可能成为维持类供体微生物群的关键物种。

炎症性肠病(IBD)是一系列终身的慢性疾病，影响人类和动物的消化道，并以缓慢、渐进的方式发展。在人类中，IBD的典型形式是克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎。克罗恩病会影响整个胃肠道，患者会有慢性的、使人衰弱的症状，包括腹痛、严重腹泻、含血便、体重减轻和疲劳。

总的来说，炎症性肠病对肠腔抗原有异常夸大的宿主免疫和炎症反应。因此，IBD是否由微生物群失衡触发，而研究发现这种组成可以通过类益生菌的增强抗炎细菌如P.distasonis来纠正。

抗炎or促炎？

-抗炎的证据

在DSS(二硫化碳钠)诱导的结肠炎发作前，接种了P.distasonis全细胞裂解物的BALB/c小鼠，与对照组相比，炎症显著减少。几种P.distasonis菌株在体外和体内均显示出抗炎效果，并且能够在细胞培养模型中恢复上皮屏障，并在2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎小鼠模型中加强肠道屏障。

此外，P.distasonis在刺激调节性T细胞分化方面具有潜在作用。在另一项研究中，P.distasonis和几种Bacteroides物种被发现能够减轻大肠杆菌脂多糖诱导的HT-29细胞IL-8释放，并且缺乏合成六酰化、促炎症脂质A的基因，表现出抗炎属性。该研究表明，P.distasonis和其他测试的Bacteroides物种可以作为“下一代益生菌”使用。

-促炎的证据

已知肽聚糖识别蛋白(PGRPs)通过部分减少IFN-γ的诱导和NK细胞的迁移来控制肠道中的炎症。缺乏四种类型中任何一种PGRPs的小鼠，表现出DSS诱导的实验性结肠炎的严重程度显著增加，以及更多促炎肠道菌群。

在PGRP缺陷的小鼠中，肠道中的P.distasonis水平始终升高，这表明通过PGRPs对P.distasonis的免疫控制可能存在缺失。

此外，用P.distasonis灌胃野生型小鼠增强了DSS诱导的结肠炎，并可能使小鼠更容易患炎症性肠病。

另外一项研究发现，C11蛋白酶能够促进宿主免疫反应和细菌致病性，特别是通过激活类似P.distasonis的细菌致病毒素。研究发现P.distasonis能够在小鼠模型中促进肠道炎症，降解粘膜屏障健康，从而可能促进炎症性肠病的发展。

如前所述，P.distasonis能够产生过氧化氢酶来发挥其对抗由炎症细胞产生的氢过氧化物介导的氧化应激的解毒作用。然而，怀疑这些氧化剂可能是克罗恩病的炎症触发因素。这是因为，包括P.distasonis在内的各种细菌产生的过氧化氢酶可以分解反应性氧物种，这可能会加剧炎症。

大胆的观点

此外，最近在接受慢性炎症肠段切除手术的患者的深层肠壁组织中识别出P.distasonis，特别是受克罗恩病困扰的患者，支持了这一物种在克罗恩病中可能的病理作用。这与在自然倾向于类似克罗恩病的小肠炎的SAMP小鼠系肠道宏基因组中观察到的拟杆菌门的富集相一致。

P.distasonis具有抗肿瘤能力

P.distasonis膜部分负责抑制结肠癌细胞系中促炎细胞因子的产生。其他研究者的研究表明，P.distasonis具有抗炎和抗肿瘤属性，这是通过减少TLR4、MYD88和Akt的信号传导以及刺激凋亡来介导的。这些结果与在结直肠癌小鼠模型中观察到的P.distasonis微生物组水平降低一致。

在结直肠癌中潜在的抗炎作用

这些研究综合表明，P.distasonis对结直肠癌患者具有抗肿瘤和抗炎的潜力。

在肠道中P.distasonis和AKK菌的相对丰度较高能显著减少宿主的脂肪。与正常体重的儿童相比，患有肥胖和代谢综合征的儿童的肠道微生物组中P.distasonis的丰度降低。

减轻高脂血症、修复肠道屏障

最近，国内一篇研究揭示了P.distasonis通过产生次级胆汁酸和琥珀酸，缓解了ob/ob和高脂饮食小鼠的肥胖、高血糖和肝脂肪变性。

一项研究显示，P.goldsteinii在急性酒精诱导的肝脏炎症小鼠中减少，而在使用大黄提取物治疗后，这种情况得到了扭转。

从灵芝菌丝体和冬虫夏草中分离的高分子量多糖（分别为4300和>300kDa）显示出类似的抗肥胖效果，并在高脂饮食喂养的小鼠中选择性增加P.goldsteinii的丰度。

与炎症性肠病一样，P.distasonis根据研究结论对糖尿病有益也有害，这使得将其定义为有益共生菌还是致病菌变得复杂。

P.distasonis在妊娠糖尿病患者富集

然而，一些证据显示P.distasonis可能参与糖尿病的发病机制。国外几项研究使用宏基因组学研究得出结论，P.distasonis在妊娠糖尿病(GDM)患者富集，可能作为GDM女性肠道微生物组的特征。这表明P.distasonis可能在某些类型的糖尿病发病机制中起作用。

未来值得进一步研究该菌和糖尿病的关系。

促进多发性硬化症中的T细胞分化

多项研究表明P.distasonis可能在各种自身免疫性疾病中发挥作用。例如，在一项关于肠道细菌与多发性硬化症(MS)中T细胞反应潜在功能关系的最新研究中，与健康对照组相比，人类多发性硬化症患者中P.distasonis的水平较低。

有趣的是，这些结果得到了与C57BL/6J小鼠结肠固有层中CD4+T细胞总群体中FoxP3+T调节细胞比例增加的发现相印证。将多发性硬化症患者的肠道微生物组移植到无菌小鼠中，与接受健康人供体微生物组移植的小鼠相比，实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状严重程度增加。

在强直性脊柱炎患者中丰度增加

在强直性脊柱炎(AS)患者的粪便样本中，P.distasonis的丰度显著增加，AS是一种影响脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病。这表明P.distasonis可能在强直性脊柱炎中发挥作用。

体外实验显示，P.distasonis以及其他AS富集的物种，包括Bacteroidescoprophilus,Eubacteriumsiraeum,Acidaminococcusfermentans和Prevotellacopri，通过这些物种的细菌肽（模仿II型胶原蛋白）增加了IFN-γ产生细胞的数量，可能作为“通过分子拟态触发自身免疫”的“触发物”。

在皮肤炎症的调节中发挥作用

在银屑病患者中，P.distasonis的存在显著减少。而用抗生素甲硝唑治疗的动物在其肠道中P.distasonis的丰度显著更高，并通过下调TH17免疫反应减轻了皮肤炎症的严重程度。这些发现表明肠道菌群可能在皮肤炎症(IISI)调节中发挥重要作用。

P.distasonis有助于预测斑秃状态

值得注意的是，一项研究发现由T细胞介导的自身免疫性疾病——斑秃患者的肠道微生物组中P.distasonis的丰度更高(LDA得分>2)。与ClostridialesvadinBB60组一起，P.distasonis能够在80%的患者中正确预测斑秃状态，表明P.distasonis可能参与斑秃的病理生理过程。然而，这些发现是否表明肠道中P.distasonis的丰度与斑秃之间存在因果关系，以及该细菌的存在是否作为疾病的生物标志物，仍需进一步阐明。

P.distasonis也被认为与心血管疾病(CVD)的发病机制有关。然而，与其对糖尿病的影响一样，关于P.distasonis对CVD影响的研究是有限的。

在心血管疾病中存在矛盾的结果

一项专注于探索肠道微生物群与心血管疾病之间关系的研究，在患有心脏瓣膜钙化和冠状动脉疾病的患者中发现P.distasonis和其他细菌物种可能是导致CVD的潜在病原体。

相反，一项关于肠道微生物群在大鼠血管炎症中作用的研究发现P.distasonis可能具有潜在的抗炎作用，有助于对心血管疾病产生潜在的有益影响。在这里，P.distasonis的相对丰度与颈动脉血管成形术后的新生内膜增厚和复合内膜+中膜面积成反比。

饮食中摄入大量黄酮类化合物（浆果、红酒、苹果/梨）与肠道微生物多样性增加、副拟杆菌减少、未分类瘤胃球菌科增加、收缩压降低高达4毫米汞柱以及脉压降低有关。

然而P.distasonis在心血管疾病发病机制中的作用还不确定，仍是围绕这种细菌的另一个争议点。显然，需要进行更多的研究来确定P.distasonis与心血管疾病之间的关系。

脓肿是许多感染性细菌显现和繁殖的主要热点。临床研究报告发现在脓肿中能培养出P.distasonis分离株。临床研究和病例报告显示P.distasonis可能在包括脾脏、肝脏和伤口等多种组织的脓肿形成起重要作用。

例如，一例40岁男性患者的脾脓肿病例，患者因发热、左侧腹痛、意识改变和呕吐入院。在患者接受抗微生物治疗并进行脾切除术后，发现从脾脓肿抽取的脓液中培养出了P.distasonis。这是记录在案的少数几例由P.distasonis引起的人类脾脓肿之一；尽管如此，这一发现令人警觉，并支持P.distasonis在人类感染中具有致病作用可能与肠道移位有关。

此外，在啮齿动物模型中，CD4+T细胞被证明在P.distasonis引起的腹腔内脓肿形成中发挥关键作用。

关于P.distasonis在脓肿形成方面的病理机制仍在研究中。一项研究利用腹腔内感染了不同细菌病原体的大鼠，包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)以及屎肠球菌(Enterococcusfaecium)和P.distasonis的组合，来检验P.distasonis感染在形成脓肿和腹腔内败血症方面的作用。

P.distasonis也可能对许多其他类型的疾病具有调节或保护作用。

具有抗癫痫作用

降低毒力因子，抵抗病原菌入侵

幽门螺杆菌的两种毒力因子VacA和CagA利用胆固醇进行细胞内化和随后的疾病发展。降低细胞胆固醇已被证明可以有效地阻止病原菌引起的疾病的进展。

他汀类药物等降胆固醇药物已被用来抑制细菌感染。用P.goldsteiniiMTS01处理细胞可显著抑制VacA和CagA的作用，从而减少NF-κB的激活和促炎细胞因子的产生。

这些结果表明P.goldsteiniiMTS01具有抗菌毒力因子效应和肠道屏障维持功能。

GervasonS,MeleineM,LolignierS,MeynierM,DaugeyV,BirerA,AissouniY,BerthonJY,ArdidD,FilaireE,CarvalhoFA.Antihyperalgesicpropertiesofgutmicrobiota:Parabacteroidesdistasonisasanewprobioticstrategytoalleviatechronicabdominalpain.Pain.2023Sep27.

CuiY,ZhangL,WangX,YiY,ShanY,LiuB,ZhouY,LüX.RolesofintestinalParabacteroidesinhumanhealthanddiseases.FEMSMicrobiolLett.2022Aug29;369(1):fnac072.

LiuD,ZhangS,LiS,ZhangQ,CaiY,LiP,LiH,ShenB,LiaoQ,HongY,XieZ.IndoleacrylicacidproducedbyParabacteroidesdistasonisalleviatestype2diabetesviaactivationofAhRtorepairintestinalbarrier.BMCBiol.2023Apr18;21(1):90.

WangK,LiaoM,ZhouN,BaoL,MaK,ZhengZ,WangY,LiuC,WangW,WangJ,LiuSJ,LiuH.ParabacteroidesdistasonisAlleviatesObesityandMetabolicDysfunctionsviaProductionofSuccinateandSecondaryBileAcids.CellRep.2019Jan2;26(1):222-235.e5.

QiaoS,LiuC,SunL,WangT,DaiH,WangK,BaoL,LiH,WangW,LiuSJ,LiuH.GutParabacteroidesmerdaeprotectsagainstcardiovasculardamagebyenhancingbranched-chainaminoacidcatabolism.NatMetab.2022Oct;4(10):1271-1286.

LaiCH,LinTL,HuangMZ,LiSW,WuHY,ChiuYF,YangCY,ChiuCH,LaiHC.GutCommensalParabacteroidesgoldsteiniiMTS01AltersGutMicrobiotaCompositionandReducesCholesteroltoMitigateHelicobacterpylori-InducedPathogenesis.FrontImmunol.2022Jun30;13:916848.

EzejiJC,SarikondaDK,HoppertonA,ErkkilaHL,CohenDE,MartinezSP,CominelliF,KuwaharaT,DichosaAEK,GoodCE,JacobsMR,KhoretonenkoM,VelooA,Rodriguez-PalaciosA.Parabacteroidesdistasonis:intriguingaerotolerantgutanaerobewithemergingantimicrobialresistanceandpathogenicandprobioticrolesinhumanhealth.GutMicrobes.2021Jan-Dec;13(1):1922241.

BankNC,SinghV,Rodriguez-PalaciosA.ClassificationofParabacteroidesdistasonisandotherBacteroidetesusingO-antigenvirulencegene:RfbA-Typingandhypothesisforpathogenicvs.probioticstraindifferentiation.GutMicrobes.2022Jan-Dec;14(1):1997293.

消化是人体获取能量和营养的过程。膳食脂质因其在水中的不溶特性，从而导致其难以被小肠中的消化酶有效地识别和分解，而胆汁酸在脂质消化吸收中发挥关键作用，缺少胆汁酸会导致脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏。

在过去，胆汁酸主要被认为是帮助消化和吸收脂肪及脂溶性维生素的消化剂。它们在消化过程中起到分解脂肪，使之能够在小肠中被水溶化和吸收的作用。

然而，随着科学研究的深入，人们对胆汁酸的理解发生了变化。胆汁酸被发现不仅仅是消化助手，它们还是强大的营养信号激素。胆汁酸通过真核生物、细菌和古细菌酶的作用进行结构调整，通过与特定的受体相互作用，如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)，参与调节多种生理过程，包括脂质和葡萄糖代谢、能量平衡、炎症反应以及细胞增殖和死亡等。

WahlstrmA,etal.CellMetab.2016

这些发现极大地扩展了我们对胆汁酸功能的认识，将其从单一的消化辅助因子转变为重要的内分泌调节因子，影响着包括胃肠道疾病和人体健康的多个方面。

在肠肝循环中，肠道微生物将来自宿主的初级胆汁酸转化为众多代谢物，即次级胆汁酸。胆汁酸的这种转化被认为是微生物与宿主之间交流的主要方式之一，同时也是宿主感知、反应并影响其共生微生物组成的关键双向互动模式。

值得注意的是，微生物代谢生成的疏水性次级胆汁酸，如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)，成为众多宿主受体的首选配体，优于它们的原始初级胆汁酸。在过去几十年里，由于相对缺乏运动，以及偏好低纤维、高加工碳水化合物和饱和脂肪的饮食，导致胃肠道中胆汁量和胆汁酸库的疏水性增加，进而提高了人类患肝胆疾病和胃肠癌的风险。

微生物通过它们的代谢产物以独特的方式与我们沟通。在本文中，我们重点介绍了肠道微生物对一些次级胆汁酸的代谢影响。这些反应可能改变胆汁酸池以及它们的结构和功能，我们还总结了关于次级胆汁酸衍生物如何影响宿主免疫功能的最新发现。并希望通过采取相应的措施来调节受微生物代谢的胆汁酸所影响的多种人类疾病。

胆汁酸是生理清洁剂，可促进肠道吸收和运输脂质、维生素等营养物质。胆汁酸也是激活核受体和细胞通路的信号分子和炎症因子。

胆汁酸作为肝脏合成的一种重要物质，是人体胆汁的主要成分，具有多种重要作用，主要包括以下几点。

胆汁酸的结构与功能

RidlonJM,etal.NatRevGastroenterolHepatol.2024

促进脂质消化吸收、调节代谢

胆汁酸促进脂肪与脂溶性维生素(如维生素A、D、E、K)的消化吸收，通过乳化作用将大块脂肪球分解为细小颗粒，增加其与消化酶的接触面积，提升脂肪消化效率。

胆汁酸还激活多种核受体(例如FXR、TGR5)，参与调控脂质和糖的代谢以及能量平衡，对保持代谢健康发挥着关键作用。

调节胆汁分泌、保护肝脏

胆汁酸参与调节胆囊的收缩，通过负反馈机制影响胆汁的储存和释放，维持体内胆汁酸水平平衡。当食物进入小肠时，胆汁酸的浓度变化会促使胆囊收缩，将胆汁排入小肠中，参与消化过程。

胆汁酸还能通过激活肝细胞核受体(FXR受体)促进肝细胞再生和修复，抑制多种促炎和促氧化应激的信号通路，减少肝脏中的炎症反应和氧化损伤，从而起到保护肝脏的作用。

排泄毒素、参与药物代谢

胆汁酸是肝脏排泄胆红素(血红蛋白代谢产物)和其他代谢废物的重要途径。通过与这些物质结合，胆汁酸有助于将它们从体内排出，维持体内环境的稳定。

胆汁酸还通过影响肝脏的药物代谢酶，参与药物的代谢过程，影响药物的清除速率和生物利用度。

调节胆固醇水平、预防胆结石

胆汁酸的合成是消耗胆固醇的主要途径之一。通过将胆固醇转化为胆汁酸，肝脏可以调节体内胆固醇的水平，有助于降低血清胆固醇，从而维持血脂平衡。

胆固醇结石形成的基础为胆固醇、胆汁酸以及卵磷脂等成分的比例失调，进而发生结晶、析出、结聚成石。而胆汁酸有助于减少胆固醇，进而预防胆固醇结石的形成。

5

免疫调节、抑制肠道中细菌的过度生长

胆汁酸通过影响肠道免疫系统，参与调节机体的免疫反应，有助于维持免疫系统的平衡。

胆汁酸具有一定的抗菌作用，能够抑制小肠中过度的细菌生长，保持肠道微生态的平衡。

胆汁酸在人体中的这些作用说明了它对于维持正常的生理功能和健康状态的重要性。然而，胆汁酸的异常代谢或积累也可能导致或加剧某些疾病，如胆石症、肝病和胆汁淤积性皮肤病等。

因此，维持胆汁酸的正常代谢与平衡对于健康极为重要。接下来，我们将重点介绍最新研究所总结的肠道微生物群对胆汁酸代谢影响的内容。

在这个过程中，肠道微生物群通过其多样化的酶系统，对胆汁酸进行一系列复杂的生物转化作用，影响着胆汁酸的结构和功能。

初级胆汁酸由胆固醇在肝细胞中合成，并通过转运蛋白BSEP分泌到胆汁中。吃饭时，胆囊会收缩，把胆汁释放至十二指肠，在那里与磷脂、脂肪酸、胆固醇及脂溶性维生素形成混合胶束，这些胶束由两亲性的共轭胆汁酸包裹。使其在通过肠细胞顶侧和底外侧的高亲和力转运蛋白通过门静脉循环转运回肝脏之前能够被吸收。

胆盐输出泵(BSEP)位于肝细胞胆小管面的细胞膜上，是胆汁酸外排最重要的转运蛋白，负责将胆盐从肝细胞输送到胆小管。

每天，数百毫克结合的胆汁酸脱离肠肝循环进入大肠，在大肠中被细菌胆盐水解酶(BSH)迅速解除结合，释放出牛磺酸或甘氨酸和游离胆汁酸。

注：胃肠道中存在几种利用牛磺酸的途径；然而，厌氧菌对牛磺酸的微生物呼吸导致硫化氢的形成，在人体研究和动物模型中硫化氢的过量形成与结直肠癌有关。

RimalB,etal.Nature.2024

当结合胆汁酸到达回肠末端时，它们通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(IBAT)转运到肠细胞中，与重组人脂肪酸结合蛋白6(FABP6)结合并通过肠细胞基底外侧表达的OSTα和OSTβ转运到门静脉循环中。

负反馈调节使胆汁酸水平保持稳定

作为胆汁酸合成负反馈功能的一部分，细胞内胆汁酸激活肠上皮细胞中的核法尼醇X受体(FXR)，导致FGF15/19蛋白合成和分泌到门静脉循环中的上调。FGF15/19以依赖成纤维细胞生长因子受体FGFR4/β-Klortho受体的方式结合，导致肝脏胆汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制。

肠道微生物改变胆汁酸的结构和功能

肠干细胞中TGR5的激活促进肠细胞的再生。大约5%的胆汁酸(每天400-800毫克)从回肠运输中逃逸并进入大肠，大肠是胆固醇排出体外的主要途径。在大肠中，胆汁酸的结构和功能因肠道微生物群而变化。这种多样化的一部分是增加大肠中胆汁酸的疏水性，允许结肠细胞被动吸收并进入门静脉循环，其中次级胆汁酸(主要是脱氧胆酸)积累到健康人体胆汁酸库的大约四分之一。

宿主的初级胆汁酸通过肠道微生物代谢的首个证据是混合粪便细菌和微生物分离物对结合胆汁酸的解偶联。

众多肠道细菌中都存在胆汁酸代谢酶

胆盐水解酶(BSH)是研究最广泛的微生物胆汁酸代谢酶之一，在肠道微生物组内广泛存在，涵盖多个门类的各种物种。包括乳杆菌、双歧杆菌属和肠球菌在内的革兰氏阳性共生细菌，以及在拟杆菌属等革兰氏阴性菌，均表现出BSH活性。

哺乳动物胃肠道中常见的古细菌也表达BSH。系统发育分析表明BSH基因从芽孢杆菌(Bacillota)向肠道产甲烷菌的水平基因转移。BSH是病原体胃肠道定植所必需的，包括流产布鲁氏菌(Brucellaabortis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)。

胆汁酸的检测可为胃肠道定植提供信号

应注意，BSH在不同分类群中发挥不同作用，且在可能的情况下，对BSH基因的同源性应通过产生突变体来确定其在细菌生理和宿主生理中的具体功能。

BSH酶活性影响胆汁酸水平进而影响宿主代谢健康

相比之下，小肠中的BSH活性产生的非结合胆汁酸极性较低，并且通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(SLC10A2)的转运效率较低，导致粪便中胆汁酸排泄增加。这种增加的胆汁酸排泄促使胆固醇更多地转化为胆汁酸或通过胆固醇反向转运回肝脏，从而降低血清胆固醇。BSH活性通过减少胶束脂质和胆固醇的重吸收以及增加粪便中胆汁酸的损失，并刺激胆固醇转化为胆汁酸，促使血清胆固醇降低。

针对BSH酶的特异性抑制剂已被开发，对这些酶的不同亚群的药理学抑制的进一步改进可能对人类疾病和动物生产都有治疗作用。

一些“三级胆汁酸”具有抗糖尿病效果

二级胆汁酸石胆酸(LCA)的II期代谢可产生三级胆汁酸3-磺基石胆酸。此外，石胆酸的微生物转化及其在回肠的吸收也促进了肝脏中其他胆汁酸的硫酸化。2021年的研究显示，接受部分袖状胃切除手术的人和小鼠粪便中，石胆酸诱导了7-硫酸胆酸的增加，这种胆酸是肠道特异性TGR5激活剂，能刺激胰高血糖素样肽1的释放，具有抗糖尿病的效果。

肠道微生物通过表达芳基硫酸酯酶，能从三级胆汁酸移除硫酸盐，这一过程与Peptococcus,Clostridium,Pseudomonas和Fusobacterium有关。但是，参与的微生物硫酸酯酶的具体身份还未确定。

肠道微生物群也可能在肠道内进行胆汁酸的硫酸化，这一机制过去被认为完全依赖宿主酶。如果这一假设得到验证，细菌对胆汁酸的硫酸化作用将淡化二级胆汁酸与三级胆汁酸之间的区别。

研究已经发现了生成异二级胆汁酸的两种途径。

直接途径通过酶催化转变

我们将第一种途径称为“直接途径”，其中初级胆汁酸通过hylemon–bjrkhem途径转化为alloDCA或alloLCA。

在限速的7α-脱水步骤(由BaiE催化)后，形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中间体。在Hylemon–Bjrkhem途径中，3-氧代-4-DCA通过BaiCD(胆汁酸5β-还原酶)和BaiA(3α-羟基类固醇脱氢酶)的催化还原转化为脱氧胆酸。或者，3-氧代-4-DCA可经由BaiP或BaiJ(胆汁酸5α-还原酶)和BaiA的催化还原转化为alloDCA。

间接途径还需要细菌参与反应

第二种途径，我们称之为“间接途径”，首先依赖于能产生DCA或LCA的胆汁酸7-脱羟基细菌，如C.scindens。在此情境下，表达3α-HSDH、胆汁酸5β-还原酶和胆汁酸5α-还原酶的肠道微生物通过代谢调节DCA和alloDCA间的平衡，通过3-氧代-4-DCA中间体的环立体化学重置，产生异二级胆汁酸。

直接与间接途径对异二级胆汁酸形成的贡献程度目前尚不明确，这可能在不同个体之间存在差异。

石胆酸(LCA)是由鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)经C7脱羟基反应后的微生物产物，属于单羟基化胆汁酸，是脊椎动物中最主要的胆汁酸之一。

石胆酸是一种潜在的致癌物

作为潜在的致癌物，石胆酸能产生活性氧和DNA加合物，通过抑制DNA修复酶，发挥肿瘤启动作用，促进体外抗凋亡细胞增殖。研究CDCA或UDCA治疗胆结石期间的人类石胆酸代谢揭示，LCA经过广泛硫酸化，形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。

DNA加合物是DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物，在科学实验中通常作为暴露的生物标注物。

微生物代谢可产生不属于胆汁酸的新型物质

已知LCA是VDR的强配体，能诱导磺基转移酶SULT2A1表达。LCA的硫酸化在II期代谢中形成亲水性衍生物，促进其排泄，不易被肠道吸收。肠道细菌通过表达芳基硫酸酯酶，使3-磺基LCA解偶联，释放LCA，形成宿主II期代谢与微生物解偶联的“来回”过程。有证据显示，存在一种微生物代谢路径能跳出此循环，产生不再定义为胆汁酸的产物。

C3脱羟基是胆汁酸代谢的一种重要方式

虽然胆汁酸脱羟基研究主要聚焦于Hylemon–Bjrkhem途径，但也报道了包括C3脱羟基在内的其他胆汁酸脱羟反应。C3脱羟基将胆汁酸转变为5β-胆烷酸衍生物，对胆汁酸代谢谱构成特殊挑战。

研究显示，人类粪便悬浮液能将3-磺基LCA转化为异LCA、Δ3-cholenicacid和5β-cholanicacid，肠道微生物在其中可能起到了重要作用。加入万古霉素抑制了3-sulfoLCA的代谢，而选择性培养3-sulfoLCA代谢的革兰氏阳性孢子形成细菌(如经加热和酒精处理的粪便)则不受影响。梭菌纯培养物能从3-磺基LCA产生异LCA、Δ3-胆酸和5β-胆酸。

研究报告鹅去氧胆酸在人类粪便悬浮液中转化为7α-羟基-5β-胆甾烷-24酸，显示Hylemon–Bjrkhem途径产生LCA不需C3脱羟基先行。需要进一步研究以确定C3脱羟基及其机制，及其胆汁酸底物范围。

★胆汁酸C3脱羟基可能是预防胃肠道癌症的策略

5β-胆烷酸的生理影响尚不明确，但胆汁酸C3脱羟基可能是降低胃肠道胆汁酸浓度，预防胃肠道癌症的策略之一，类似于通过肠道细菌增强胆固醇转化为粪甾醇以降低血清胆固醇的方法。

拓展：胆汁酸7α-脱羟基的几个关键方面

在该领域的研究中，胆汁酸7α-脱羟基化的几个关键方面已经显现出来。首先，胆汁酸C24酰胺(结合胆汁酸)不是底物。因此，胆汁酸水解是胆汁酸7α-脱羟基的先决条件。值得注意的是，BSH抑制剂确实被观察到能使宿主富含初级胆汁酸。

第二，胆汁酸7α-脱羟基作用似乎只存在于相对较少的杆菌属物种中（Ruminococcaceae,Peptostreptococcaceae,LachnospiraceaeandOscillospiraceae)。

第三，根据胆酸转化为脱氧胆酸的相对速率，将这些物种种群分为两组（低活性与高活性），其差异相差很大，约为100倍。

第四，尽管种群数量很小，但已确定的微生物群落的复杂性从少数到100个成员不等，这表明具有bai操纵子的生物体是脱氧胆酸和石胆酸形成所必需的。

第五，微生物中的bai途径酶已经演化出对其宿主产生的内源性胆汁酸的识别能力。因此，虽然肠道微生物可以将βMCA转化为脱氧胆酸，但在无菌小鼠中定植的人类肠道微生物群却无法将胆汁酸转化为脱氧胆酸或鹅去氧胆酸转化为石胆酸，熊去氧胆酸(UDCA)是个例外，它可以通过7β-脱羟基转化为石胆酸(LCA)。

最后，bai途径是一个涉及净双电子还原的氧化还原过程，即胆汁酸充当电子受体，这一点对其演化至关重要。在结肠这样一个高度还原、厌氧的环境中，微生物需要处理还原当量，而通过还原不饱和胆汁酸的脱羟基过程，微生物在一定程度上完成了这一任务。然而，还可能有同等或更重要的潜在动机，包括但不限于通过增加有毒胆汁酸的产生和增强与宿主之间的结构性信号交流来消除对关键营养素的微生物竞争，从而提高胆汁酸生产者在肠道环境中的适应性。

肠道菌群通过生物转化形成微生物结合胆汁酸

下一代测序技术的兴起和计算能力的增强共同推动了肠道微生物学的快速发展。非靶向代谢组学的显著进步为化学信息学家揭示新的微生物代谢产物铺平了道路。

这种化学信息学方法已成功鉴定了微生物结合胆汁酸(MCBA)，微生物结合胆汁酸(MCBA)是一类由肠道微生物群通过生物转化作用产生的化合物。在这一过程中，肠道细菌(例如Enteroclosterboltaea)通过特定的酶作用，将非传统的氨基酸或其他分子与胆汁酸发生结合(酰胺化反应)，从而形成MCBA。

两项新研究表明，BSH酶能够产生具有特定氨基酸序列和结合特异性的MCBA。MCBA主要在小肠产生，且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能够通过PXR和FXR发出信号，从而影响人体代谢。

肠道菌群通过短链脂肪酸等酯化胆汁酸可能降低毒性

有研究描述了DCA(脱氧胆酸)分子的C24羧基与另一个DCA分子的3α-羟基通过低聚反应形成聚酯链。这些反应被认为是一种降低排泄物中疏水性次级胆汁酸以及有毒脂肪酸和醇浓度的解毒策略。

需要注意的是，粪便样本中的胆汁酸酯测量相对较少。健康人粪便样本的比较分析显示，总胆汁酸(主要是异DCA和异LCA)的10%至30%形成了酯化物。

因此，在设计粪便胆汁酸提取方案以解决特定临床和研究问题时，考虑细菌胆汁酸结合物的多样性和数量是至关重要的。目前，方法学的进步使得我们能够鉴定新的胆汁酸代谢产物，发现新的胆汁酸代谢酶，并通过靶向微生物菌株和生化途径来改变胆汁酸代谢。

历史上，初级胆汁酸被定义为含有7α-羟基的胆汁酸，而去除7α-羟基的过程产生的胆汁酸则被定义为次级胆汁酸。如今，次级胆汁酸被认为是宿主初级胆汁酸经过微生物反应产生的产物，这包括通过微生物氧化、差向异构化和脱羟基等过程的产物。胆汁酸结构的多样性反映了胃肠道中分布广泛的细菌和古菌门中存在多种酶途径。

研究表明，过高的疏水性次级胆汁酸水平与胃肠道癌症和胆固醇结石的形成有关。因此，识别出负责产生脱氧胆酸和石胆酸的肠道细菌，了解这些转化过程中产生的胆汁酸中间体，以及鉴定催化这些生物转化的酶基因和每种反应的催化机制对于解释微生物组数据和设计预防或治疗疾病的胆汁酸代谢组干预措施至关重要。

据报道，bai操纵子在体内和体外都能催化胆酸转化为脱氧胆酸。人类粪便样本中bai基因的测量现在正成为炎症性肠病和抗生素治疗中胆汁酸失调或胃肠道癌症中胆汁酸过量的标记。

胆汁酸的水平可以反映出一些疾病

CollinsSL,etal.NatRevMicrobiol.2023

通过采用低动物蛋白和脂肪、高复合碳水化合物和纤维的饮食，可以降低肠道胆汁酸水平，保持疏水性胆汁酸的益处，同时减少因粪便中胆汁酸水平升高和脱氧胆酸富集而带来的风险。

与同龄健康人相比，肝硬化患者的胆汁酸库显著减少，7α-脱羟基胆汁酸生成细菌的丰度降低，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量减少，伴随有以毒性革兰氏阴性菌为特征的微生态失调。而肝硬化患者接受肝移植后，观察到胆汁酸分泌增加、粪便中次级胆汁酸含量上升、肠道微生物多样性提高和全身炎症减轻。

通过调节肠道菌群改善次级胆汁酸水平

人体肠道中胆汁酸的生物转化

人类结肠中参与胆汁酸代谢的细菌类群

重点：靶向微生物群-胆汁酸相互作用

作为胃肠和代谢疾病的潜在治疗方法

编辑

a.研究表明，选择细菌菌株依赖性噬菌体来去除在炎症性肠病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潜在的实用性。

b.合成生物学提供了合理设计共生菌或益生菌以调节活体胆汁酸代谢的潜力。

c.针对微生物组的特异性抑制剂的开发有望提供治疗潜力。胆汁盐水解酶(BSH)酶抑制剂的开发使人们能够探究改变胆汁酸代谢的影响。

d.使用化学胆汁酸探针的化学蛋白质组分析允许发现参与胆汁酸代谢的新型细菌酶。在胆汁酸探针与胆汁酸结合酶(BAZyme)共价结合后，蛋白质组学质谱法可以鉴定候选基因序列。

e.化学信息学将代谢组学与计算相结合，以获得代谢网络，其中一些节点代表揭示先前未知细菌代谢的新代谢产物。

胆汁酸羟基的氧化和差向异构化显著增加了胆汁酸代谢产物的多样性。早期研究发现，E.lenta、Blautiaproducta、Clostridiumabsonum、产气荚膜梭菌、副腐败梭菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌和瘤胃球菌等物种能够氧化和还原胆汁酸，这对于鉴定和表征编码这些酶的HSD基因至关重要。

这些过程涉及羟基在三个稳定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之间的转换，由特异性和立体特异性的吡啶核苷酸依赖性HSDH酶催化。

胆汁酸的异构化对代谢和免疫至关重要

含氧胆汁酸和胆汁酸差向异构体对生理具有重要影响。例如，7-OxoCDCA能够竞争性抑制肝脏11β-HSD2，影响糖皮质激素代谢。

研究还发现，破坏11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)亚型的活性可增加饮食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方饮食中拟杆菌(Bacteroidaceae)的相对丰度。

次级含氧胆汁酸如3-oxoLCA能够抑制胃肠道中辅助T细胞17的发育。胆汁酸和其衍生物的差向异构化，如鹅去氧胆酸和胆酸的可逆氧化及差向异构化，产生了熊去氧胆酸。熊去氧胆酸因其在治疗胆道和胃肠道疾病中的应用而具有悠久历史，是治疗原发性硬化胆管炎的一种疗法。

一般认为，这些作用在不同程度上反映了次级胆汁酸的疏水性，导致宿主细胞的膜损伤，以及它们通过与细胞表面和核受体的相互作用激活许多细胞信号级联。还有大量报道称次级胆汁酸在离体和体外系统中发挥抗炎和免疫抑制反应。

“

通过微生物和宿主细胞控制次级胆汁酸的代谢可能是防止局部炎症的一种方式

如前所述，现在很清楚的是，通过多种酶促途径，肠道微生物群能够产生高度多样化的次级胆汁酸代谢组，由于分析技术不完善和缺乏次级胆汁酸含量较低的化学标准，很少对其衍生物进行测量。

正是这种多样的次级胆汁酸代谢组整体上可能有助于设定结肠中的炎症张力和肿瘤细胞生长的调节。需要更多的工作和新的组织和细胞工程方法来更完整和准确地了解次级胆汁酸代谢组如何促进局部炎症和生长控制。有了这些新知识，就有可能确定一系列无害的方法，通过微生物和宿主细胞来控制次级胆汁酸的共代谢，以防止局部炎症或恢复正常生长控制。

尽管如此，通过使用一种无菌小鼠，微生物工程和各种基于组学的方法，一些以前被忽视的胆汁酸衍生物的贡献正在出现新的见解，这些衍生物似乎可以调节致病性TH17炎症和具有抗炎特性的Treg细胞之间的平衡；简要总结如下。

石胆酸的衍生物对T细胞具有关键调节作用

研究通过在TH17细胞或Treg细胞分化条件下的体外试验中筛选30种初级和次级胆汁酸代谢产物的文库，发现了两种LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——对小鼠原始CD4+T细胞分化具有关键调节作用。

具体来说，3-oxoLCA能够抑制TH17细胞的分化，表现为IL-17a表达的减少，而异alloLCA则增强了Treg细胞的诱导，表现为FOXP3表达的增加。

FOXP3是一种调节性T细胞特异性转录因子,主要在调节性T细胞中表达,被认为是调节性T细胞的主要标志物之一。

其他次级胆汁酸对TH17细胞和Treg细胞的调节作用

之前的研究已经表明，多种氧化甾醇能够与RORγt转录因子相互作用，这为3-oxoLCA通过直接与RORγt结合来抑制TH17细胞分化提供了先例。与此同时发布的其他研究进一步强调了次级胆汁酸在调节TH17细胞和Treg细胞分化中的重要作用。

研究发现石胆酸(LCA)和3-oxoLCA通过与核受体VDR相互作用调节表达RORγ+的FOXP3+Treg细胞的证据。通过筛选在小鼠和人类中发现的主要去偶联胆汁酸在体外提高Foxp3诱导能力的研究中，还发现异DCA(脱氧胆酸)通过降低树突状细胞的免疫刺激特性，从而增加Foxp3的诱导。

异DCA增强Treg细胞的生成依赖于树突状细胞中FXR的表达，这为异DCA与FXR在髓系细胞中相互作用的参与提供了证据，并可能有助于在小鼠肠道中诱导外周的Treg细胞。

次级胆汁酸异等位LCA通过与核激素受体NR4A1相互作用增强Treg细胞的分化，激活了Foxp3基因的转录，并在肠道拟杆菌门中鉴定了一个生物合成基因簇，该基因簇将3-oxoLCA转化为异等位。

通过分析HMP2IBDMDB队列中132名参与者(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎患者及对照组)的粪便样本的代谢组学和宏基因组图谱，发现炎症性肠病患者中异alloLCA及其生物合成基因显著减少。

值得注意的是，在HMP2队列的代谢组学数据中，与对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中异alloLCA的倍数变化是所有已鉴定胆汁酸中最大的。

次级胆汁酸衍生物对炎症和免疫细胞分化及功能的调节

小结

数据揭示了特定次级胆汁酸衍生物对巨噬细胞前体的分化、树突状细胞的抗原呈递能力以及CD4+T细胞早期分化过程有着不同的作用，这对胃肠道炎症的调节产生影响。

简而言之，异石胆酸(isoLCA)和3-oxoLCA影响巨噬细胞的极化状态，异脱氧胆酸(isoDCA)通过诱导树突细胞中FOXP3的表达来减弱其免疫激活特性，平面型异石胆酸通过与核激素受体NR4A1相互作用促进调节性T细胞(Treg)的分化，激活FOXP3基因的转录，而3-oxoLCA则抑制辅助性T细胞17的分化。

因此，多项研究证明了次级胆汁酸衍生物通过调节TH17细胞和Treg细胞之间的平衡，有效地影响肠道的炎症状态。

本文讲述了有关肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究进展，包括胆汁酸的水解、氧化、差向异构化以及C3脱羟基作用等。还介绍了异二级胆汁酸和三级胆汁酸等特殊胆汁酸的产生方式和作用。

了解肠道微生物对胆汁酸的多重作用，所获得的知识将推动基于微生物组的新干预措施的发展，通过调控胆汁酸库，以预防和治疗胃肠道疾病甚至是更多人类疾病。

主要参考文献

RidlonJM,GaskinsHR.Anotherrenaissanceforbileacidgastrointestinalmicrobiology.NatRevGastroenterolHepatol.2024Feb21.

RimalB,CollinsSL,TanesCE,RochaER,GrandaMA,SolankiS,HoqueNJ,GentryEC,KooI,ReillyER,HaoF,PaudelD,SinghV,YanT,KimMS,BittingerK,ZackularJP,KrauszKW,DesaiD,AminS,ColemanJP,ShahYM,BisanzJE,GonzalezFJ,VandenHeuvelJP,WuGD,ZemelBS,DorresteinPC,WeinertEE,PattersonAD.Bilesalthydrolasecatalysesformationofamine-conjugatedbileacids.Nature.2024Feb;626(8000):859-863.

MancinL,WuGD,PaoliA.Gutmicrobiota-bileacid-skeletalmuscleaxis:(TrendsinMicrobiology,correctedproof).TrendsMicrobiol.2023Mar;31(3):322.

GarciaM,ThirouardL,SedèsL,MonroseM,HolotaH,CairaF,VolleDH,BeaudoinC.NuclearReceptorMetabolismofBileAcidsandXenobiotics:ACoordinatedDetoxificationSystemwithImpactonHealthandDiseases.IntJMolSci.2018Nov17;19(11):3630.

PushpassRG,AlzoufairiS,JacksonKG,LovegroveJA.Circulatingbileacidsasalinkbetweenthegutmicrobiotaandcardiovascularhealth:impactofprebiotics,probioticsandpolyphenol-richfoods.NutrResRev.2022Dec;35(2):161-180.

FrischK,AlstrupAKO.OntheEvolutionofBileSaltsandtheFarnesoidXReceptorinVertebrates.PhysiolBiochemZool.2018Mar/Apr;91(2):797-813.

CaiJ,SunL,GonzalezFJ.Gutmicrobiota-derivedbileacidsinintestinalimmunity,inflammation,andtumorigenesis.CellHostMicrobe.2022Mar9;30(3):289-300.

癌症是重要的死亡原因之一，影响着全球至少数百万人。据世界卫生组织统计，发现全球范围内癌症负担正在迅速增加。

癌症的发展不仅仅是癌细胞的生长和增殖，其肿瘤微环境(TME)也与之共同进化，主要参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应。

近年来，短链脂肪酸对肿瘤微环境的影响被广泛研究。在结直肠癌和胰腺癌实验模型中，已证明丁酸盐可以增强CD8+T细胞的抗肿瘤作用。此外，独特组成的微生物群可能还有助于诊断和定位恶性肿瘤，全面了解肠道微生物群及其代谢物与肿瘤微环境之间的相互作用有望成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。

在本文中，我们(1)讲述了微生物群及其代谢物短链脂肪酸对肿瘤微环境和宿主免疫的影响；(2)短链脂肪酸在癌症发生、发展和治疗方面的相互作用；(3)介绍基于微生物群的癌症诊断和预后；(4)讨论了靶向微生物-短链脂肪酸轴调整肿瘤微环境以最大限度地提高癌症治疗效果的各种方法，包括粪便微生物移植、饮食调整和施用益生菌。这将为未来基于肠道菌群和肿瘤微环境的癌症靶向治疗奠定基础。

什么是肿瘤微环境？

肿瘤微环境(TME)是指肿瘤细胞及其周围的局部环境，包括周围的血管、免疫细胞、细胞外基质、细胞间信号分子等。

肿瘤细胞和肿瘤微环境之间永久的相互关系不仅为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的物质和信息，还显著影响肿瘤的发生、进展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境的组成部分

FengP,etal.FrontMicrobiol.2024

前沿资料

最近，具有抗肿瘤能力的常规药物包括阿司匹林、塞来昔布、β-肾上腺素能拮抗剂、二甲双胍和他汀类药物，通过靶向肿瘤微环境成分显示出在联合治疗中的潜在用途。

★微生物群是肿瘤微环境的一个组成部分

肿瘤微环境是一个复杂的环境，其中微生物群被认为是一种新颖但必不可少的元素。微生物群在功能上减少肿瘤细胞代谢，例如炎症、基因毒素的产生以及具有各种特征的细菌代谢物的产生。

越来越多的证据表明，肿瘤微环境中微生物群及其代谢物之间的相互作用可以影响宿主免疫和肠上皮，最终驱动或抑制肿瘤生长。

研究报告称，肠道细菌可以调节人体免疫细胞的激活，使其迁移到肿瘤微环境来消除肿瘤细胞。此外，肠道微生物群和肿瘤微环境之间复杂的相互作用可能会使肿瘤细胞逃避免疫系统并增殖。了解这个系统将为癌症的预防、诊断和治疗带来希望。

肿瘤微环境在癌症免疫治疗中的作用

★肿瘤微环境的免疫细胞影响癌症进展和治疗效果

当CD163+TAM的消耗导致免疫抑制减少，意味着通过减少这些免疫抑制性的巨噬细胞，可以增强细胞毒性T细胞(CTLs)的浸润和活性，从而有助于控制肿瘤的发展。这是当前癌症免疫治疗研究的一个重要方向，即通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成来增强机体对肿瘤的免疫反应。

★非细胞成分也调节癌细胞的增殖和治疗效果

肿瘤微环境的非细胞成分对于癌症进展、侵袭性和化疗耐药性也至关重要。细胞外基质的硬度促进肿瘤细胞存活和增殖，同时上调整合素信号传导。

透明质酸是一种CD44受体，在各种癌症的肿瘤微环境中含量丰富。它们的相互作用激活促癌信号通路并诱导非编码RNA种类的上调，例如miR-10b/miR-302/miR-21和lncRNA。在胰腺癌中，间质与不同的透明质酸高度反应，导致间质液压力升高，从而导致血管塌陷和化疗效果不佳。

注：使用重组透明质酸酶靶向胰腺肿瘤中的酶已被证明可以降解透明质酸并通过减少转移和提高生存率来增强治疗效果。

此外，肠道菌群的分泌成分也与肿瘤微环境有关。例如，外膜囊泡(OMV)可以将肿瘤微环境重新编程为pro-TH1模式，而代谢物(如丁酸盐和烟酸)可以介导结肠上皮中IL-18的Gpr109a依赖性诱导，抑制结肠炎和结肠癌症。

肠道微生物群对肿瘤微环境的影响

肠道微生物群对于宿主免疫系统的发育、维持和生长至关重要。肠道生态系统可以通过影响骨髓的流入、免疫环境、淋巴细胞以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤。

肠道微生物群参与多种细胞内信号通路的调节

SunJ,etal.ISMEJ.2023

★肠道微生物群是肿瘤微环境的重要调节剂

肠道微生物群正在成为结直肠癌、胃癌和肝癌等各种癌症中肿瘤微环境的关键调节剂。例如，之前的一项研究报告称，具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)等细菌可以通过抑制人类免疫反应来增强肿瘤生长。

★肠道微生物群的代谢物影响肿瘤治疗

肠道微生物群的代谢物进入宿主细胞并与人体免疫反应相互作用，促进各种肿瘤抑制和免疫调节分子的产生。它们还通过维持上皮屏障和肠道的完整性来抑制炎症。

肠道微生物代谢物，如短链脂肪酸和肌苷，直接或间接与肿瘤微环境相互作用，重塑它，从而影响癌症过程。短链脂肪酸有助于维持肠道稳态和调节肠道屏障功能。

肠道微生物代谢物影响抗癌免疫

此外，一些脂肪酸和胆酸与炎症有关。丁酸盐等短链脂肪酸可由普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)产生，控制血管生成并减少促血管生成因子的表达。因此，增加丁酸盐浓度被认为可以减缓并阻止癌症的生长。

相反，脱氧胆酸和石胆酸可通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤。最近的研究表明，肠道细菌假长双歧杆菌(B.pseudolongum)可以产生肌苷，在外源IFN-g存在的情况下驱动Th1细胞分化。

★影响免疫治疗的效果

CTLA-4和PD-L1是免疫检查点疗法的主要靶点，该疗法涉及膜结合分子，这些分子在初始刺激后会阻碍不受限制的T细胞反应。因此，癌细胞可以通过利用这种机制来逃避免疫监视。

然而，在重新激活低效T细胞的同时，免疫检查点抑制剂(ICIs)可以恢复对肿瘤抗原的反应。临床研究和临床前试验表明，肠道微生物群影响免疫检查点抑制剂的疗效，从而解释了患者对ICI反应的显著差异。因此，深入了解肠道微生物群、其代谢物和宿主免疫系统如何相互作用以重塑和调节肿瘤微环境，有望推动癌症免疫治疗的发展。

总体而言，肠道微生物群对肿瘤微环境的影响很复杂，目前尚未完全了解。然而研究表明，在控制肠道微生物以影响癌症治疗的有效性和改善患者预后方面具有潜在的应用前景。

短链脂肪酸由少于6个碳原子组成，是共生细菌通过膳食纤维在胃肠道中发酵产生的典型代谢产物，已被广泛研究。短链脂肪酸的产生是一个复杂的过程，由多种细菌在结肠中进行。在所有短链脂肪酸中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐最具代表性。

短链脂肪酸对人体的基本作用

提供能量

当短链脂肪酸产生时，第一个功能是作为底物提供能量。大多数短链脂肪酸通过两种转运蛋白被结肠细胞吸收：单羧酸转运蛋白1(MCT-1)和钠偶联单羧酸转运蛋白1(SMCT-1)。

短链脂肪酸通过MCT-1以H+依赖性电中性方式转移，而短链脂肪酸阴离子通过SMCT-1运输。

调节生理反应

除了为结肠细胞提供能量外，短链脂肪酸还通过血液运输到全身的各个组织和器官，然后通过两种主要机制调节生物反应。

一方面，短链脂肪酸会降低组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性或表达，从而导致组蛋白乙酰化增加。据报道，HDACs的异常激活存在于多种类型的癌症中。

另一方面，短链脂肪酸与G蛋白偶联受体(GPCR)结合，主要针对GPR41(更名为游离脂肪酸受体(FFAR)3)、GPR43(更名为FFAR2)和GPR109A，发挥相应的信号级联效应。一些研究表明GPCRs的异常表达或活性参与多种肿瘤进展。

短链脂肪酸调节炎症反应的机制

HeM,etal.JTranslMed.2024

其他作用

既往研究总结了短链脂肪酸在调节能量代谢、保护肠道完整性、改善炎症反应等方面的作用，但短链脂肪酸对免疫系统的影响尚未引起足够的重视。一些作用罗列在下表中：

DongY,etal.FrontImmunol.2023

短链脂肪酸对代谢稳态的影响

在肿瘤免疫微环境中起重要作用

影响T细胞的分化

T细胞是肿瘤免疫微环境中的重要细胞，T细胞浸润减少或功能障碍会导致许多癌症治疗临床效果不佳。

由于幼稚T细胞在功能水平上表达时没有GPR41和GPR43，因此短链脂肪酸可以直接影响依赖于HDAC抑制剂活性的幼稚T细胞的分化。

通过这种方式，短链脂肪酸促进未成熟的CD4+T细胞分化为不同的调节性T细胞和效应T细胞，这取决于不同的极化条件，比如细胞因子表型和免疫环境。

短链脂肪酸诱导mTOR-S6K和STAT3的激活，参与T细胞分化所需细胞因子的产生。无论极化条件如何，短链脂肪酸都会促进白细胞介素(IL)-10的表达，但只能在特定环境下促进IL-17或干扰素-γ(IFN-γ)的产生。

影响白细胞介素等细胞因子的含量

有趣的是，分化T细胞(例如辅助性T(Th)1细胞)中IL-10的分泌取决于与GPR43的相互作用。此外，短链脂肪酸上调Blimp-1的表达，这与Th1细胞中IL-10的产生和T细胞功能的维持有关。

在高脂肪饮食治疗的小鼠中，IL-17和IFN-γ的水平升高，而转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10的水平降低。这意味着T细胞向Th17和Th1细胞的分化程度较高，而向调节性T(Treg)细胞的分化程度较低，特别需要注意的是：短链脂肪酸可以扭转这种情况。

CD4+T细胞和先天淋巴细胞中IL-22被发现可以通过短链脂肪酸进行调节。丁酸盐通过与GPR41结合增加转录因子HIF-1α和AhR的表达，同时伴随着STAT3和mTOR的激活。

同时，丁酸盐促进的HIF-1α与IL-22启动子的HRE结合涉及组蛋白乙酰化。CD4+T细胞分化过程也受到表观遗传调控。不同的CD4+T细胞亚群具有特定的转录因子，例如Th1细胞的T-bet、Th17细胞的RORγT和Treg细胞的FOXP3。丁酸盐通过乙酰化H4K16增加分化的Th17细胞中RORγT的表达，但在Th17极化条件下对初始CD4+T细胞没有反应。

短链脂肪酸在抗肿瘤免疫中的其他作用

丁酸盐

丁酸盐通过促进CD8+T细胞作用参与抗肿瘤免疫。丁酸盐处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的抗肿瘤反应的促进作用依赖于一种称为ID2的转录调节因子，其水平在肿瘤微环境中的CD8+T细胞中要高得多。丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的活性，诱导ID2表达并启动ID2-IL-12信号通路，从而提高奥沙利铂的化疗效果。

戊酸盐

戊酸通过抑制HDAC活性来增强CTL中IL-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IFN-γ和其他效应分子的表达。

PVR/CD155调节剂在恶性肿瘤中过度表达，并与具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体结合，介导免疫逃逸。

乙酸盐、丙酸盐

短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的影响

实验研究和谷禾检测数据发现胃肠道肿瘤患者中短链脂肪酸和产生短链脂肪酸的细菌丰度明显较低，本节主要讲述短链脂肪酸可以通过多种机制影响胃肠道肿瘤的发展。而这也有助于未来将调节体内短链脂肪酸和肠道菌群的水平用作一种预防癌症或辅助治疗手段。

胃癌

短链脂肪酸可能用来评估胃癌的进展

在胃肠道化生或胃癌患者的血浆中检测到较低浓度的丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸似乎可以用来评估胃癌的进展。

胃肠化生是指胃黏膜上皮转变为含有杯状细胞的肠黏膜上皮组织。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎，胃黏膜肠上皮化生属于胃的癌前病变。

此外，丁酸盐以剂量依赖性方式抑制KATOIII细胞的增殖和迁移，这与其调节miRNA调控网络的作用有关。

影响胃癌治疗的效果

胃切除术后服用丁酸梭菌(C.butyricum)可以增加短链脂肪酸浓度，增强免疫力，减轻炎症，预防术后并发症。

体内实验证明，醋酸盐诱导胃癌细胞凋亡，随后体外实验证明氧化应激发挥了重要作用。大量摄入醋酸盐会增加胃癌细胞中活性氧的产生和MCT1的表达。

活性氧的过度表达上调了HCP1，两者均导致胃癌细胞对卟啉的摄入量增加。作为光动力疗法的光敏剂，卟啉的过度吸收增强了疗效。而作为HDAC抑制剂，丁酸盐修饰肿瘤抑制基因Per1和Per2并诱导它们在KATOIII和NCI-N87中的表达。

与短链脂肪酸联合使用的传统疗法似乎具有更好的效果和更低的毒性。在裸鼠异种移植肿瘤模型中，丁酸盐-顺铂治疗抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭，并依靠线粒体凋亡途径加速细胞凋亡。

此外，单独丁酸可以通过线粒体途径诱导胃癌细胞凋亡，这已在人细胞系BGC-823和SGC-7901中得到证实。

结直肠癌

先前的研究表明，结直肠癌高危人群中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度显著降低，并且短链脂肪酸水平较低的个体结直肠癌的发病率高于健康个体。各种短链脂肪酸均表现出抗癌行为。

注：与单独治疗相比，这些化合物具有叠加效应。

乙酸盐

常规浓度下乙酸会增强癌细胞的凋亡并减少增殖

乙酸可以增强癌细胞的凋亡并减少增殖，已在不同的结直肠癌细胞系中得到证实，因此它已成为结直肠癌治疗的关键因素。

在结直肠癌患者中，短链脂肪酸减少，乙酸盐代谢转化为乙酰辅酶A。过去的研究表明，乙酸盐介导的细胞凋亡依赖于部分溶酶体膜透化触发的溶酶体途径。然而，溶酶体依赖性选择性死亡途径中随后释放的组织蛋白酶D降低了乙酸盐的敏感性。因此，组织蛋白酶D抑制剂与乙酸盐联合可能比单独使用乙酸盐效果更佳。

注意：在缺乏氧气和葡萄糖的情况下乙酸盐可能导致癌细胞增加

然而，在没有氧气的情况下，乙酸盐会增加癌细胞的增殖，这依赖于ACSS2的上调和HIF-2的激活。

同时，在葡萄糖缺乏的情况下，乙酸盐通过激活ACSS2/HIF-2信号通路促进HCT-116(结肠癌细胞)和HT-29(结肠癌细胞)衍生肿瘤的生长。

因此，乙酸盐的抗癌作用可以根据环境和浓度的变化而改变。

丙酸盐

研究发现结直肠癌组织中丙酸盐含量降低，并且向SW480细胞(人结肠腺癌细胞)中添加丙酸盐显著抑制癌细胞生长。

丙酸盐调节免疫刺激来消灭癌细胞

丙酸盐通过调节表观遗传导致癌细胞凋亡

除了免疫调节之外，表观遗传调节也是短链脂肪酸发挥抗癌作用的一个有前景的靶点。丙酸盐通过阻止p70S6激酶磷酸化导致PRMT1表达下调，从而导致结直肠癌细胞选择性死亡。

此外，丙酸盐诱导HECTD2上调，导致EHMT2降解，从而促进下游TNFAIP1的表达并最终促进癌细胞凋亡。

研究发现，丁酸盐抑制结直肠癌细胞的增殖，但滋养正常结肠细胞的生长。

丁酸盐相比其他短链脂肪酸对癌细胞具有更强的抑制作用

与其他短链脂肪酸相比，丁酸盐对结直肠癌细胞系具有更强的抑制作用。

一方面，丁酸可以抑制促炎介质TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8，上调抗炎因子IL-10；另一方面，丁酸可以通过促进CD8+T细胞发挥作用来促进抗肿瘤免疫。

此外，丁酸盐通过促进上皮细胞增殖、增加粘液层和改善紧密连接来维持肠道屏障的完整性。

在HCT116细胞(人结肠癌细胞)中，丁酸介导的细胞凋亡与p300-Wnt信号传导密不可分。其中，致癌Wnt信号基因表达模式下的结肠癌细胞比受体介导的Wnt信号基因表达模式下对丁酸盐更敏感。

丁酸盐影响结直肠癌细胞周期从而促进凋亡

补充丁酸盐可逆转CSE1L的过度表达，并似乎与p53表现出协同作用，最终将癌细胞抑制在G1和G2/M期。

同时，丁酸诱导的p21和γ-H2AX增加以及细胞周期蛋白B1减少导致细胞周期停滞在G2/M期。

丁酸盐抑制癌细胞的迁移

不仅如此，丁酸盐还通过上调miR-200c并抑制其直接靶点BMI-1对癌细胞迁移产生抑制作用。

BMI-1是诱导依赖于AKT/GSK-3β/snail通路的上皮间质转化(EMT)驱动癌症转移的重要调节因子，丁酸盐阻止了BMI-1的作用。

丁酸盐处理还降低了结直肠癌细胞而非正常结肠细胞中Trx-1的表达。研究证明，Trx-1与S100P的相互作用通过AKT介导的S100A4上调促进EMT。通过施用丁酸盐，类器官证明细胞外基质-整合素/PI3K-Akt轴参与结直肠癌细胞形态变化和细胞凋亡。

丁酸盐阻止结直肠癌细胞的迁移和侵袭，本质上是由于组蛋白脱乙酰酶(HDAC3)的抑制，从而阻断了AKT1和ERK1/2的激活。

丁酸盐还改变表观遗传和代谢发挥抗癌特性

与其他短链脂肪酸不同，丁酸盐逆转前列腺素EP4受体的过度表达和环氧合酶2的产生，以减少从正常细胞到癌症的表型改变。

此外，丁酸盐通过激活LKB1-AMPK/ACC信号通路和降解β-catenin诱导结直肠癌细胞自噬。

丁酸盐致力于改变结直肠癌细胞的表观遗传学和代谢谱，发挥其抗癌特性。通过调节KEAP1的DNA甲基化，丁酸阻断NRF2-ARE信号传导，从而增强其抗癌潜力。

丁酸盐通过促进PKM2的四聚化和去磷酸化来诱导有氧糖酵解的抑制，从而逆转癌细胞中的代谢优势。对于结直肠癌细胞，丁酸盐引起的代谢变化反映在促进氧化代谢而不是糖酵解。

此外，铁死亡是铁依赖性细胞程序性死亡的方式，丁酸盐通过CD44/SLC7A11信号通路诱导结直肠癌细胞中的铁死亡。

肝细胞癌

肝细胞癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤，它是全球范围内最常见的癌症类型之一。作为一个重要的危险因素，乙型肝炎病毒(HBV)会促进肝细胞癌(HCC)的进展。

丁酸盐促进肝癌细胞的凋亡和自噬

丁酸盐通过抑制SIRT-1从而促进p53乙酰化，显著抑制人肝癌细胞(HepG2.2.15)的增殖和驻留乙型肝炎病毒的复制。

先前的研究表明，丁酸盐通过增加活性氧的产生来抑制AKT/mTOR通路，从而促进人肝癌细胞的凋亡和自噬。

短链脂肪酸延缓了肝癌进展

另外，PD-1抑制剂与短链脂肪酸联合使用，在肝癌小鼠中显示出增强的抗肿瘤作用。Lachnospiracea具有减少肝纤维化的作用，部分原因是短链脂肪酸介导的。

已证明口服短链脂肪酸可以抑制万古霉素治疗的小鼠纤维化。

增强常规化疗药物的效果

此外，丙酸盐可以增强常规化疗药物在肝细胞癌中的化疗效果。研究表明，丙酸盐通过激活GPR41诱导TNF-α表达，并增加顺铂诱导的caspase-3激活，从而介导肝癌细胞凋亡。

肝细胞癌患者体内丁酸产生菌16sRNA表达降低，补充丁酸可促进肝癌细胞凋亡并抑制增殖。更重要的是，丁酸盐可以增强索拉非尼的治疗潜力，通过减少HK2对c-myc信号传导的依赖，丁酸盐可以抵抗糖酵解，从而增强索拉非尼的功效。

不仅如此，丁酸盐在胆管癌细胞中也表现出同样的抗癌作用。丁酸盐和HDAC6抑制剂在防止增殖、迁移和上皮间质转化方面具有协同作用。

短链脂肪酸改善一些癌前病变症状

酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可进展为肝硬化，最终可能发展为肝癌。丁酸盐抑制gasderminD介导的细胞焦亡，改善肠道屏障破坏和内毒素血症，从而减轻AFLD中的肝脏脂肪变性和炎症。

此外，丁酸盐通过LKB1-AMPK-Insig信号通路的调节诱导肝脂质谱的改变并减轻肝脂肪变性来治疗NAFLD。

总而言之，短链脂肪酸限制了肝细胞癌前阶段的进展。

胰腺癌

研究发现，与对照组相比，胰腺癌患者的丙酸盐和丁酸盐水平降低，粪便微生物群的组成发生改变。

短链脂肪酸增强了对肿瘤细胞的杀伤能力

短链脂肪酸以肿瘤特异性免疫细胞为目标，无论单独使用还是与其他肿瘤疗法联合使用，都显示出强大的抗癌作用。

短链脂肪酸在过继性免疫治疗方面也显示出良好的前景。用丁酸盐或戊酸盐预处理的细胞在胰腺癌小鼠模型中显示出更好的治疗效果。

另一项研究表明，丁酸盐通过逆转胰腺腺癌患者的CD11b细胞的免疫抑制功能并增强CD8+T细胞的免疫功能来延缓癌症的发展。

拓展：基于微生物群的癌症诊断和预后

癌症通常是在通过触诊或成像技术识别肿块后进行诊断，然后进行活检以确认细胞恶性肿瘤。断层扫描检测技术，包括PET-CT、MRI和CT，可以有效地识别体内的宏观病变。

基于微生物的癌症诊断

有人提出，不同的癌症类型可能在呼吸消化道外具有独特组成的微生物群。一项研究了30多种癌症的瘤内微生物群，应用基于血液的诊断，并提供七种不同癌症中微生物瘤内空间分布和细胞内定位的视觉证据。

2017年的一项研究提出了结直肠癌粪便微生物组的宏基因组分析，以识别和验证不同种族群体中的细菌生物标志物。这项研究纳入了来自中国、丹麦、法国和奥地利的结直肠癌患者和对照样本，并强调了粪便宏基因组生物标志物在早期结直肠癌诊断中的潜力。

此后，更多的研究发现，粪便微生物DNA标记可以单独或与粪便免疫化学测试结合使用，作为新的测试来筛查无症状受试者的结直肠肿瘤。

主要特征是梭菌科、毛螺菌科的存在，瘤胃球菌科的缺乏，以及韦荣球菌科、阿克曼氏菌和Odoribacter的过度增加。

目前，已经开发了几种基于细菌的肿瘤检测策略，包括使用将肿瘤靶向细菌的特异性与生物标志物检测的敏感性相结合的工程细菌。使用远程诱导基因开关对减毒细菌进行工程改造，释放外源报告蛋白ZsGreen。

体内和体外实验均表明，这些细菌可以通过对释放的ZsGreen的系统测量来识别肿瘤。尽管基于细菌的癌症诊断是一种有前景的策略，但它面临着一些挑战，例如相对于宿主的生物量较低以及试剂或环境污染物的干扰。因此，将基于肠道微生物群的方法与传统诊断技术(包括基因组测序、qPCR、免疫组织化学和电子显微镜)相结合，可以提供更准确、更有效的癌症诊断。

基于微生物的癌症诊断已成为一个新领域，专注于根据各种癌症或不同肿瘤阶段肠道微生物群的特定生物特征来设计或开发新策略。此外，深度学习和机器学习算法能够识别表明癌症的微生物特征，这是精准医学的基础。基于微生物的癌症诊断还具有改善癌症筛查和早期检测工作的潜力，有望为各种癌症开发更准确、更有效的诊断工具，并最终改善患者的治疗结果。

肠道微生物群作为潜在预后标志物

具核梭杆菌作为结直肠癌患者的预后标志物

例如，收集了100个结直肠癌组织和72个正常粘膜组织，并确定具核梭杆菌水平有助于预测结直肠癌患者的临床结果，发现IV期结直肠癌患者具有较高水平的具核梭杆菌。

纳武单抗(nabuliumab)是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体。纳武利尤单抗主要治疗三种疾病，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌。

治疗胃肠道肿瘤

微生物与抗癌疗法的结合早在19世纪就开始了，当时首次尝试将灭活的链球菌注射到人体肿瘤组织中来治愈癌症。此前的研究表明，微生物制剂直接注射到肿瘤组织或口服给药，可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用或刺激机体局部抗肿瘤免疫反应。

最近的研究发现，传统的放疗、化疗和免疫疗法可以改变患者的肠道微生物群，而菌群的组成可以深刻影响这些治疗的疗效和副作用，包括癌症复发、耐药性和对肠道菌群的附带损害。

施用益生菌

益生菌是一类存在于宿主体内并对宿主有益的细菌，给癌症患者服用益生菌的目的是重新激活患者受损的肠道微生物群，从而重建失败的共生微生物组的水平和功能。

益生菌在癌症辅助治疗中的作用

改善受损的肠道微生物群

益生菌还可以通过增加肠道微生物群的丰度、调节一些有助于产生致癌化合物的酶的活性以及改善肠道屏障来对抗胃肠道肿瘤。

23项随机对照试验表明，补充多种益生菌可改善结直肠癌患者的症状并提高生活质量，并减少传统治疗的不良反应。

增加短链脂肪酸的含量

增加短链脂肪酸的产量是一个关键途径。从人初乳中筛选出潜在益生菌唾液链球菌(Streptococcussalivarius)，可抑制结直肠癌细胞增殖55%以上。唾液链球菌直接粘附并诱导癌细胞凋亡，促进短链脂肪酸的产生，并调节活化的B和T淋巴细胞。

一些产生短链脂肪酸的细菌有助于抗癌的例子

费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)

通过产生作用于线粒体的丙酸和乙酸来诱导结直肠癌细胞的内在凋亡。

乳酸片球菌(PediococcusacidilacticiUAMS)是一种高产丁酸细菌，它能抑制人结肠癌细胞(HT29)和

SW480细胞(人结肠腺癌细胞)的增殖。

肠道Roseburiaintestinalis、普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)、植物乳杆菌(Lactiplantibacillusplantarum)和Eubacteriumcallanderi也已被证明可增强结直肠癌中的抗癌免疫反应，同时产生丁酸盐。

用VSL#3益生菌治疗增加了丙酸盐和丁酸盐的水平，导致通过CCL20/CCR6轴募集Th17细胞，以减轻黑色素瘤的肺转移。鼠李糖乳杆菌GGATCC53103、罗伊氏乳杆菌DSM17938、约氏乳杆菌LC1和其他益生菌不仅抑制结直肠癌细胞增殖，而且改善了化疗反应。

因此，补充益生菌可以在一定程度上增加短链脂肪酸，进而在癌症预防和治疗中发挥重要作用。

通过饮食成分改善

对于微生物群的组成和代谢功能，饮食可能是一种强大的调节剂。

摄入更多的膳食纤维可以降低结直肠癌等疾病的风险

作为代表性的膳食纤维，果胶显著增加了肠道微生物群的多样性，特别是产生丁酸的细菌，并促进肿瘤免疫微环境中的T细胞浸润，从而增强抗程序性死亡-1(抗PD-1)单克隆抗体(mAb)效果。

Omega-3等不饱和脂肪酸改善癌症治疗

Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)人体不能合成，必须从食物中摄取，已被证明可以改善高脂血症、冠心病和动脉粥样硬化。每天服用更多的多不饱和脂肪酸时，可以观察到产生丁酸的细菌丰度增加。

与此同时，乳杆菌等益生菌增加，具核梭杆菌减少。研究表明，一些多不饱和脂肪酸可以辅助化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂治疗结直肠癌并减少副作用。

益生元是不被宿主消化吸收、能选择性促进肠道内益生菌代谢和增殖的食物成分。常见的益生元包括菊粉、低聚果糖、半乳糖和一些藻类。益生元在癌症的发展中也发挥着重要作用。

粪菌移植

除了补充益生菌、益生元外，粪菌移植也可能是增加短链脂肪酸、抵抗胃肠道肿瘤的一种选择。

粪菌移植有助于抗癌治疗的效果

在致癌物质诱导的常规小鼠或无菌小鼠中，来自结直肠癌患者的粪菌移植降低了肠道微生物群的丰富度并促进了胃肠道肿瘤的形成。

右旋糖酐硫酸钠或氧化偶氮甲烷的治疗可以在实验室小鼠中诱导结直肠癌，而从野生小鼠到实验小鼠的粪菌移植可以改善这一过程。

尽管没有临床证据表明粪菌移植可以直接治疗结直肠癌，但一项研究表明粪菌移植可以帮助提高化疗的疗效。将健康供体小鼠的粪便移植到FOLFOX治疗的小鼠体内，可以恢复FOLFOX治疗后破坏的肠道微生物群的组成，并减轻腹泻和肠粘膜炎症的严重程度。此外，粪菌移植通过增加微生物群多样性和调节免疫功能来增强抗PD-1治疗效果。

粪菌移植是塑造微生物组最直接的方式，通过粪菌移植直接增加产生短链脂肪酸的细菌，为胃肠道癌症的治疗提供了广阔的前景。

短链脂肪酸调节对化疗和免疫疗法的反应

短链脂肪酸还可以调节肿瘤对放化疗和免疫疗法的反应。临床研究发现，术前新辅助放化疗后，有反应的结直肠癌患者粪便中产生丁酸的细菌和短链脂肪酸水平比未接受治疗的患者更丰富。

丁酸盐协同增强抗癌作用

丁酸盐可作为奥沙利铂的增效剂，协同增强抗癌作用。丁酸盐通过调节CD8+T细胞直接促进奥沙利铂的化疗疗效。

此外，与结直肠癌中无反应患者相比，有反应患者血清中的丁酸盐水平较高。与单独放疗相比，放疗-丁酸盐组合显著增强了抗癌效果。丁酸盐可以通过促进FOXO3A介导的转录来诱导细胞周期停滞，同时保护正常细胞免受辐射损伤。由于HDACs抑制剂已被证明可以增强放疗的敏感性，因此推测丁酸盐可能是因为抑制HDACs而增强了放疗的疗效。

丁酸盐还可以通过GPR109a-AKT信号通路增强5-氟尿嘧啶(5-FU)的功效。同时，短链脂肪酸降低了5-FU的促炎作用，并增加了粘膜中紧密连接蛋白的表达。

然而，产丁酸细菌的异常活性和患者体内过量的丁酸会导致对化疗药物的耐药性。结果表明，对丁酸盐具有抗性的结直肠癌细胞系表现出明显的化学抗性。

通过调节自身免疫细胞和免疫分子来靶向杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤，已成为肿瘤免疫治疗的代表。

人类肠道微生物群在肿瘤生长、发展和治疗中发挥着关键作用。肠道菌群、宿主免疫系统和肿瘤之间的相互作用可以为调整肠道菌群以优化肿瘤微环境和增强癌症免疫治疗提供有价值的见解。

短链脂肪酸是肠道微生物群的重要产物，已被证明可以改变免疫细胞的分化和功能以及细胞因子的产生和释放，通过多种信号通路控制肿瘤的生长和转移并诱导细胞凋亡。此外，短链脂肪酸还有助于提高放疗和化疗的治疗效果，减少不良反应。

FengP,XueX,BukhariI,QiuC,LiY,ZhengP,MiY.Gutmicrobiotaanditstherapeuticimplicationsintumormicroenvironmentinteractions.FrontMicrobiol.2024Jan23;15:1287077.

DongY,ZhangK,WeiJ,DingY,WangX,HouH,WuJ,LiuT,WangB,CaoH.Gutmicrobiota-derivedshort-chainfattyacidsregulategastrointestinaltumorimmunity:anoveltherapeuticstrategyFrontImmunol.2023Apr14;14:1158200.

SunJ,ChenF,WuG.Potentialeffectsofgutmicrobiotaonhostcancers:focusonimmunity,DNAdamage,cellularpathways,andanticancertherapy.ISMEJ.2023Oct;17(10):1535-1551.

HeM,WeiW,ZhangY,XiangZ,PengD,KasimumaliA,RongS.GutmicrobialmetabolitesSCFAsandchronickidneydisease.JTranslMed.2024Feb18;22(1):172.

HanusM,Parada-VenegasD,LandskronG,WielandtAM,HurtadoC,AlvarezK,etal..Immunesystem,microbiota,andmicrobialmetabolites:Theunresolvedtriadincolorectalcancermicroenvironment.FrontImmunol(2021)12:612826.

PansyK,UhlB,KrsticJ,SzmyraM,FechterK,SantisoA,etal..Immuneregulatoryprocessesofthetumormicroenvironmentundermalignantconditions.IntJMolSci(2021)22(24):13311.

LuuM,RiesterZ,BaldrichA,ReichardtN,YuilleS,BusettiA,etal..Microbialshort-chainfattyacidsmodulateCD8(+)Tcellresponsesandimproveadoptiveimmunotherapyforcancer.NatCommun(2021)12(1):4077.

KurokawaH,ItoH,MatanoD,TerasakiM,MatsuiH.Aceticacidenhancestheeffectofphotodynamictherapyingastriccancercellsviatheproductionofreactiveoxygenspecies.JClinBiochemNutr(2022)71(3):206–11.

MarquesC,OliveiraCS,AlvesS,ChavesSR,CoutinhoOP,Corte-RealM,etal..Acetate-inducedapoptosisincolorectalcarcinomacellsinvolveslysosomalmembranepermeabilizationandcathepsindrelease.CellDeathDis(2013)4:e507.

大脑健康，其实是我们每个人日常生活质量的关键所在。从决策到记忆，从情绪管理到社交互动，大脑在我们生活中扮演着不可或缺的角色。

近年来，科学研究逐渐揭示大脑健康、神经发生与神经营养素以及肠道菌群之间存在着密切的联系。

研究人员逐渐认识到，大脑在一生中不断通过形成新的神经连接来进行自我重组。大脑中新神经元的诞生被称为神经发生。现在科学认为，大脑在一生中不断自我重组并创造新的脑细胞。

神经生长因子(NGF)是一组称为神经营养因子的类蛋白质小分子之一，负责神经发生或新神经元的发育以及成熟神经元的健康和维持。

根据动物研究结果，研究人员认为神经生长因子可能促进神经元和轴突的生长、维持和存活。它还被认为有助于修复髓鞘，髓鞘是轴突周围的绝缘涂层。

动物实验发现，随着大脑中神经生长因子产生的减少，动物形成新连接以及保留和访问记忆的能力就会受到损害。神经生长因子可能会挽救退化的神经并帮助恢复其功能，但缺乏人体数据。

神经营养素有的像是ω-3脂肪酸这样分子，给大脑细胞补充能量，让其更加强健；有的则像是维生素E和C这样的抗氧化剂，为大脑提供了一层无形的护盾，对抗那些想要损害大脑的自由基；还有的，比如B族维生素，它们确保大脑的能量供应，让我们的思维更加敏捷。

肠道菌群是肠道中的居民，它们与大脑通过“肠-脑轴”的紧密相连。肠道菌群可以通过多种机制影响大脑功能，包括通过调节免疫系统、产生神经递质以及影响神经发生。不健康的肠道菌群组成可能会导致炎症的增加，从而影响大脑健康，增加患有情绪障碍和神经退行性疾病的风险。“肠-脑轴”让我们的大脑和肠道可以互相传递信息，这导致吃进肚子里的食物，能影响我们的情绪和思维。

科学家们通过不断的研究，揭示了这些微生物如何帮助我们的大脑保持年轻和活力。例如，补充ω-3脂肪酸可以改善记忆力，抗氧化剂的摄入与减缓认知衰退有关。

本文我们来了解一下神经发生、神经营养素、神经营养因子及其与肠道菌群的关联等，通过了解这些关键的生物学概念及其相互作用，可以采取措施维持肠道微生物群的平衡，可以为大脑提供必要的支持，提高认知能力，有效减缓认知衰退，从而保持其长期的活力和健康。

神经发生，或称神经元发生，是指在成年大脑中新的神经元（神经细胞）的形成过程。

成年大脑定型了吗？

长期以来，科学家们曾认为成年人的大脑不再能够产生新的神经元，也就是说大脑的结构和功能一旦在儿童时期和青少年时期形成之后便定型，不会有太大的变化。

然而，近年来的研究发现，成年大脑确实能够通过神经发生产生新的神经元，尤其是在海马区和嗅球区等特定区域。这一发现不仅挑战了以往的认知，也为理解大脑的可塑性、学习记忆机制以及大脑疾病的治疗提供了新的视角。

神经发生对大脑健康的影响和意义是多方面的

首先，它是大脑适应环境变化、学习新知识和技能的基础。新的神经元能够形成新的神经网络，增强大脑的处理能力和记忆存储能力。例如，在学习和记忆过程中，海马区的神经发生是非常重要的。

其次，神经发生对情绪调节和应对压力也有重要作用。研究表明，抑郁症和焦虑症患者的海马区神经发生水平较低，而适当的运动和抗抑郁治疗可以促进神经发生，改善情绪。

然而神经发生并非在所有情况下都是有益的

在某些脑部疾病，如癫痫，过度的神经发生可能导致异常的神经网络形成，引发病症的加剧。因此，如何在促进神经发生的同时，维持神经网络的稳定性和功能性，是当前研究的一个重要课题。

生活方式对神经发生也有显著影响

研究发现，规律的身体锻炼、充足的睡眠、健康的饮食习惯、积极的社交活动、一些草药和补充剂例如褪黑激素、尿苷等都能够促进成年大脑的神经发生。相反，长期的压力、抑郁、睡眠不足以及不健康的生活方式则可能抑制神经发生。

总之，神经发生是大脑适应环境变化、学习和记忆、以及情绪调节的一个重要机制。了解和促进神经发生的过程，不仅对于提高个体的认知功能和情绪健康有重要意义，也为治疗各种神经系统疾病提供了新的策略和方法。随着科学研究的深入，相信在未来，通过调控神经发生，人类将能更好地维护大脑健康，提高生活质量。

大脑可以看做是一座正在建设中的超级城市，而神经营养素就是那些建设这座城市所需的原材料和工人。这些营养素通过一系列精妙的机制，共同打造出一个健康、功能强大的大脑。

那这些机制是如何运作的呢？

“大脑城市”的基础工程：细胞外基质分子及受体

首先，有些像是建筑工地上的脚手架和信号旗，细胞外基质（ECM）分子及其受体（比如层粘连蛋白和纤连蛋白）为神经元提供结构支持和方向指示。它们确保神经元能够正确生长和相互连接，就像确保城市中的道路和桥梁精准对接一样。

“大脑成长”的营养奶粉：关键营养素

假如说这座城市还是个婴儿城市，那它在成长的早期阶段需要大量的“营养奶粉”，这里指的是蛋白质、能量、长链多不饱和脂肪酸、维生素和矿物质。这些营养素保证了城市（也就是我们的大脑）的健康发育，为神经细胞的生长、分化提供能量和原料。

而微量元素，比如铁、锌和碘，就像是城市中的微型工程队，它们在大脑发育中扮演着至关重要的角色。铁负责运输“氧气”，锌则负责“通信系统”的建设，保证城市运转顺畅。

“大脑城市”规划师与交通系统：神经营养因子与神经活动的调节

还有前面说到神经营养因子，如NGF和BDNF，它们就像是城市规划师和建筑师，指导神经元如何成长和相互连接，确保大脑城市的设计既清晰又实用。

神经活动的调节作用就像城市中的交通系统，根据需要调整道路和信号灯，以保证信息流动的顺畅和效率，从而促进大脑的可塑性和学习能力。

生命早期的营养对这座城市的未来有着长远的影响。正确的营养摄入不仅能促进城市的健康成长，还能避免未来出现结构和功能的问题，确保城市居民（即我们的神经细胞）能够快乐、健康地生活。

这些神经营养素和它们的作用机制共同努力确保了我们的大脑能够健康成长，展现出最佳的功能。

相比于其他身体部位，大脑消耗大量的能量。虽然人的大脑仅仅占人体重量的2%，但它所消耗的能量可占总能量的20-25%。因此，从食物到大脑神经元的能量转移所涉及的机制可能是调控脑功能的基础，能量代谢紊乱可直接影响大脑功能。

过去人们对食物的认知，还停留在为人体提供能量和提供构造身体的原料。现在越来越多的证据表明，某些营养素的摄入不足或过量都可直接影响神经健康，从而影响大脑的结构和功能，并最终影响认知和情绪。

首先，看下反面角色。

但也有积极的力量。膳食脂质，比如磷脂和鞘脂，是认知功能的守护者，通过影响我们肠道的微生物组成，它们以一种隐秘的方式保护着我们的认知健康。

优质脂肪

起初，大家认为脂肪对心血管系统功能有影响；但最近的研究显示，有益的膳食脂肪更对大脑有直接的作用，包括：

抗氧化维生素如β-胡萝卜素、α-生育酚以及叶酸，可以抵御认知功能的衰退。

植物营养素

类胡萝卜素是食物中的色素，让水果和蔬菜呈现色彩，如黄色、红色和橙色等。

植物营养素家族中一些较有影响力的成员，叶黄素和玉米黄质，相比有益大脑的功效，它们支持眼睛健康的效果更熟为人知。这些营养素与正常健康的认知功能有关。

大脑也需要其它营养素。它们是帮助保护大脑免受氧化压力损伤的抗氧化成分，可以尝试以下食物：

胡萝卜、南瓜、菠菜、红薯、红甜椒、番茄、羽衣甘藍等。

而当谈论营养状况对认知能力的影响时，B族维生素、维生素D、E和omega-3脂肪酸的摄入量成了关键角色。它们是大脑宇宙中的正能量，但过量摄入又可能适得其反，成为负面力量，引发高血压和血糖控制不佳等问题。

图源：askthescientists

三文鱼、沙丁鱼、鲱鱼等。其中主要以DHA和EPA的形式存在。

研究表明，多摄入DHA和EPA对认知功能具有保护作用；还可帮助改善患有轻度认知障碍人群的认知功能。

胆碱

胆碱在人体中具有多种重要功能。胆碱可与磷脂结合成磷脂酰胆碱，是大脑和神经元细胞膜的重要组成成分。同时，它也是神经递质——乙酰胆碱的前体分子，对神经信息传递起着重要作用，可控制人的运动、记忆和情绪等。

胆碱的缺乏还与某些肝脏疾病和神经系统疾病的发生有关。

可以选择一些食物如：

叶酸和维生素B12

叶酸（维生素B9）和维生素B12对于生命早期的神经发育至关重要，孕期如果缺乏这两种营养素，可能会导致胎儿神经管发育畸形。

血液中同型半胱氨酸水平过高可增加认知功能减退和患痴呆症的风险，而叶酸和维生素B12可降低血液中同型半胱氨酸的水平，从而降低认知功能减退和患痴呆症的风险。

缺乏叶酸可导致神经和认知问题

临床试验结果显示叶酸补充剂本身或与其它维生素（B6和B12）结合一起服用，可在衰老过程中有效维持健全的认知功能。

可以选择以下这些食物：

维生素C和维生素E

维生素C和维生素E作为抗氧化营养素，可保护神经免受氧化损伤。此外，大脑神经元中需要保持一定水平的维生素C才能维持大脑的正常功能。因此，食用富含维生素C的食物可以帮助延缓因年龄增长而导致的认知功能退化。

一些维生素C含量较高的食物

注：单位“杯”是一个常见的非正式计量单位，美规和英规略有区别，大约是237毫升-250毫升左右，涉及到果蔬的份量时，一杯通常是指将果蔬切碎后填满一杯容器的量。

维生素D

维生素D可影响神经元的生长、发育和存活的过程。研究表明，在老年人群体当中，体内维生素D水平低下，可能增加认知功能退化和患老年痴呆症的风险。

维生素D3是我们身体需要的维生素D形式。调节大脑中的钙水平，帮助保护脑细胞免受有害的氧化作用，并支持海马体（大脑记忆中心）的健康。

大多数研究发现，纯素食者的血液中维生素D3含量较低，并且在冬季，素食者更有可能出现维生素D3不足。

类黄酮

类黄酮可以提高血管功能，从而影响神经细胞间的物质传递和信息交流，进而影响神经健康和大脑功能。食用富含类黄酮的食物或饮料可以帮助提高人体健康水平，以及帮助提高患有轻度认知障碍老年人的认知功能。

类黄酮的抗氧化作用已在实验中获得证实，但这些植物化合物（如可可、银杏、葡萄籽提取物）在人体内具有更多的综合作用，目前仍在持续进行研究中。

一些类黄酮在保持健康的大脑功能方面表现出不错的结果。

槲皮素是一种类黄酮，是银杏萃取物中的主要成分，它已在一些研究中被证明能维持记忆力和学习能力。

类黄酮来自多种色彩丰富的植物食物。可以尝试以下这些食物：

钙和镁

大脑能如此天衣无缝地运作依靠的是神经元之间相互连结和交流的能力。钙和镁这两种矿物质对维持通讯顺畅进行发挥重要的作用。

钙质有助于维持神经细胞正常发挥功能，并有助于控制神经递质的流量。镁对脉冲传输发挥作用。它还透过催化B族维生素转化为活性形式，而帮助大脑释放B族维生素的所有益处。

富含钙质的食物如：

富含镁的食物如：

其它有益大脑的营养素

以下简要列举一些经研究对大脑健康有益的其它营养素：

α-硫辛酸

已获证实可维持记忆力和认知功能。它能够使其他抗氧化剂恢复到活性状态。富含的食物如：内脏（肾、心、肝）、土豆、菠菜、西兰花等。

咖啡因

不仅能帮助提神，摄入咖啡因还与大脑处理信息的能力之间存在联系有关。但注意适量，过多的咖啡因会让人过度兴奋或焦虑，一个健康的成年人每天的摄入量不应超过三到四百毫克。

锌

存在于大脑前部的一种必需矿物质。其运作机制仍需更多研究才能确定，但缺乏锌却与很多神经系统问题有关。当人的锌水平低时，可能会出现焦虑，抑郁，失眠和情绪失调等状况。

研究发现抑郁症和精神病患者的锌含量低。在患有帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，唐氏综合症和多动症的患者中也发现了锌缺乏。

姜黄素

一种强力抗氧化成分，可保护大脑免受脂质过氧化反应和一氧化氮类的影响。

新鲜姜黄可以适量切片或切碎后加入沙拉、汤或炒菜中。临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的。

几种胃肠激素或胜肽

如瘦素、饥饿肽、胰高血糖素样肽-1（GLP1）和胰岛素等，可支持健康的情绪反应和认知过程。

不要忘了炎症——认知功能的隐形敌人，通过抗炎和促炎作用影响着大脑。而姜黄素、白藜芦醇、蓝莓多酚和多不饱和脂肪酸等超级食材，以及生活方式的选择，如热量限制和体育锻炼，都是强大的盟友，帮助保持认知功能。

地中海饮食、营养支持和热量控制饮食抵御了认知能力下降和神经退行性疾病的威胁。

如前所述大脑是一座忙碌的都市，神经营养素则是其中维持秩序的超级英雄，特别是在情绪调节这个复杂的领域。情绪调节就像城市交通系统，涉及多个区域，对我们的心理健康和行为至关重要。接下来我们再来探索一下大脑城市。

神经递质：大脑交通的信号灯

首先，神经递质犹如信号灯，这就像是在城市交通中错误地发出信号就会导致了交通堵塞甚至是严重的交通后果。所以神经递质和抑郁的严重程度之间的关系，就像是使用了不良情绪调节策略的结果。

前额皮质：情绪调节的指挥中心

饮食与遗传：大脑都市的燃料与基础设施

我们的饮食，就像是为大脑都市提供燃料。特定的营养素能够影响神经元功能和突触可塑性，进而影响情绪。这就像是选择了高质量的燃料，让整个城市运转得更加顺畅。

遗传因素在情绪调节中也扮演了角色，就像是大脑都市中的基础建设。特定的遗传变异，比如血清素转运蛋白的变异，会影响情绪特征和神经系统，这就像是决定了城市交通系统的设计和效率。

神经影像学：交通管理

神经影像学研究揭示了参与情绪调节的特定大脑区域，就像是确定了城市中的关键交通节点。而实时功能磁共振成像神经反馈的研究，能够实时调节这些交通节点的流量，对精神障碍的治疗具有潜在的益处。

压力和性别：突发事件和不同司机

压力和性别在情绪调节中的作用，就像是突发事件和不同司机的驾驶习惯对城市交通的影响。急性压力可能会损害我们分散情绪刺激的能力，而性别差异则决定了我们减少负面情绪的能力。

总之，神经营养素通过对大脑功能和突触可塑性的影响，扮演着情绪调节中的超级英雄。无论是遗传因素还是饮食，都在这个复杂的城市交通系统中发挥着重要作用。而神经影像学的发现和实时神经反馈技术的进步，就像是为这座都市提供了新的管理工具。最后，不容忽视的是压力和性别差异，它们就像是影响交通流量的突发事件和不同司机的习惯。

在这个快节奏的世界里，大脑像是永不休息的工作狂，不断地处理信息、接收信息、做决策、回忆过去和规划未来。但是，就算是高效的机器，大脑也需要适当的燃料和维护来保持其最佳性能，特别是那些对脑健康至关重要的维生素B。

最新的研究发现让我们对维生素B和其他神经营养素在保持我们的思维敏捷和记忆力方面的作用有了更深的认识。比如说，一项研究发现，老年人补充omega-3脂肪酸可以让认知功能保持在较好的状态，甚至减缓认知衰退的脚步。另一项研究则揭示了维生素E补充剂与降低某些类型认知障碍风险的联系。

那么，具体来说，哪些人群最适合通过补充B族维生素来提升脑健康呢？

总的来说，补充维生素B似乎对记忆力有一定的益处，目前的证据还不足以推荐其用于改善认知功能、执行功能和注意力，或者用于稳定或减缓阿尔茨海默病患者的认知、功能、行为和整体变化的下降。还需要更多精心设计的、大样本量的随机对照试验来明确维生素B补充剂在这些亚组中的预防效果和最佳剂量。

接下来再聊聊那些让我们的大脑保持活力和健康的小帮手——神经营养因子。

神经营养因子：大脑城市的维护英雄

如果我们的大脑是一座充满活力的城市，那么神经营养因子就是那些维护城市基础设施、确保一切运转顺畅的英雄。

它们是一类特殊的蛋白质，对我们的神经系统来说，就像是超级食物一样，负责支持神经细胞的生存，促进受损神经细胞的修复，还有调节细胞之间的通信。简而言之，没有它们，我们的大脑就不能正常工作。

神经营养因子包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）。

促进生长与修复

这些超级英雄通过与神经细胞表面的特定受体结合，激活一系列信号传导途径，从而促进神经细胞的生长、分化，增强我们大脑的可塑性和修复能力。

影响学习与记忆

生活方式

运动

运动无疑是提高BDNF水平的最佳方法之一。

这些影响尚未在人类中进行研究。

睡觉

与睡眠健康的对照组相比，失眠患者的BDNF水平较低。根据一些未经证实的理论，压力是否会导致精神障碍取决于睡眠是否得到维持或受到干扰。在大鼠中，长期睡眠不足导致IL-1b和TNF增加，BDNF减少。

在抗抑郁治疗中，BDNF升高可能是抗抑郁药物是否有效的预测指标，尽管这一指标并不完全可靠。BDNF实际上并不与抑郁症的减少同时发生，因此，人们认为大部分预测效果可能基于睡眠。这意味着BDNF可能是人们睡眠质量的一个标志，需要大规模研究来证实这一理论。

减轻压力

慢性或急性应激和皮质醇会降低大鼠海马和前额皮质中的BDNF。

急性应激更显著降低BDNF。

承受很大压力的人表现出较少的BDNF。

晒太阳

然而，维生素D补充剂可能无效。

人体试验中补充维生素D不会增加BDNF。

绝经后女性补充维生素D实际上会降低BDNF。

认知刺激

动物高度刺激的早期社会环境会增加BDNF。

在小鼠中，探索行为的水平会诱发BDNF，而在人类中，这相当于精神和身体刺激或新奇感。

当学习事物或挑战大脑时，大脑会增加BDNF，因为它在学习和记忆中发挥着重要作用。

间歇性禁食

在小鼠中，隔日禁食（禁食日单餐摄入约600卡路里热量）可使BDNF的产生增加50%至400%，具体取决于大脑区域。禁食对人类BDNF的影响还需进一步研究。

保持昼夜节律

一些科学家推测，昼夜节律失调与BDNF水平低有关。例如，昼夜节律失调的脑外伤患者的BDNF产生量也较低。

饮食/食物

科学家正在研究以下饮食因素是否会增加或降低BDNF水平：

西方饮食

所谓的“标准西方饮食”（“SAD”）——即高糖和饱和脂肪的饮食，可能会减少BDNF的产生。

鱼油/DHA

抗性淀粉，例如抗性淀粉–转化为丁酸盐，导致BDNF增加。

其他

下列物质均显着增加雌性大鼠额叶皮质中的BDNF：

然而，没有临床证据支持上面列出的增加BDNF的方法。上述因素涉及动物和细胞研究，应进一步研究。

激素/神经递质

科学家发现动物体内以下激素与BDNF水平之间存在联系：

缺乏人类数据。

没有研究表明增加这些激素会增加人类的BDNF。

在没有看医生的情况下不要服用任何激素。在没有医疗监督的情况下服用激素可能非常危险。

补充剂

膳食补充剂尚未获得批准用于医疗用途。补充剂通常缺乏扎实的临床研究。

一些研究表明，这些补充剂可能有助于增加BDNF并支持心理健康：

药物

尚未批准任何药物用于提高BDNF水平；以下研究是调查性的，不够有力，不足以被视为足够的使用证据。它仅供参考。

一些非法药物也会增加BDNF，但会以整体有害的方式影响大脑并造成严重伤害。

其中许多药物可能劫持大脑的奖励系统，导致成瘾。它们的使用还可能导致危及生命的情况，应不惜一切代价避免使用。

注意：未经医生建议不要随意服用任何药物。

胃肠道（GI）对于营养物质的吸收，粘膜和全身免疫反应的诱导以及健康的肠道微生物群的维持是必不可少的。

你会发现肠道不只是消化的细胞，还有大量的神经元和免疫细胞，以及海量的肠道菌群。

想象一下，我们的肠道里住着数万亿的微生物，它们不仅帮助我们消化食物，还能影响我们的心情和大脑功能。

经研究发现，神经发育的主要过程与母体和新生儿肠道微生物的变化一致。

Sharonetal.Cell,2016

微生物群对大脑结构的影响

关于微生物群在人类大脑结构发育中的作用的研究仍然很少。

微生物群对早产儿大脑发育的潜在影响

在新生儿重症监护病房早产儿粪便微生物群移植研究中采用了一种更具实验性的方法。与高生长菌群的受试者相比，在NICU中生长不良的婴儿微生物群定植的无菌小鼠在神经元分化、少突胶质细胞发育和大脑皮层髓鞘形成的标记方面表现出大脑发育延迟的迹象。来自低生长婴儿的微生物群也影响各种神经传递途径，增加神经炎症，同时降低生长激素的循环水平。

微生物群与大脑功能、神经发育的关联

去年两项研究都发表在儿童大脑功能或活动的微生物调节上。

一项研究很好地拟合了动物早期应激模型中的观察结果。在母性分离后，一种已知会扰乱微生物群的早期应激啮齿动物模型，大鼠幼犬表现出条件性恐惧反应的加速成熟。在压力期间的益生菌补充足以逆转对这两种行为的影响前额叶皮层的激活。

在压力环境之外，在各种动物模型中，微生物调节大脑功能或活动的证据基础越来越强。例如，对无菌动物杏仁核的转录组分析揭示了差异基因表达、外显子使用和RNA编辑。

最近的一项关于在缺乏微生物群的小鼠中消除恐惧的研究发现，内侧前额叶皮层的基因表达、神经元活动和树突棘重塑发生了显著变化。此外，有许多关于通过操纵微生物群而改变各种神经递质系统的报告，特别是关于5-羟色胺和BDNF（脑源性神经营养因子）。这项工作与脑形态学的研究一起，强调了微生物群对大脑发育和健康的深远影响。

肠脑轴

我们的肠道和大脑之间有着一条看不见的纽带，这就是所谓的肠脑轴。这条线不仅仅是关于我们吃了什么，更是关于我们的情绪、认知能力乃至大脑的整体健康。

肠-脑轴综合示意图

WangandKasper.Brain,behavior,andimmunity,2014

目前，微生物-肠道-脑轴内存在许多已知的通信途径，包括迷走神经、HPA轴、脊髓、免疫系统和代谢产物的外周传输等。这些已在其他地方详细阐述。在这里就提供一个简短的和简单的概述，其中一些路径与一个具体的发展重点(见下图)。

肠-脑轴参与婴儿早期神经发育与感受

Congetal.,Advancesinneonatalcare:officialjournaloftheNationalAssociationofNeonatalNurses,2015

此外，肠道菌群可以影响神经传递的产生和释放，比如血清素和多巴胺以及GABA，此外还有激素，谷氨酸，小分子肽等，这些都是影响我们情绪和认知的关键物质。

其次，通过调节免疫系统的反应，肠道菌群还能影响大脑中的炎症反应，这对于预防神经退行性疾病非常重要。

肠道菌群的代谢产物，比如短链脂肪酸，对大脑健康至关重要，它们不仅能为大脑提供能量，还能调节血脑屏障的完整性和功能。

由肠道微生物及其产物直接或间接驱动的基本发育过程

深入一点来说，肠道微生物群通过涉及芳香氨基酸和色氨酸代谢的途径，影响诸如血清素、多巴胺和脑源性神经营养因子（BDNF）等神经递质水平。这就是为什么肠道菌群的失衡可能会导致神经递质途径紊乱，进而影响我们的大脑健康。

而且，特定的微生物酶能够直接产生神经递质，这说明了微生物群如何直接影响我们的生理和行为。肠道微生物群还能调节神经肽和神经递质受体的表达，影响体重调节和瘦素敏感性。

通过抗生素、益生菌或是粪菌移植等方式改变肠道微生物群组成，都会影响神经递质的调节，与一系列神经精神和神经系统疾病有关。

深入挖掘机制：微生物对神经发育的影响途径

微生物群-内脏-大脑轴由多个通道组成，允许微生物群和大脑之间双向交流。在发育过程中，一些关键的通路包括营养提取、免疫信号和屏障功能，以及沿脊髓、迷走神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的神经和激素信号。

CryanJF,etal.,LancetNeurol.2020

多种直接（如迷走神经）和间接（如短链脂肪酸、细胞因子和关键的膳食氨基酸，如色氨酸、酪氨酸和组氨酸）途径，通过肠道微生物群可以调节肠-脑轴。

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

代谢和养分利用率

母乳喂养是一种影响微生物群成熟的饮食因素，长期以来一直被认为可以改善认知结果，尽管最近的数据表明，这种影响是由诸如母亲智力或教育水平等混杂变量造成的。

另一方面，特定营养素缺乏和总体饮食质量低都与认知发展的长期负面影响有关，并且对易受伤害人群的营养干预可以改善儿童期的认知结果。有人认为，这些影响需要从发展中的微生物群的角度来考虑。

为了支持这一论点，最近对荷兰小学生进行的一项队列研究发现，学龄前饮食与代谢表型之间关系的强度取决于微生物群的组成。

最近的另一项“微生物导向补充食品”试验发现，与传统食品治疗相比，在动物模型和营养不良儿童中都有很好的效果。

营养物的可利用性、微生物群和代谢发展之间似乎存在着重要的相互作用，通过喂养微生物群，微生物群可以喂养发育中的身体和大脑。

屏障功能

在微生物群和大脑之间，有两大屏障：胃肠道屏障和血脑屏障（BBB）。

这两个障碍有惊人的相似之处：

饮食或益生菌干预有希望恢复？

饮食干预在减少压力或其他微生物群对整个生命周期学习和记忆结果的影响方面显示出了希望。

在成年啮齿动物中，益生菌补充被用于逆转压力、感染或抗生素治疗后的空间记忆缺陷，甚至在空间记忆、物体识别记忆和长期恐惧记忆方面为健康动物提供益处。

在青春期，饮食中添加ω-3多不饱和脂肪酸和维生素A可恢复慢性社会不稳定应激后盲肠微生物群的组成和新的物体识别障碍。

在发育早期，特定的益生菌菌株（鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌）拯救了暴露于早年母体分离应激的幼鼠条件恐惧行为的预期发育模式。压力大的婴儿表现出更持久的恐惧记忆，在恐惧消失后更容易复发，但这两种行为异常都可以通过益生菌治疗逆转。

饮食-微生物群相互作用在阿尔茨海默改善中的作用

鉴于阿尔茨海默患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据，研究人员已经开始探索通过调节微生物群来改善阿尔茨海默。

我们知道肠道微生物群可以通过多种方法进行调控，包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食，但饮食是肠道微生物群的最重要调节方式。

此外，炎症也是阿尔茨海默的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸（一种n-3多不饱和脂肪酸）的鱼制品与降低阿尔茨海默风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌，这种蛋白可以防止大脑炎症和衰老。

由于地中海饮食对阿尔茨海默的这些改善作用，一项人体试验研究了MD-DASH饮食干预对神经退行性延迟（MIND）的影响，该饮食是地中海饮食与DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）的结合，富含水果，蔬菜，全谷类，低脂乳制品和瘦肉蛋白，实验表明MIND饮食比单独使用地中海饮食或DASH更为有效。

除了某些饮食生活方式外，个别食物还可以带来抗阿尔茨海默病理学的益处。例如，在小鼠模型中：

几项研究探讨了直接针对阿尔茨海默肠道细菌的补充剂的使用：

益生菌和益生元的组合合生元也显示出对阿尔茨海默的益处。

综上所述，目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善阿尔茨海默是有希望的，但更多的研究是也非常需要。

想象我们的肠道是一个繁忙的社交场所，各种微生物在这里聚会，它们通过免疫系统的路径与大脑沟通，影响着精神和神经发育。而饮食、压力和我们早期的生活经历则是这场社交活动的调味料，影响着微生物群的组成和它们的交流方式。

肠道微生物群和肠道屏障的微小变化，都能引起中枢神经系统内免疫调节的变化。这就像是在说，改变我们的饮食习惯有可能对治疗多发性硬化症等疾病有潜在的帮助。

而益生菌、益生元和健康饮食不仅能让我们的肠道微生物开心，还能通过一系列免疫、神经和代谢途径，帮助调节大脑的发育和行为。这就像是给大脑发送了一份特别的营养餐。

肠道微生物群的影响力非常强大，它们通过神经递质、神经肽、激素和细胞因子，成为大脑、肠道、免疫系统和自己之间沟通的信使。

肠-脑轴甚至能通过内分泌信号和免疫系统的激活，改变大脑的功能，有时候还会导致精神疾病。而迷走神经在这个双向通讯过程中，就像是一个忙碌的信息传递员。

有趣的是，微生物群还能通过抑制免疫系统和诱导炎症来影响脑肿瘤的发展和治疗结果。这让我们意识到，微生物群在精准肿瘤学中的作用可能远比我们想象的要大。

肠-脑轴内的相互作用，包括自主神经和中枢神经系统、应激系统和肠道免疫反应，都与炎症性肠病的发病机制有关。而大脑-肠道-微生物组通讯的干扰，可能会导致肠易激综合征、肥胖以及各种精神和神经系统疾病。

长双歧杆菌，能够通过阻止肠道菌群失调、降低内毒素水平和调节大脑炎症途径来保护我们的认知功能。简而言之，长双歧杆菌是我们大脑的守护神。

但是，就像任何城市一样，总有一些不那么受欢迎的居民。研究发现，Megamonas、Serratia、Leptotrichia和梭菌科的增加与阿尔茨海默病的早期阶段有关。同时，一些好家伙，比如CF231、Victivallis和肠球菌的数量减少，这也不是个好消息。

轻度认知障碍似乎与瘤胃球菌属、丁酸单胞菌属和草酸杆菌属的减少有关，而黄硝杆菌属的增加可能预示着问题。

主观认知能力下降的个体显示出抗炎的粪杆菌属显着减少，这提示我们，肠道中的抗炎英雄可能在保护我们的大脑健康方面发挥着关键作用。

科学研究已经锁定了一些特定的细菌属，它们似乎与重度抑郁症（MDD）有着密切联系。

研究人员发现，Gelria、Turicibacter、Anaerofilum、Paraprevotella、Holdemania、Eggerthella属在抑郁症患者中普遍存在，而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特杆菌（Dialister）的存在减少。

抑郁症患者体内有益菌大量减少

后来的研究还发现，与对照组相比，抑郁症患者肠道微生物总体减少。肠道微生物群中的双歧杆菌和乳酸菌减少。

BasijiK,etal.,MetabBrainDis.2023

通过饮食调整，增加那些能让有益菌群欣欣向荣的食物，比如高纤维的蔬菜和水果，以及富含益生菌的酸奶和其他发酵食品。同时，减少抗生素的使用和压力水平，也能帮助我们维持肠道菌群的平衡。

我们不仅能够保持消化系统的健康，还能通过肠脑轴的联系，促进大脑健康，提升生活质量。

首先，有一些细菌属如拟杆菌属和双歧杆菌属，它们就像是小小的神经发育助推器，特别是在认知和语言发育方面。这些微生物帮助大脑发育，让你变得更聪明。

Turicibacter和Parabacteroides在那些精细运动技能不太灵光的小朋友的肠道中更常见。相反，双歧杆菌和乳酸杆菌则在那些精细运动技能较好的孩子们中占据主导地位。就仿佛这些微生物在背后默默地支持着孩子们的每一个小动作。

Gordonibacterpamelae和Blautiawexlerae似乎与更高的认知功能有关，而瘤胃球菌则在认知得分较低的儿童中更常见。这就像是肠道中的智力竞赛，不同的细菌支持着大脑的不同功能。

毛螺菌科的出现与最佳的头围生长有关，而头围生长是神经发育的一个重要标志。

本文主要简述了大脑发育（神经发育），强调了神经营养素以及脑源性神经营养因子（BDNF）对神经发育以及功能和修复等的重要性。这些神经营养素或神经营养因子需要我们日常膳食足量足质的补充或摄入。此外，这些营养素吸收，转化以及代谢等都离不开肠道及其微生物群，而且肠道微生物还会通过其他多种途径影响大脑的发育，认知以及衰老和疾病发生。

如果将大脑和肠道都看着是两座超级大城市，那么神经营养素或因子和肠道菌群就是其中的参与者、建造者、使用者和维修者。例如优质的膳食脂质，比如磷脂和鞘脂，是认知功能的守护者，而双歧杆菌尤其长双歧杆菌就是肠道的领路者和超级英雄。

Borrego-RuizA,BorregoJJ.Anupdatedoverviewontherelationshipbetweenhumangutmicrobiomedysbiosisandpsychiatricandpsychologicaldisorders.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.2023Sep8:110861.

BearT,DalzielJ,CoadJ,RoyN,ButtsC,GopalP.TheMicrobiome-Gut-BrainAxisandResiliencetoDevelopingAnxietyorDepressionunderStress.Microorganisms.2021Mar31;9(4):723.

BryanB.Yooetal.(2018)TheEntericNetwork:InteractionsbetweentheImmuneandNervousSystemsoftheGut.Immunity.46(6):910–926.

ShivaniGhaisasetal.(2016)Gutmicrobiomeinhealthanddisease:linkingthemicrobiome-gut-brainaxisandenvironmentalfactorsinthepathogenesisofsystemicandneurodegenerativediseases.PharmacolTher.158:52–62.

一听到高脂饮食，很多人就会想到会增加患心脏病和其他慢性疾病的风险。然而，低碳水化合物、高脂肪的生酮饮食却在各个方面越来越受欢迎，从减肥到自身免疫疾病等。

生酮饮食的支持者认为，通过减少碳水化合物的摄入，可以帮助控制血糖和胰岛素水平，从而降低患糖尿病和肥胖的风险。甚至有人选择生酮饮食是为了提高生产力、精力和思维清晰度。

一些研究表明，生酮饮食可能会对肠道健康产生积极影响，如减少肠道炎症、改善肠道通透性和促进有益菌群的生长。然而，也有研究认为生酮饮食会减少肠道菌群多样性，可能引发代谢紊乱等情况，这是为什么呢？

这些研究之间是否相互矛盾？

许多人对这种饮食方法可能对肠道及肠道微生物组健康产生的影响有担忧。

有一种普遍的观念认为，唯一能为有益肠道微生物提供营养的物质是复合碳水化合物，如果我们没有膳食纤维，我们的肠道屏障也会受到影响。

但事实真的如此吗？

生酮饮食真的会给肠道带来很大危害吗？

生酮饮食对肠道菌群的影响是快速的吗？

生酮饮食中的高脂肪不会增加LPS吸收吗？

为什么说生酮饮食对一些疾病具有保护作用？

生酮饮食到底是促炎多还是抗炎多？

什么人群更适合生酮饮食呢？

在本文中，我们将深入探讨生酮饮食对肠道健康的影响，并对证据进行完整的讨论，包括目前知道什么和不知道什么，更全面地了解这种饮食方法，可以更好地选择适合自己的饮食方式。

我们与肠道微生物的关系是数千代共同进化的产物。数百万年来，进化不仅作用于我们23,000个人类基因，还作用于我们体内和体表的近400万个基因（包括人类和微生物）。之所以成为今天的我们，是因为我们是与微生物一起进化的。

什么是代谢灵活性？

我们进化的环境需要定期适应不断变化的条件。我们的祖先并不能总是稳定地获得食物，当食物匮乏时，他们会偶尔禁食。因此，当食物充足时，我们的身体有能力燃烧和使用碳水化合物，而当食物或碳水化合物稀缺时，我们的身体有能力将膳食脂肪或储存的身体脂肪转化为酮以获取能量。这种根据饮食摄入量变化而改变新陈代谢的能力称为代谢灵活性。

那么问题来了：为什么我们的身体具有代谢灵活性来应对食物供应的变化，而我们的肠道微生物群却没有同样的代谢灵活性？

当淀粉类碳水化合物变得稀缺时，我们的祖先真的会产生“患病”的微生物组吗？

不一定。

我们可以考虑一下因纽特人等传统文化。

因此，所谓“健康”微生物组，就是你个人健康时所拥有的微生物组，对你来说健康的东西可能对其他人来说并不健康。

我们在肠道菌群检测的时候，并不能以单一的指标去武断地认为这个人就是不健康，而是要结合他自身其他指标来综合判断是否需要采取某些干预措施。

我们继续来看研究数据。

很多项研究表明，给动物喂养“高脂肪饮食”会导致严重的肠道菌群失调、肠道通透性增加和全身炎症，表明高脂肪饮食可能对人类肠道微生物群不利。

不过仔细观察会发现，大多数动物研究中使用的“高脂肪饮食”，更准确地说是富含精炼大豆油、猪油和精制糖且纤维含量极低的饮食。

加州大学戴维斯分校教授CraigWarden博士称其为“相当于小鼠吃猪皮、排骨、可乐”。换句话说，经典的动物“高脂肪饮食”比任何精心设计的生酮饮食更能反映标准美国饮食换句话说，典型的动物“高脂肪饮食”其实更多地反映了标准西方饮食，而不是精心设计的生酮饮食。

进化来说：人易适应高脂饮食，小鼠适应低脂

低碳饮食下，经过基因筛选的小鼠容易代谢紊乱

最常用于此类研究的小鼠品系C57Bl/6小鼠经过基因筛选，因其能够响应“高脂肪饮食”而增加体重和升高血糖。

RichardFeinman等人写道：

“结果表明，肥胖的啮齿动物模型，在理解代谢机制如何以与人类效应不同的方式工作方面可能最有价值。”

因此，我们不能简单地将针对经过选择性育种、喂食高度精炼“高脂肪饮食”的小鼠的研究结果，直接应用到具有健康意识的人类身上，这是对基础科学的严重误解。

那么，我们来看看人类研究。

2014年在《自然》杂志上发表了一项研究，研究人员让健康的人类志愿者短期接受植物性饮食或动物性饮食。他们发现独特的肠道微生物群在短短三天内就出现了。

那么他们发现了什么？

动物性生酮饮食的参与者微生物α多样性没有变化。他们发现耐胆汁微生物相对丰度有所增加，如Bilophila、Alistipes、Bacteroides。已知代谢复杂膳食植物纤维的微生物的相对丰度减少，如Roseburia、Eubacteriumrectale、Ruminococcusbromii。

该文作者写道：

研究结果表明，人类肠道微生物组可以在草食性和肉食性功能特征之间快速切换，这可能反映了人类进化过程中过去的选择压力。

我们的祖先吃动物食品可能是不稳定的，依赖于季节和随机的觅食成功；

注意：生酮饮食可能会加剧一些菌过度生长——稍后会详细介绍。

那么，更长期的研究呢？

2017年《微生物学前沿》杂志上发表的一项研究检查了生酮饮食对25名多发性硬化症患者粪便微生物群的长期影响。

多发性硬化症(MS)是一种影响神经系统的自身免疫性疾病，与肠道病变有关。事实上，一些研究人员怀疑肠道菌群失调和肠道通透性可能先于自身免疫的发展。因此，如果生酮饮食可以显著改善多发性硬化症的症状，它可能不太会损害肠道，甚至可能改善肠道健康。

与健康个体相比，多发性硬化症患者在基线时的Roseburia、拟杆菌属和普拉梭菌属数量往往减少。然后他们进行了六个月的生酮饮食。

作者写道：

生酮饮食的影响是双向的。短期内，细菌浓度和多样性进一步降低。他们在第12周开始恢复，并在生酮饮食23-24周后显著超过基线值。

最近发表的一项研究证实，生酮饮食可以改变肠道微生物群的结构和功能。

该小组招募了17名超重和肥胖男性参与研究的第一部分。让他们吃基线控制饮食四个星期，然后再吃四个星期规定的生酮饮食。生酮饮食最显着的变化是，几种双歧杆菌物种丰度的显著减少。

研究人员接下来对小鼠进行了控制喂养研究。相对于传统的高脂肪饮食，生酮小鼠饮食对肠道微生物组具有独特的影响，随着碳水化合物限制的增加，双歧杆菌的丰度减少。进一步的实验发现，生酮饮食或酮酯补充剂都会导致肠腔和结肠组织中β-羟基丁酸的增加。

酮体直接抑制双歧杆菌的生长

有趣的是，这与小肠Th17细胞的减少有关。Th17细胞是T辅助细胞的一个亚群，可产生促炎细胞因子IL-17，作为适应性免疫反应的一部分。这些细胞在维持肠粘膜屏障方面发挥着重要作用，并有助于清除粘膜表面的病原体。然而，Th17细胞也与自身免疫和炎症性疾病有关，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症和牛皮癣。

为了完善这个发现，他们将在基线饮食或生酮饮食期间收集的人类捐赠者的粪便，移植到无菌小鼠体内，以确定Th17细胞的变化是否依赖于酮诱导的微生物群变化。接受酮类微生物群的小鼠肠道Th17细胞显著降低。

doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.027

有趣的是，与生酮饮食相比，基线饮食的总体胆汁酸池没有变化。

生酮饮食不会破坏肠道粘液层

之前的研究表明，喂食无纤维饮食的小鼠结肠粘液层有显著破坏。然而，在生酮饮食中却没有看到这一点。

尽管缺乏可发酵碳水化合物，生酮饮食仍能保持强健的粘液层。

这是一个关键发现。低碳水化合物者可以放心，如果处于酮症状态，肠道粘液层可能不会破坏。生酮饮食不仅维持了粘液宽度，还维持了肠道粘液主要成分Muc2的表达。

我们现在已经在人类身上看到了大量关于生酮饮食引起肠道微生物组变化的证据，并且看到了生酮饮食如何影响小鼠的肠道微生物群和粘液层。

让我们看看其他一些设计良好的动物研究。

生酮饮食经常用于治疗对药物治疗无反应的癫痫症。虽然生酮饮食非常有效，但几十年来，生酮饮食到底如何给大脑活动带来好处仍然难以捉摸。

然而，ElaineHsiao团队于2018年5月在《细胞》杂志上发表的一项研究表明，生酮饮食对癫痫的有益作用是通过肠道微生物组介导的。换句话说，如果生酮饮食不能改变微生物群，它就不能有效预防癫痫发作。

这项研究是在小鼠癫痫模型中进行的。与之前的研究一样，他们能够证明给小鼠喂食生酮饮食可以保护它们免受癫痫发作。

然而，他们进一步证明，用广谱抗生素治疗小鼠会消除对癫痫发作的保护作用。同样，在无菌培养箱中饲养且没有肠道微生物组的无菌小鼠，即使在食用生酮饮食时也无法预防癫痫发作。

doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.027

有趣的是，本研究中的生酮饮食降低了微生物多样性，但增加了Akkermansiamuciniphila（简称AKK菌）和副拟杆菌(Parabacteroides)丰度。

Nature|AKK菌——下一代有益菌

研究人员想知道这两种微生物是否负责癫痫发作保护，并尝试用阿克曼氏菌和副杆菌来治疗喂食正常高碳水化合物食物的小鼠。令人惊讶的是，这可以防止癫痫发作。

进一步的机制实验发现了一条细菌途径，该途径提高了大脑中抑制性神经递质GABA与兴奋性神经递质谷氨酸的比例。GABA可以镇静大脑的活动，因此这可以解释癫痫发作的减少，也可以解释为什么许多人发现生酮饮食有助于减少焦虑。

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

癫痫中的微生物群-肠-脑轴

DingM,etal.FrontImmunol.2021

你可能会问，如果没有任何可发酵碳水化合物，肠道如何生存？

丁酸盐对免疫功能的调节作用

我们需要定期供应丁酸盐来维持肠道屏障功能吗？

如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

有三种分子可以替代丁酸：异丁酸、乙酰乙酸、β-羟基丁酸。

异丁酸替代丁酸，刺激肠道受体

异丁酸是蛋白质发酵的代谢产物，其产生量通常低于丁酸。当丁酸较少时，异丁酸可以被肠上皮细胞从肠腔吸收并代谢为能量。前面提到的2014年研究发现，食用动物性生酮饮食的人类粪便异丁酸含量升高。

此外，异丁酸可以刺激肠道中与丁酸相同的受体（GPR41、GPR43和GPR109a），从而刺激粘液分泌、抗菌肽释放和免疫调节。

异丁酸浓度不足，效力来补

虽然中等高蛋白饮食中产生的异丁酸水平可能低于高碳水化合物饮食中产生的丁酸水平，但异丁酸已被证明是GPR41（FFAR3）的更强效刺激剂，这是丁酸的主要受体之一。换句话说，异丁酸在浓度上的不足，但在效力上可能弥补了这一不足。

乙酰乙酸和β-羟基丁酸(βHB)

是肝脏产生的两种主要酮体。与丁酸盐一样，βHB也可以刺激GPR109a，减少肠道炎症。然而，最值得注意的是，βHB和乙酰乙酸都是丁酸代谢途径中的中间体。

换句话说，当丁酸盐被肠道上皮细胞吸收时，它实际上首先转化为βHB，然后转化为乙酰乙酸，然后进一步分解为能量。参考下图：

已知肠道上皮细胞在基底外侧表面（最靠近血流的细胞一侧）表达单羧酸转运蛋白MCT1。MCT1可以转运酮，并且特别在使用酮体获取能量的细胞中表达。几篇论文表明，肠道上皮细胞确实能够利用血管床中的酮体。

酮体与丁酸盐在肠道健康中的角色

使用酮代替丁酸盐的能力可能看起来没有优势，但考虑到许多肠道发炎的人都存在粘膜损伤，丁酸盐的吸收受损。

那么这意味着什么呢？如果你有一个健康的微生物群和肠黏膜，丁酸可能足以应对你肠道的所有需求，不需要酮体。

但是，如果你：

尝试治疗性营养生酮来支持肠道上皮细胞代谢，至少在治疗潜在的肠道病理和治愈肠道粘膜之前是这样。

生酮饮食在治疗肠道疾病中的应用

可惜，很少有研究是针对克罗恩病、溃疡性结肠炎或肠易激综合症的生酮饮食。

一份病例报告发现，旧石器时代的生酮饮食使一名患有严重克罗恩病的小男孩完全缓解。

第二份病例报告发现，补充酮酯的低碳水化合物饮食可显著减少克罗恩病患者的炎症并提高生活质量。

另一项针对13名腹泻型肠易激综合征(IBS-D)患者的研究发现，10名患者在4周生酮饮食期间症状得到缓解。

有趣的是，许多溃疡性结肠炎的患者发现生酮饮食可以缓解症状。

目前极少有研究评估酮或生酮饮食对肠道屏障功能的影响，在这方面可进一步研究。

鉴于生酮饮食相当严格，许多人开始使用酮酯或盐来实现酮症。其他人可能会在生酮饮食的基础上使用酮酯或盐来达到更深层次的酮症状态。

酮酯或酮盐对肠道微生物和丁酸盐水平的潜在影响

有趣的是，一些体外数据表明，至少在某些个体中，酮酯或酮盐可能会增加肠道丁酸盐水平。《科学报告》2020年发表的一项研究调查了体外发酵室中12种人类粪便微生物群样本的β-羟基丁酸盐的动态。

在其他五个粪便样本（βHB非利用者）中，只有不到19%的BHB被代谢，并且粪便丁酸盐没有变化。

作者推测：

微生物正在将βHB转化为丁酸盐

另一种可能的机制是通过激活PPAR-γ并维持肠道低氧状态，这反过来又会支持肠道中的产丁酸菌。

一项由麻省理工学院的一组研究人员在2019年末发表在《细胞》杂志上的研究发现：

酮体信号调节了肠干细胞的正常功能及其对伤害的响应能力

肠道上皮广泛折叠，上皮表面有峰（绒毛）和谷（隐窝）。肠道干细胞（ISC）位于每个隐窝的底部，负责每隔几天更新整个肠道上皮或修复损伤。

肠道干细胞受到许多影响其发育的不同生长因子的严格控制。之前的研究表明，膳食营养素在决定肠道干细胞功能方面发挥着重要作用，但尚未有人研究酮体及其潜在作用。

ChengCWetal.,cell，2019

酮体生产酶HMGCS2对肠道健康的影响

研究小组首先发现，生成酮体的酶HMG-CoA合成酶2（HMGCS2）在小肠干细胞中富集。HMGCS2存在于许多不同的组织中，已知可以限制酮的形成速率。

消除肠道中的Hmgcs2基因会降低隐窝中的β-羟基丁酸水平，并损害干细胞功能以及后肠道上皮的再生。给予外源性（补充）βHB可挽救干细胞功能并部分恢复肠道再生。

生酮饮食对肠道干细胞和上皮再生的影响

他们接下来研究了生酮饮食的影响，发现它增加了HMGCS2表达、ISC数量、功能和损伤后再生。相比之下，补充葡萄糖的饮食抑制了肠道干细胞的生酮作用，并使干细胞向杯状细胞和潘氏细胞倾斜分化。

值得注意的是，一旦干细胞分化为成熟的上皮细胞并迁移出隐窝，它们就表达很少的HMGCS2。这表明成熟的上皮细胞不具备通过经典生酮途径（通过两个乙酰辅酶A分子的缩合）产生大量酮的能力，尽管我们了解到它们确实有能力利用酮。

因此，如果我们在生酮饮食中看到成熟肠上皮细胞中存在高水平的酮，并且这些酮不是在成熟的上皮细胞中产生的，那么酮几乎肯定来自循环。

沿着这些思路，作者写道：

避免高脂肪饮食的另一个常见论点是，它们会增加肠道对脂多糖(LPS)的吸收。LPS是一种存在于革兰氏阴性细菌细胞壁中的分子。如果它进入循环，可能会引起低度的全身炎症。

要真正理解这一机制，我们需要了解一下：

脂肪是如何消化和吸收的？

当我们吃脂肪时，小肠中的特殊细胞会释放一种叫胆囊收缩素（CCK）的激素。胆囊收缩素刺激胆囊分泌胆汁进入小肠。在这里，胆汁酸包围脂肪分子，帮助它们变成水溶性的（就像洗洁精有助于乳化油一样）。

人体胆汁酸的肠肝循环

LPS的肠道吸收与运输

事实证明，LPS对这些称为胶束的水溶性包裹具有很高的亲和力。胶束最终扩散到肠上皮，在那里它们的内容物（包括LPS）被肠上皮细胞吸收。上皮细胞将脂质和脂多糖重新包装成乳糜微粒，然后乳糜微粒可以通过淋巴管（携带免疫系统淋巴的血管）输送到肝脏。

关于高脂饮食增加LPS吸收的思考

当我们摄入更多的长链脂肪酸时，我们的身体就会产生更多的乳糜微粒，因此更多的脂多糖可以以这种方式搭便车。事实上，富含脂肪的膳食已被证明可以适度增加小鼠和人类的血清LPS水平。

虽然这绝对是一个真实的现象并且值得考虑，但其实这个问题不大，原因如下：

LPS吸收的增加可以减少肠道粘膜的炎症

首先，一些研究表明，乳糜微粒运输LPS可能具有优势，因为它有利于肝脏清除LPS，从而降低LPS的毒性。此外，乳糜微粒还具有灭活LPS的先天能力。总而言之，LPS吸收的增加可以减少肠道粘膜的炎症。

乳糜微粒诱导的LPS吸收与肠漏相比——小巫见大巫

这一点尤其重要，因为全身接触LPS的主要方式不是通过脂肪吸收，而是通过肠漏。当肠道具有渗透性时，大量脂多糖会渗漏到粘膜下层和血液中，引起局部肠道免疫反应和全身炎症。

换句话说，与完全的肠道通透性相比，乳糜微粒诱导的LPS吸收可能只是杯水车薪。事实上，对于那些患有严重肠道渗透性的人来说，乳糜微粒诱导的LPS解毒甚至可以减少炎症，足以促进肠道上皮的愈合。

生酮饮食的受试者全身炎症减轻

反过来说，如果脂肪诱导的LPS吸收是一个问题，那些食用高脂肪生酮饮食的人会出现全身炎症增加？

实际上相反，接受生酮饮食的受试者几乎普遍出现全身炎症减轻的情况。

不必担心高脂肪饮食缺乏丁酸盐或增加LPS的吸收。在下一节中，我们将了解胆汁酸如何促进肠道健康。

一些人还认为，高脂肪饮食可能对肠道微生物群和肠道屏障有害，因为它会刺激胆汁酸分泌增加。一般来说，吃的脂肪越多，释放到小肠的胆汁就越多。

事实上，一些研究表明，肠道屏障持续暴露于高浓度胆汁酸会导致肠道通透性增加。然而，生理剂量的胆汁酸已被证明可以支持屏障功能，诱导杯状细胞分泌粘液，促进上皮细胞迁移，并增强肠道先天免疫防御。

胆汁酸介导的肠道屏障功能调节

LarabiAB,etal.GutMicrobes.2023

胆汁酸还具有抗菌特性，有助于调节肠道微生物群，尤其可以防止小肠菌群失调。多项研究还表明，胆汁酸可激活肠内分泌细胞释放血清素，从而有助于促进肠道蠕动。

篇幅有限，每种类型的结合和解结合胆汁酸的来龙去脉就不详细阐述了，总的来说，没有足够的证据表明，生酮饮食中胆汁酸的生理增加对肠道微生物群或肠道屏障功能有害。

肉食动物饮食有时候被吹捧为治疗多种疾病的灵丹妙药。虽然全肉饮食作为短期治疗饮食可能是有益的，而且许多人的症状得到改善，但有关这种饮食方法的长期安全性的数据有限。

理论上，假设你从鼻子到尾巴吃遍动物的所有部分，从动物性饮食中获取所有营养素是可能的。有趣的是，上面提到的研究中的短期动物性饮食与维生素生物合成细菌基因表达的增加有关。作为低残渣饮食，肠道炎症的减少也可能在短期内改善营养状况。然而，我们对肉食动物饮食如何长期影响营养状况、激素、生育能力和甲状腺功能知之甚少。

此外，没有证据表明任何祖先只吃肉类或植物为生。即使是因纽特人和生活在极北纬度地区的其他人群，也会不遗余力地采集植物，或以其他方式提高他们的生育能力。

韦斯顿·普莱斯(WestonA.Price)在他的著作《营养与身体退化，原始与现代饮食及其影响的比较》中写道：

在北极圈附近驼鹿国家的印第安人中，六月份出生的孩子比例最高。

这是通过父母双方在雄性驼鹿从高山地区下来进入交配季节时，大量食用雄性驼鹿的甲状腺来实现的，此时喉咙下方携带甲状腺的大突起大大增大。

换句话说，这些文化有传统智慧，可以用其他动物的甲状腺进行自我用药，以弥补由于缺乏植物性食物而导致的生育能力下降。大多数现代“肉食动物”并没有这样做，许多人只吃肌肉。

话虽如此，相信在大多数情况下，治疗性生酮饮食可能同样有效，并且需要完全食肉来缓解症状，这是潜在肠道感染的一个迹象。一旦解决了这个问题，理想的饮食可能包括某种形式的植物性食物。

看到这里，希望你已经感觉到生酮饮食对于肠道健康来说一般没有什么可担心的。但这里确实有一个潜在的警告要聊，那就是硫化氢过度生长的个体。

硫化氢(H2S)是一种无色气体，通常在体内产生，在低浓度下可作为重要的信号分子。

哺乳动物细胞硫化氢的生物合成

doi.org/10.3390/microorganisms3040866

然而，某些肠道细菌也会产生硫化氢，这些细菌的过度生长会导致硫化氢过量。H2S与腹泻、肠道过敏、IBS、IBD和结直肠癌有关。

人类肠道中最常见的H2S产生者是Desulfovibrio、Bilophilawadsworthia和Fusobacternucleatum。这些细菌往往在富含动物蛋白和脂肪的饮食中大量繁殖。

因此，如果有H2S过度生长，最好避免食用生酮饮食，解决了这个问题肠道重新平衡之后再尝试。

注：营养食品多酚（浆果提取物）可将H2S氧化为有效的抗氧化多硫化物，从而引发细胞保护作用。该机制表明，多酚会自动氧化为相应的半醌类物质，然后与H2S反应生成巯基，最终形成多硫化物和硫代硫酸盐。

那H2S过度生长的人适合什么饮食呢？一般来说，高纤维、以植物为主的地中海饮食实际上可能最适合。

肠道气体带来什么影响，饮食如何对其产生作用？

总而言之，没有明确的证据表明精心设计的高脂肪或生酮饮食对肠道微生物群或肠道屏障功能有害。事实上，生酮饮食带来的肠道微生物群和肠道屏障的变化甚至可能是我们从生酮饮食中看到如此多益处的原因。

此外，我们并不真正知道健康的肠道微生物群是由什么构成的，而酮和异丁酸酯可以取代丁酸。一些病例报告表明，生酮饮食可以减少IBS和IBD患者的炎症并改善生活质量。

就肠道健康而言，生酮饮食也有正确和错误的方法。下面两种饮食为肠道带来的治疗效果不同：

就此而言，以下是在食用高脂肪或生酮饮食时遵循肠道健康的一些建议：

如牛油果、牛油果油、橄榄油、多脂鱼、椰子油、放牧酥油、黄油、牛脂等。尽量摄入单不饱和脂肪、多不饱和脂肪和饱和脂肪的混合物。避免高度脂肪加工和精炼油，如菜籽油、玉米油和大豆油。

如果计划长期保持生酮饮食，建议在采用生酮饮食1-2个月后检查一下完整的心血管概况。一小部分人的低密度脂蛋白LDL数量会增加，可能需要调整脂肪摄入量或考虑改良生酮饮食，以确保他们不会增加心血管风险。

2）吃非淀粉类蔬菜

不一定需要丁酸盐并不意味着应该减少蔬菜的摄入量。尝试购买各种类型和颜色的生蔬菜和熟蔬菜。

3）多吃浆果

4）喝咖啡，吃可可

多酚可促进有益细菌的生长，可以适量饮用咖啡和可可。具有严重肠漏或自身免疫性疾病的患者最初可能需要避免这些食物。

5）考虑营养密度，从头到尾吃

食用内脏、贝类、海鲜，并确保富含蛋氨酸的肌肉与富含甘氨酸的动物食品（如胶原蛋白和骨头汤）之间的平衡。

6）亲自实践找到最佳方案

了解生酮是否适合自己的最佳方法是尝试几周，看看感觉如何。特别注意自身能量、皮肤、情绪、生产力、消化、排便等方面。

7）灵活选择生酮饮食

没有必要无限期地处于生酮饮食状态。通过保持20-120克的碳水化合物摄入量（取决于自身活动水平），可以轻松地进入和退出生酮状态。实际上，这可能有助于肠道和微生物组保持最高的代谢灵活性。

全面的粪便测试是指除了标准粪便培养之外还可以提供有关肠道健康的更详细信息的任何测试。通常提供以下信息：

而肠道菌群检测使用更彻底的DNA测序来更细微地了解到菌属层面的肠道细菌的整体平衡。

谷禾肠道菌群检测还通过复杂的模型构建及大数据分析等方式解读人体健康状况，除了菌群详情之外，还包括疾病风险，营养构成，药物代谢等综合信息。

全面的粪便测试和肠道菌群检测都很有用，它们通常可以相互补充。

哪些人需要全面的粪便或肠道菌群检测？

如果感觉自己有以下症状或一些健康小问题，可能会需要肠道菌群检测：

消化问题、胃酸反流、胀气或腹胀、腹痛、便秘、腹泻、肠易激综合症、炎症性肠病、憩室炎、体重快速增加或减轻等。

患有肠道外其他症状的人也可以进行粪便和/或微生物组检测，例如：

食物不耐受、湿疹或荨麻疹、粉刺、情绪紊乱、抑郁或焦虑、疲劳、失眠、脑雾、关节疼痛、慢性鼻窦问题或过敏、哮喘、痛风等。

这些检测可以帮助自己了解肠道菌群的状况，为制定个性化的治疗方案提供重要参考。

SinghSB,LinHC.HydrogenSulfideinPhysiologyandDiseasesoftheDigestiveTract.Microorganisms.2015Nov12;3(4):866-89.

AustinGL,DaltonCB,HuY,MorrisCB,HankinsJ,WeinlandSR,WestmanEC,YancyWSJr,DrossmanDA.Averylow-carbohydratedietimprovessymptomsandqualityoflifeindiarrhea-predominantirritablebowelsyndrome.ClinGastroenterolHepatol.2009Jun;7(6):706-708.e1.

CignarellaF,CantoniC,GhezziL,SalterA,DorsettY,ChenL,PhillipsD,WeinstockGM,FontanaL,CrossAH,ZhouY,PiccioL.IntermittentFastingConfersProtectioninCNSAutoimmunitybyAlteringtheGutMicrobiota.CellMetab.2018Jun5;27(6):1222-1235.e6.

Zambrano-ZaragozaJF,Romo-MartínezEJ,Durán-AvelarMdeJ,García-MagallanesN,Vibanco-PérezN.Th17cellsinautoimmuneandinfectiousdiseases.IntJInflam.2014;2014:651503.

OlsonCA,VuongHE,YanoJM,LiangQY,NusbaumDJ,HsiaoEY.TheGutMicrobiotaMediatestheAnti-SeizureEffectsoftheKetogenicDiet.Cell.2018Jun14;173(7):1728-1741.e13.

DavidLA,MauriceCF,CarmodyRN,GootenbergDB,ButtonJE,WolfeBE,LingAV,DevlinAS,VarmaY,FischbachMA,BiddingerSB,DuttonRJ,TurnbaughPJ.Dietrapidlyandreproduciblyaltersthehumangutmicrobiome.Nature.2014Jan23;505(7484):559-63.

ClemensZ,KelemenA,FogarasiA,TóthC.Childhoodabsenceepilepsysuccessfullytreatedwiththepaleolithicketogenicdiet.NeurolTher.2013Sep21;2(1-2):71-6.

SasakiK,SasakiD,HannyaA,TsubotaJ,KondoA.InvitrohumancolonicmicrobiotautilisesD-β-hydroxybutyratetoincreasebutyrogenesis.SciRep.2020May22;10(1):8516.

银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，涉及遗传和环境因素之间复杂的相互作用。免疫学和遗传学研究确认IL-17和IL-23是银屑病发病机制中的关键驱动因子。然而，由于银屑病的反复发作和难治性质，目前还没有简单治愈方法。

在有遗传倾向的个体中，非遗传因素也是触发牛皮癣发病和复发所必需的，其中包括感染、皮肤和肠道微生物群失调、脂质代谢失调、性激素失调、精神疾病等，其他环境因素也可能诱发牛皮癣，例如皮肤创伤、不健康的生活方式和药物。

LiuS,etal.,CellCommunicationandSignaling,2024

厚壁菌门/拟杆菌门——一个简单但粗糙的菌群评估指标

肠道核心菌属——考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）

肠道核心菌——戴阿利斯特杆菌属（Dialister）

近日，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科的研究人员，总结了牛皮癣发病和复发的触发因素，发表在《CellCommunicationandSignaling》上。

本文结合牛皮癣与肠道菌群的关联，更新了有关这些因素如何引发该疾病的潜在机制的当前证据。了解这些触发因素如何在银屑病的发病和复发中发挥作用，可以深入了解银屑病的发病机制，并更好地进行临床治疗。

银屑病是一种常见的红斑鳞屑性皮肤病，具有多种皮肤表现和全身参与，可影响任何皮肤部位，发生于任何年龄和任何地理区域。

在牛皮癣患者中，免疫系统错误地攻击了健康的皮肤细胞，导致皮肤细胞生长过快，形成皮肤表面的鳞屑。

银屑病的常见体征和症状包括：

图源：WebMD

根据银屑病临床表现的不同，通常分为以下类型：

其他还包括：

牛皮癣和湿疹一样吗？

牛皮癣和湿疹是两种不同的皮肤病。这两种情况都会引起类似的症状，如皮肤变色、皮疹和瘙痒。

牛皮癣会传染吗？

牛皮癣不会传染。接触他人的牛皮癣皮疹不会感染牛皮癣。

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，世界卫生组织最近的报告指出，牛皮癣的患病率正在上升，在发达国家从1.5%到5%不等。

许多银屑病患者可能持续数年毫无症状，直至某种环境因素诱发这种疾病。常见的银屑病诱发因素包括：

银屑病关节炎

一般来说，银屑病越严重，患银屑病关节炎的风险就越高。2015年欧洲一项研究发现，十分之一的银屑病患者患有未确诊的银屑病关节炎。未确诊的银屑病关节炎患者的生活质量受到很大影响。

心血管疾病

代谢综合征

根据一项研究，患有牛皮癣的人患代谢综合征的风险，是其他没有牛皮癣的人的六倍。

肥胖

研究表明，与一般人群中的其他人相比，牛皮癣患者更有可能肥胖。

炎症性肠病

抑郁症

抑郁症是银屑病的首要合并症。患有皮肤问题会导致抑郁。对于某些人来说，治疗牛皮癣可以帮助减轻抑郁症状并提高生活质量。

多种微生物是银屑病的触发因素，见下表。

化脓性链球菌引起的扁桃体感染，可引发或加剧斑块状和滴状银屑病中的银屑病皮肤病变。

研究人员通过遗传关联研究将链球菌咽喉感染与银屑病联系起来，表明公认的银屑病风险等位基因HLA-C06:02是链球菌扁桃体炎的风险因素，而推断的银屑病风险单倍型HLA-C06:02/HLA-B*57:01是扁桃体炎最强的风险因素。

但仍应进行长期随访，验证扁桃体切除术的适应症和长期益处。同时，没有确凿的证据表明抗链球菌干预措施的有效性。有趣的是，肛周链球菌感染也会引发喉结型银屑病，但它不如喉咙感染常见。

化脓性链球菌喉咙感染和银屑病之间发病联系

链球菌扁桃体炎可能通过以下多种机制来引发牛皮癣：

a)化脓性链球菌(SP)的M蛋白模仿人类K17

CD8+T细胞识别银屑病患者中链球菌M蛋白和人角蛋白17（K17）共享的表位，K17可以成为CD8的自身抗原和靶点+以HLA-C*06:02限制性模式浸润银屑病皮肤病变的T细胞。

b)SP超抗原激活IL-12的释放，然后促进CD4+T细胞中皮肤归巢CLA的表达

此外，在携带HLA-C*06:02的银屑病患者中，如果他们患有化脓性链球菌引起的扁桃体炎，其CLA+T细胞和表皮细胞的培养中观察到高Th17反应。化脓性链球菌能够在斑块型和滴状银屑病中诱导循环CLA+T细胞产生IL-17，这进一步在CLA+T细胞迁移到皮肤后诱导银屑病自身抗原（如ADAMTS样蛋白5和LL-37）的产生。在体外银屑病模型中，化脓性链球菌提取物诱导CLA+T细胞产生IL-9，从而上调IL-17A的产生。

c)化脓性链球菌肽聚糖(PG)的辅助作用

含有PG的巨噬细胞与PG特异性CD4+密切接触银屑病病变中的T细胞，然后是PG特异性CD4+T细胞以HLA-DR等位基因限制的方式增殖并产生IFN-γ。此外，PG固有识别的改变增强了T细胞对化脓性链球菌的反应，并诱导银屑病。

图2感染和皮肤微生物失调可能诱发银屑病

金黄色葡萄球菌在大约60%的银屑病患者的皮损和鼻孔中，而在5%至30%的健康个体中定植。

从22名银屑病患者中的11名患者的喉咙中分离出金黄色葡萄球菌。

一项研究显示，与健康对照组相比，银屑病受试者对超级抗原毒素的炎症皮肤反应增加，银屑病表皮中TNF-αmRNA水平增加。

然而，在银屑病病变中没有发现表达特异性T细胞受体Vβ的T细胞的选择性扩增，这是超抗原刺激的标志。这种T细胞依赖性反应可能是由于角质细胞中HLA-DR的高表达，增强了皮肤对超级抗原的炎症反应。

牙周炎患者患银屑病的风险较高

牙周炎期间，口腔微生物群可能影响银屑病的发展和恶化。一项涉及13项研究的荟萃分析显示，牙周炎患者患银屑病的风险高于对照组。

口腔微生物(尤其是咽支原体)在银屑病发展中的作用

一名患者最初患有滴状银屑病，后来发展为斑块型银屑病，其皮肤感染了咽支原体(Mycoplasmafaucium)，属于口腔软壁菌门，这种细菌出现在银屑病棘层角质形成细胞中，以及银屑病损害上层真皮的细胞外。

与对照组（骨关节炎）相比，在银屑病关节炎（PsA）患者的血清和滑液中也发现了更多种类和更高浓度的口腔细菌（牙龈卟啉单胞菌和Prevotellanigrescens）DNA。

牙龈病原体(尤其是牙龈卟啉单胞菌)在牙周炎与银屑病发病机制中的桥梁作用

牛皮癣的皮肤炎症可以通过宿主的抗病毒免疫反应失调由病毒感染引发。

视黄酸诱导基因I(RIG-I)是病毒的主要细胞质传感器。通过激活RIG-I抗病毒信号传导，病毒感染可以在遗传易感个体中触发CD11c+树突细胞产生IL-23的表达，从而导致银屑病的发展。

HIV

与普通人群相比，人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的银屑病标准化发病率更高。HIV可以直接作为超抗原或抗原呈递的共刺激因子触发银屑病，在HIV感染期间，活化的CD8+T细胞产生更多的IFN-γ。神经肽物质P可以从HIV感染的免疫细胞中释放，然后调节炎症和免疫反应，刺激角质细胞的增殖。

HPV

SARS-CoV2

此外，一些接种新冠肺炎疫苗的患者患有慢性免疫介导的皮肤病，如牛皮癣，但皮肤反应通常轻微且自限性的。

NLRP1炎症小体

NLRP1是已鉴定的炎症小体形成模式识别受体（PRRs）之一，先天免疫系统可以通过该受体检测病原体。在正链RNA病毒感染过程中产生的长双链RNA（dsRNA），例如SemlikiForest病毒，可以结合并激活人类角质形成细胞中的NLRP1炎症小体。NLRP1炎症体在促进银屑病发病的过程中发挥作用，无论是通过增加对银屑病的易感性，还是通过促炎细胞因子(包括IL-1β和IL-18)的失调释放。

同样，NLRP1具有感知细菌病原体外毒素的能力，如铜绿假单胞菌分泌的外毒素A和白喉棒状杆菌分泌的白喉毒素，并诱导细胞死亡和IL-1β/IL-18分泌。

注：NLRP1，核苷酸结合域和富含亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白质1（NLRP1），一种在人体免疫系统中发挥作用的蛋白质。

银屑病皮肤中的多种真菌已被鉴定为通过遗传易感个体的先天免疫系统激活银屑病。

白色念珠菌

除白色念珠菌外，马拉色菌可能与头皮银屑病的恶化有关。

幽门螺杆菌

目前，许多研究都致力于人类微生物组在银屑病发病机制中的作用，特别是皮肤和肠道微生物组之间的关系，即“肠道-皮肤轴”。

银屑病患者厚壁菌门增加

银屑病耳朵皮肤显示葡萄球菌过度表达

较低丰度的表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌可能促进金黄色葡萄球菌在银屑病中的定植，这可以刺激小鼠模型中的Th17极化并引发IL-17介导的皮肤炎症。

为了解释银屑病的发病机制，提出了从屏障破坏到微生物群紊乱，再到病变加重的循环来解释银屑病的发病机制。

具有表皮屏障缺陷的小鼠具有增加的细菌载量和抗微生物肽（AMP）表达。在施用局部抗生素后，通过减少皮肤上的细菌负荷，以及减少IL-17和IL-22的产生，可以缓解小鼠的银屑病样表型。

doi.org/10.3390/ijms25041984

肠道微生物失调导致肠漏,促进细菌和抗原转移

肠道细菌可以通过DC通过上皮细胞之间的过程逃逸到血液中，而不影响紧密连接功能，或者通过覆盖在Peyer贴片上的微折叠细胞，将微生物产物呈递给APC。渗漏的肠道促进细菌移位，并允许外部抗原从肠腔进入血液和淋巴循环，从而驱动局部和全身免疫反应。

银屑病患者中细菌DNA易位与全身炎症的增加

与其他患者和健康对照组相比，斑块型银屑病患者血液样本中细菌DNA易位增加，主要是由肠道细菌引起的，包括大肠杆菌、粪肠球菌和弗氏志贺菌。细菌DNA易位的患者也表现出更高水平的全身炎症反应。

另一项研究还报道，在25%的斑块型银屑病患者的血液中观察到细菌DNA，与其他肠道类型的患者相比，肠型2（普雷沃氏菌占优势）的患者更容易发生细菌移位。这些微生物在被重新激活后可能会释放出高效的炎症因子，如脂多糖（LPS）和脂磷壁酸（LTA），这可能会导致宿主机体中的轻度和慢性炎症，银屑病患者会受此困扰。从肠道吸收的细菌内毒素（ET）和PGs也会加剧银屑病，银屑病的治疗已通过阻止其吸收或破坏内毒素来证明这一点。

短链脂肪酸促进Treg分化，调节免疫活性

微生物群可以通过肠道中的微生物代谢产物来改变免疫活性。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物组不可消化碳水化合物的主要发酵产物，主要包括乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。其中，丁酸盐可增强Foxp3基因座启动子区的组蛋白H3乙酰化，表明其有可能影响Treg细胞的分化。

微生物群对T细胞分化的影响：叶酸与色氨酸代谢途径

叶酸来自肠道微生物群和饮食，而饮食中的叶酸对维持Foxp3+Tregs有选择性作用。作为宿主色氨酸代谢途径之一，犬尿氨酸途径可以通过吲哚胺2,3双加氧酶将成熟的DC转化为耐受性DC，从而增强Tregs并抑制效应T细胞。这些结果可能表明，微生物群代谢产物通过触发肠道T细胞的分化，成为银屑病的非感染性风险因素。

固有淋巴细胞ILC3的调控：微生物代谢产物的双重作用

当身体感染某些细胞外病原体（如柠檬酸杆菌）时，ILC3产生IL-22和/或IL-17，用于对抗病原体的粘膜免疫。ILC3的功能也可以受到微生物代谢产物的调节，如短链脂肪酸。丁酸盐可由厚壁菌门产生，而乙酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌门产生。

图3肠道微生物失调和饮食可能会在银屑病中诱导轻度和慢性炎症

肠道通透性增加导致的“渗漏性肠病”可以诱导脂多糖(LPS)、脂蛋白(LTA)、外毒素(ET)和肽聚糖(PG)等强效炎症介质的释放，以及肠道细菌DNA进入血液。

柠檬酸杆菌感染可以刺激ILC3s产生IL-22和IL-17A，从而有助于黏膜免疫。ILC3s的功能也受到微生物代谢产物短链脂肪酸(醋酸、丁酸和丙酸)的影响。

乙酸和丙酸与结肠ILC3s上的FFAR2受体相互作用，激活AKT或ERK信号通路，并通过STAT3轴释放IL-22；

而丁酸则降低ILC3s的数量，同时，丁酸增强Treg细胞的分化，叶酸有助于维持Treg细胞，中长链脂肪酸支持Th1和Th17细胞的分化。

高盐饮食导致渗透压改变激活P38/MAPK通路,进而上调下游靶点NFAT5和SGK1，这反过来驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达，导致Th17分化。上调的SGK1通过磷酸化Foxo1促进IL-23R的表达和稳定Th17分化。

益生菌的治疗已证明在改善银屑病方面具有潜在的益处，尽管尚未制定标准化的治疗方法。粪菌移植提供了另一种可能的治疗策略，因为它们通过允许健康粪便微生物组的“真生物”在受影响患者的肠道中重新定居来缓解自身免疫性疾病。未来更好地了解微生物群失调无疑将有助于缓解银屑病的治疗方法，我们在后面第八章也有具体的介绍。

许多研究已经表明肥胖和血脂异常与银屑病的关系，肥胖是银屑病的一个重要风险因素。而且，肥胖会加重已有的银屑病，这种自身免疫性疾病与肥胖之间的可能联系依赖于脂肪组织。

图4将血脂异常与银屑病联系起来的潜在机制

饱和脂肪酸：加重银屑病皮炎的可能潜在机制

循环中的饱和脂肪酸被转运到皮肤中，并诱导骨髓源性树突细胞产生各种促炎细胞因子，如IL-1β。这些促炎细胞因子随后促进角质形成细胞分泌趋化因子和炎性细胞因子，导致中性粒细胞和单核细胞募集到皮肤，并导致银屑病皮炎放大。

饱和脂肪酸还可以通过激活TLR2和TLR4，来调节单核细胞或巨噬细胞中的NALP3炎症小体和炎症小体介导的IL-1β分泌。饱和脂肪酸在银屑病皮炎恶化中的另一种机制是通过激活DC来促进Th1/Th17分化。

体内游离脂肪酸的增加可能通过支持表皮中TRM细胞的存活而促使银屑病的复发。此外，膳食游离脂肪酸、中链和长链脂肪酸（MCFA和LCFA）的成分指导肠形Th细胞分化，这与上述丁酸盐诱导的Treg分化相反（图3）。

多不饱和脂肪酸（PUFA）及其衍生的生物活性脂质介质

除饱和脂肪酸外，多不饱和脂肪酸（PUFA）和多不饱和脂肪酸衍生的生物活性脂质介质（LMs）也可介导银屑病的炎症反应。

n-6

作为代表性的n-6多不饱和脂肪酸衍生的LMs，LTB4有助于中性粒细胞趋化，PGE2有助于角质细胞增殖。

n-3

衍生自n-3多不饱和脂肪酸的专门的促分解脂质介质(SPMs)，包括脂氧素(Lxs)、resolvins(Rvs)、保护蛋白(PD)和Maresins(MaRs)，在银屑病中具有抗炎和免疫调节功能。

一个研究小组专注于基于液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）分析鉴定人类银屑病中的生物活性LMs和SPMs。根据他们的研究，衍生自n-6多不饱和脂肪酸的生物活性LMs在银屑病皮肤中丰富，同时resolvingD1（RvD1）、resolvingD5（RvD5）、保护蛋白D1（PD1）及其双加氧异构体10S，17SdiHDHA（又名PDx），阿司匹林触发形式的脂氧素A4和脂氧素B4（AT-LXA4和AT-LXB4）可能是解决银屑病病理生理学中炎症反应的专门的促分解脂质介质。

PUFA促进银屑病角质形成细胞铁死亡和炎症的机制

MUFA-CoA和Fer-1通过抑制脂质过氧化抑制银屑病铁死亡

相反，来自饱和脂肪酸的单不饱和脂肪酸（MUFA）的产物MUFA-CoA可以通过抑制PUFA-PLs的过氧化来减少脂质过氧化的可用底物，从而抑制铁死亡。

此外，各种研究表明，Ferrostatin-1（Fer-1）是一种有效的脂质过氧化抑制剂，可以抑制铁死亡并阻断银屑病中的炎症反应。

除了氧化应激外，脂质还可以启动内质网（ER）应激，这具有双向作用：

饱和游离脂肪酸通过诱导ROS和ER应激参与银屑病发病机制

在非脂肪细胞中，过量的饱和游离脂肪酸通过脂质代谢和信号通路诱导ROS和ER应激。随后的线粒体和ER功能障碍是导致终末细胞死亡的关键步骤。此外，长期的内质网应激可导致氧化应激，脂质诱导的ROS也可能间接触发内质网应激，尽管确切机制尚不清楚。

脂质抗原激活限制性T细胞促进银屑病炎症反应

自身脂质反应性T细胞在高脂血症与银屑病关联中的角色

除了CD1a限制性T细胞外，其他CD1分子（如CD1b和CD1c）限制性T淋巴细胞也对自身脂质产生反应并诱导细胞因子的产生。

在一项研究中，通过皮肤病变中积累的磷脂和胆固醇的一些自身抗原直接激活了CD1b自身反应性HJ1T细胞。在患有高脂血症血清的小鼠中，CD1b+树突细胞增加了IL-6的产生，以及HJ1T细胞分泌IL-17A，表明高脂血症和银屑病之间的潜在联系可能在于自身脂质反应性T细胞。

在31-88%的患者报告压力是银屑病的诱因，在过去12个月内经历压力事件的受试者中，银屑病的发病率更高。

另一项病例对照研究利用Holmes和Rahe的社会适应评定量表来评估压力生活事件，得出结论，压力在银屑病的发展中起着重要作用，特别是在复发和延长方面。

然而，一项荟萃分析报告称，没有令人信服的证据表明应激事件与银屑病之间存在这种关联。因此，未来应在基于人群的研究中前瞻性地审查这种关系，利用标准化的压力测量工具，并结合额外的生理和生化压力标志物。

心理压力激活HPA轴促进银屑病发病

压力可能通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、免疫途径和外周神经系统在银屑病的病理生理学中发挥作用。（图5）

作为对心理压力的反应，下丘脑产生促肾上腺皮质素释放激素（CRH），进一步激活垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质醇的分泌。CRH能够抑制角质细胞的凋亡，这是银屑病的典型现象。

另一方面，CRH通过刺激血管内皮生长因子（VEGF）增强血管生成，并增加血管通透性，促进银屑病斑块中炎症细胞的渗透。肥大细胞（MC）也可以被CRH激活，然后释放细胞因子和趋化因子，包括IL-1、IL-6、IL-31、TNF和CXCL-8。

此外，压力刺激皮肤外周神经末梢神经肽的释放，导致MC激活后神经源性炎症的发展。这些神经肽包括神经降压素（NT）、物质P（SP）、神经生长因子（NGF）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）。

重度抑郁、PTSD、焦虑

除压力外，重度抑郁障碍或创伤后应激障碍患者患银屑病的风险显著高于对照组。

甚至父母常见的精神障碍（焦虑和抑郁）与后代患银屑病风险之间的关系也已确定。

双相情感障碍

另一项研究报告称，一名患有双相情感障碍的女性随后发展为银屑病，并在每次躁狂发作期间银屑病病变加重。

自闭症

根据自闭症谱系障碍患者银屑病炎症的临床升高，自闭症小鼠模型中高水平全身炎症，表明自闭症与银屑病活动之间存在联系。此外，先前的研究已经证实，严重精神障碍和银屑病之间存在遗传重叠。

越来越多的研究阐明了性激素对皮肤的多种生物和免疫调节作用。银屑病的自然病程似乎受到妊娠、月经和更年期的调节，从而暗示女性激素诱导的机制可能参与调节皮肤炎症。此外，研究表明，与女性相比，男性银屑病的患病率和严重程度更高，尤其是在雌激素充足的年龄，这表明不同性激素对银屑病的调节作用不同。

雌激素对银屑病具有保护作用

研究发现，雌激素通过下调中性粒细胞和巨噬细胞产生的IL-1β，这一过程通过雌激素受体α和β（ERα和ERβ）介导，具有潜在的抗银屑病作用。

同样，一项体内研究表明，雌二醇通过调节中性粒细胞和巨噬细胞的功能，在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病炎症中发挥保护作用。体外，17β-雌二醇阻断了10kDa的IFN-γ/干扰素诱导蛋白（IP-10）的正反馈回路，支持银屑病中Th1介导的炎症。

雌激素在银屑病中也可能具有促炎特性

一些孕妇的银屑病症状有所改善，而另一些孕妇的症状则有所恶化。

一份病例报告表明，一名患者在接受三苯氧胺治疗（一种抗中风药物）后，银屑病症状得到缓解，但在围绝经期症状恶化。值得注意的是，与对照组相比，男性银屑病患者的血清雌二醇水平显著升高，这表明雌激素可能参与银屑病的发展。

此外，一项使用咪喹莫特诱导的银屑病模型的体内研究也表明，雌激素通过Erα诱导IL-23，在银屑病中发挥促炎作用。

总之，这些证据支持雌激素在特定情境下对银屑病有双重影响，这导致了偶尔出现的相互矛盾的观察结果。

孕激素在银屑病中具有保护作用

临床观察证明银屑病通常在妊娠期间改善或消退，但在分娩后再次出现。

睾酮

睾酮可以作为一种免疫抑制因子，下调树突状细胞的活性，干扰B细胞的分化，减少促炎细胞因子的释放。此外，在动物模型中，睾酮可以通过降低IL-17的水平来充当肝脏炎症的抑制剂，IL-17是一种已知在银屑病发展中发挥关键作用的白细胞介素。

雄激素剥夺疗法（ADT）在晚期前列腺癌中作为加剧或缓解银屑病因素

催乳素：刺激角质形成细胞的增殖

催乳素是垂体前叶分泌的一种多肽激素，刺激角质形成细胞的增殖，充当血管生成的诱导剂，并促进Th1细胞浸润银屑病病变。

此外，催乳素在调节免疫反应方面具有复杂的作用。它可以作为体液和细胞免疫反应以及Th1和Th17反应的刺激剂。

总之，目前探索性激素对银屑病影响的研究主要依赖于观察性研究，缺乏深入的机制探索。这些关于雌激素和雄激素的矛盾发现表明，需要更多高质量的证据来更好地理解性激素与银屑病发病机制之间的复杂联系。

一些触发因素的潜在机制无法归类为感染因素、皮肤微生物群失调、肠道微生物群失调或脂质代谢失调，如下图。

科布内氏现象与银屑病：皮肤损伤诱发疾病

皮肤创伤或压力可引发银屑病，称为科布内氏现象（Koebnerphenomenon，KP）。

注：科布内氏现象，也称同形反应，是指在某些皮肤病患者健康皮肤区域受到损伤后出现的与原发皮肤病相同的皮损。

拔罐疗法与银屑病：传统治疗方法的争议

拔罐疗法作为一种传统的中医药，曾被用于治疗银屑病，但现在却存在争议，因为一些银屑病患者通过同形反应产生局部皮肤病变，而没有达到预期的治疗效果。

在银屑病患者中，拔罐治疗会导致拔罐部位出现同形反应，而Hijama（中东国家进行的一种湿拔罐）只会导致切口区域出现同形反应。

皮肤损伤激活角质细胞和免疫细胞参与银屑病发病

在皮肤损伤过程中，受损的角质细胞释放自身核酸，包括dsRNA、单链RNA（ssRNA）和DNA，并诱导LL-37的表达。

LL-37能够通过TLR7或TLR9在浆细胞样树突状细胞（pDC）中识别ssRNA或DNA，这最终导致IFN-α的分泌。LL-37暴露也可以通过DNA-LL-37复合物非依赖性机制或通过TLR3对dsRNA的识别诱导IFN-β的产生。对于前一种机制，LL-37增加TLR9的表达，从而促进TLR9配体的识别，如CpG或基因组DNA。浆细胞样树突状细胞的IFN-α和角质细胞的IFN-β促进常规树突状细胞的成熟。银屑病在创伤部位的复发归因于创伤部位TRM细胞的积聚和再激活。

机械拉伸与皮肤损伤：银屑病病变潜在触发因素

一份病例报告描述了一名患寻常型银屑病的妇女在插入组织扩张器后发展出新的银屑病病变。机械拉伸被怀疑会触发角质细胞释放ATP（5’-三磷酸腺苷），并随后产生Th17极化细胞因子，如前IL-1β和IL-6。被释放的ATP也可以激活表皮兰氏细胞。

除了拉伸，角质细胞的抓伤损伤可以通过细胞因子或趋化因子CCL20触发科布内氏现象，在较小程度上，这种触发作用与抓痕线数有关，也与CXCL8有关。

吸烟可能通过炎症、氧化和遗传机制引发银屑病

烟草与银屑病：保护作用or风险因素？

最近的一项研究阐明了烟碱受体基因CHRNA5在银屑病的发展和发病机制中的作用。沉默的CHRNA5可以抑制人类角质细胞的增殖和迁移。有趣的是，吸烟也会增加普通人群患银屑病的风险，但吸烟在银屑病患者中表现出保护作用，这被称为“吸烟悖论”。然而，最近的一项孟德尔随机化研究涵盖了105912名具有生活方式因素、生物化学和基因型数据完整信息的个体，该研究表明吸烟是银屑病的一个独立风险因素，但不是银屑病的因果风险因素。

睡眠障碍：促炎因子显著增加，影响表皮屏障，加剧银屑病

睡眠障碍通常是银屑病的危险因素之一。一个具有全国代表性的基于人群的数据集表明，当发生阻塞性睡眠呼吸暂停时，银屑病和精神分裂症的风险增加。睡眠不足可能通过失眠的心理压力改变屏障稳态和角质层完整性。研究人员发现，银屑病小鼠在睡眠不足后，促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和IL-12）显著增加，抗炎细胞因子（如IL-10）减少。

睡眠不足也促进了银屑病皮肤中kallikrein-5和kallikrein-7的活性，从而影响表皮屏障，导致银屑病的发展。此外，皮质醇在失眠等一些睡眠障碍中会增加。皮质醇刺激皮肤MC，破坏皮肤屏障功能，并上调促炎细胞因子，从而进一步加剧银屑病。

饮食因素在银屑病发病机制中的作用

73%的患者在坚持无麸质饮食三个月后出现临床改善，银屑病真皮中的Ki67淋巴细胞也减少了。

除麸质外，氯化钠（NaCl）摄入量的增加被认为对银屑病的发病机制有潜在影响（图3）。在高盐条件下，活化的p38/MAPK通路可以上调下游靶向活化T细胞核因子5（NFAT5）和血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）。靶基因的上调可以驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达，从而导致银屑病Th17细胞从初始CD4+T细胞分化。SGK1对于通过Foxo1的磷酸化促进IL-23R表达和稳定Th17细胞分化至关重要。

银屑病与饮酒之间存在着复杂的多因素关系

银屑病患者的过度饮酒率高于普通人，酗酒会增加银屑病的严重程度并降低治疗效果。中重度银屑病患者的死亡风险也会增加，酒精是一个主要因素。然而，一项调查报告称，饮酒与银屑病的发展没有显著联系，孟德尔随机化研究也没有发现饮酒与银屑病之间的因果关系。目前还没有足够的证据来确定饮酒是否与银屑病的发病和复发有关。

许多药物都能引发银屑病，如锂、β受体阻滞剂、抗疟药、非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、IFN、IMQ、特比萘芬、他汀类药物、贝特类药物和抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体。在罕见病例中，TNF抑制剂也可能自相矛盾地诱发银屑病。

银屑病是锂的最常见皮肤不良反应

锂诱发和加重银屑病的发病率范围从3.4%至45%不等。

β受体阻滞剂治疗引发的角质细胞过度增殖及T细胞活性变化

当用β受体阻滞剂治疗时，负责促进细胞分化和抑制增殖的细胞内信使CAMP在表皮显示减少，最终导致角质细胞过度增殖。

此外，银屑病T细胞与对照组在蛋白酪氨酸磷酸化活性方面存在重要差异，蛋白酪氨酸激酶的诱导对包括淋巴细胞和角质细胞在内的细胞的激活和增殖至关重要。

抗PD-1/PD-L1诱导银屑病及潜在疗法

随着抗PD-1或PD-L1抗体在晚期恶性肿瘤治疗中的应用迅速增长，抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病病例逐渐被报道。有研究者认为，PD-1的抑制通过加速表皮CD8+的浸润而促进皮肤炎症参与与角质细胞致病性串扰的T细胞。他们进一步证明了IL-6靶向疗法对抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病的潜在疗效。

其他药物也通过不同的机制与银屑病有关

银屑病也可以由生物制剂引发

这被认为是一种自相矛盾的反应。一项研究显示，216例疑似TNF抑制剂诱导或加重的银屑病报告病例，英夫利昔单抗治疗银屑病的发生率更高，在克罗恩病和类风湿关节炎治疗的第一年最为普遍。对TNF抑制剂诱导的银屑病患者的回顾性分析也得出了一致的结果，表明英夫利昔单抗是主要的触发因子，而克罗恩病和类风湿关节炎是最常见的原发性疾病。这种自相矛盾的反应可能与通过抑制易感个体TNF活性而诱导的免疫改变有关。其发病机制也与IL-23/Th17轴参与TNF抑制的设定有关。

其中一个悬而未决的重大谜团是，在靶向TNF-α、IL-23和IL-17A/IL-17RA的生物制剂停用后，银屑病病变往往在相同的区域复发。目前最流行的观点是，现有生物制剂主要用于抑制致病性免疫细胞的活性，而不是完全消除它们。

地中海饮食（MeD），因为它具有抗炎作用。重点是增加蔬菜、橄榄油和豆类等富含营养和抗氧化剂的食物的消费，同时限制肉类和奶制品的摄入。

一种方式是通过增加拟杆菌门细菌来降低F/B比例，从而帮助恢复短链脂肪酸的平衡，并促进丁酸盐的产生，这反过来又可以减轻肠道和全身炎症，对牛皮癣具有重要影响。

肠道中其他产丁酸菌包括Akkermansia和普拉梭菌，地中海饮食通过增加这些细菌也促进了短链脂肪酸的产生。

doi.org/10.1177/24755303241226626

食用特级初榨橄榄油含有高含量的多酚，已在健康患者中显示出能减少IFNy和IL7R的基因表达，表明减少银屑病患者炎症的潜在途径。

间歇性禁食可能为难以遵循低热量饮食的患者提供另一种策略。尽管关于这种饮食的研究仅限于斋月禁食，这增加了几个混杂因素，但总的来说有益处。以减重为重点的饮食改善可能的原因可能是由于腹部脂肪和脂肪率的减少，随后降低脂肪因子水平并减少银屑病进展所依赖的炎症。

无麸质饮食意味着避免摄入小麦、大麦和黑麦中的这种蛋白质，这对患者有益。银屑病患者食用无麸质饮食3个月后发表了积极结果，显著改善了PASI评分。其他研究小组证实，一年的无麸质饮食可以改善抗麦胶蛋白肽IgA水平较高的群体的PASI评分。

高脂饮食破坏IL-23和胆汁酸信号通路的稳态，促进皮肤的γδT细胞浸润并增强其产生IL-17A的能力来诱发银屑病样皮炎。也会通过改变粘液屏障和肠道微生物群来加剧银屑病皮肤炎症，从而导致全身IL-17反应增强，从而加剧银屑病。

极低热量生酮饮食（VLCKD）可以显著减少炎症，是缓解肥胖银屑病患者症状的有效手段，可能与微生物群-肠道-皮肤轴有关，但无论短期还是长期都有一定的副作用。

最近，在一大群个体（超过25,000名男女登记受试者）中，在他们的饮食中补充了维生素D（2000IU/天）和/或omega-3脂肪酸（1000毫克/天），并且该组随访5年，记录了银屑病与其他自身免疫性疾病的发病率。研究结果表明，在补充组中，包括银屑病在内的自身免疫性疾病的发病率降低了22%以上。

姜黄素是一种抗炎的天然化合物，口服后会在胃肠道中积聚，并可能通过调节肠道微生物群的微生物多样性和组成来发挥其调节作用。一项人类随机安慰剂对照试验，补充组每天接受6000mg姜黄提取物，并在治疗开始时和8周后进行微生物群分析。大多数梭菌属、拟杆菌属、柠檬酸杆菌属、Cronobacter、肠杆菌属、肠球菌属、克雷伯菌属、拟副杆菌属和假单胞菌属在反应参与者中均匀增加。

产生丁酸的细菌数量和粪便丁酸水平增加，对银屑病患者口服补充姜黄素12周进行评估，结果PASI评分显著降低，IL-22血清水平降低。

在斑块型银屑病患者的局部光疗的同时口服姜黄素似乎可以诱导对治疗的更快、更渐进的治疗反应。考虑到这些炎症发病机制与银屑病受试者的发病机制相似，补充姜黄素可能代表了该病理管理的未来前景。

白藜芦醇是一种抗炎的非黄酮类多酚化合物。在小鼠实验中也发现了白藜芦醇对肠道菌群的有利效果。口服白藜芦醇能够增强肠道屏障功能，同时减少通透性和炎症。白藜芦醇治疗后肠道菌群拟杆菌属、Alistipes、Rikenella、Odoribacter、Parabacteroides和Alloprevotella分类的丰度水平增加，白藜芦醇治疗恢复了小鼠的菌群失调。

此外，白藜芦醇的给药，8周内每公斤400毫克白藜芦醇，增加了高脂饮食喂养的大鼠中产丁酸菌Blautia和Dorea。因此，白藜芦醇补充可能改善患者肠道微生物多样性。

槲皮素是一种植物黄酮醇，它可能存在于各种水果、蔬菜、叶子、种子和谷物中。以其抗炎、细胞保护和免疫抑制特性闻名。

最近的一项研究针对亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠，探讨了槲皮素补充（30、60和120mg/kg）的效果，显示PASI评分显著降低，银屑病斑块改善。此外，槲皮素成功降低了小鼠血清中的TNF-α、IL-6和IL-17水平，加强了抗炎效果。

此外，研究表明口服补充槲皮素，减少了亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠类银屑病样皮炎，显著降低了角质形成细胞的增殖和异常分化，以及炎症细胞的浸润。口服槲皮素后，观察到IL-23/Th17轴上的细胞因子表达降低和Th17细胞反应减少。

其他中草药如雷公藤等，也对银屑病患者有用，改善了他们的临床参数，可作为辅助治疗。

一项随机对照试验发现，持续口服婴儿双歧杆菌35624（B.fantis）可显著改善银屑病的进展，并降低C反应蛋白和肿瘤坏死因子TNF-α的表达，显示出免疫调节作用。人体微生物群的作用不仅限于粘膜免疫系统，还延伸到全身免疫系统。

在明确单一益生菌的作用机制后，益生菌的组合应用以及相应的标准和方法仍需探索。不同的饮食和环境，可能会导致肠道微生物群的差异。

一项为期12周的开放标签、单中心临床试验评估了益生菌[印度芽孢杆菌（HU36）、枯草杆菌（HU58）、凝结芽孢杆菌（SC208）、草绿芽孢杆菌（SL307）和克劳氏芽孢杆菌（SC109）]和精确益生元（低聚果糖、低聚木糖和低聚半乳糖）对接受局部治疗的银屑病患者的有效性。接受抗银屑病局部治疗和益生菌及益生元补充的患者，在疾病活动性的测量中表现更好，包括银屑病面积和严重性指数、皮肤病生活质量指数、炎症标志物和皮肤厚度。肠道菌群发生了有利的变化，转变为抗炎的特征。

喂食富含菊粉的高纤维饮食（HFD）降低了咪喹莫特诱导的皮炎的增厚和总严重程度评分，并降低了表皮厚度、炎症浸润，包括Ly6G+中性粒细胞和表皮Ki67+增殖细胞。

富含菊粉的高纤维饮食增加了拟杆菌门和拟杆菌属的相对丰度，增加了血清和粪便中丙酸盐的浓度。膳食菊粉补充剂部分通过丙酸盐改善银屑病样皮炎，可能是一种很有前途的银屑病辅助治疗方法。

当然，何时使用益生菌、益生元以及针对不同个体的精准应用，还需结合肠道菌群检测进一步研究。

FMT是纠正肠道菌群失调、重建肠道微生态平衡的方法。近年来，这种疗法已用于治疗牛皮癣、系统性红斑狼疮、肠易激综合征、帕金森病疾病等。

FMT治疗的效果取决于不同的疾病、移植的形式和数量、给药途径以及所使用的供体。

在一项为期五周的干预性临床试验中，一名患有斑块型银屑病和IBS的受试者通过内窥镜和结肠镜接受了两次FMT。身体表面积、PASI评分、皮肤病学生活质量指数、肠道症状和血清TNF-α水平在干预后都有所改善，没有观察到不良反应。

然而，在周围性银屑病关节炎患者中，FMT在治疗活动性疾病方面并不那么有效。FMT可能在减轻银屑病患者的疾病严重程度方面带来一些益处，但需要更多的临床试验来证明这一点。

牛皮癣看似皮肤病，实则关系到肠道

以上我们了解了银屑病发病和复发的危险因素和潜在病理机制。银屑病的发展是复杂的，可能是由多种触发因素引起的。这些触发事件可能在不同条件下独立发生，或者表现出累积或协同效应。因此，很难确切地将这种疾病归因于特定的诱因。

鉴于银屑病是由遗传基础上的环境风险因素引发的，疾病的预防和管理值得应有的重视。根据这些明确的触发因素，可以制定银屑病风险评估和疾病管理指南，有助于轻症或非典型病例的早期诊断和银屑病的精准管理。例如，感染史（不仅是化脓性链球菌感染，还包括这里列出的其他感染）、肥胖和高血脂水平、过度的心理压力、吸烟、睡眠障碍、高盐饮食、服用特定药物史都应被视为银屑病的风险因素。

从治疗角度来看，患者可能受益于早期治疗，包括但不限于结合菌群的抗生素治疗、标准化益生菌补充、抗高脂血症治疗等方式。了解触发因素在银屑病发病机制中的作用，与肠道菌群的关联，也将为开发针对银屑病发病和复发期间触发机制的新疗法提供线索。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

ZhuQ,WuK,YangQ,etal.Advancesinpsoriasisandgutmicroorganismswithco-metabolites[J].FrontiersinMicrobiology,2023,14:1192543.

LiuS,HeM,JiangJ,etal.Triggersfortheonsetandrecurrenceofpsoriasis:areviewandupdate[J].CellCommunicationandSignaling,2024,22(1):108.

KranyakA,HaranK,SmithP,etal.TheMediterraneanDietasaPotentialSolutiontotheGutMicrobiomeDysbiosisinPsoriasisPatients[J].JournalofPsoriasisandPsoriaticArthritis,2024:24755303241226626.

RyguaI,PikiewiczW,GrabarekBO,etal.TheRoleoftheGutMicrobiomeandMicrobialDysbiosisinCommonSkinDiseases[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2024,25(4):1984.

Buha,M.C.;Candrea,R.;Gavrila,L.I.;Miere,D.;Ttaru,A.;Boca,A.;Ctinean,A.TransformingPsoriasisCare:ProbioticsandPrebioticsasNovelTherapeuticApproaches.Int.J.Mol.Sci.2023,24,11225.

Constantin,C.;Surcel,M.;Munteanu,A.;Neagu,M.InsightsintoNutritionalStrategiesinPsoriasis.Nutrients2023,15,3528.

Tampa,M.;Mitran,M.I.;Mitran,C.I.;Matei,C.;Georgescu,S.R.Psoriasis:WhatIsNewinMarkersofDiseaseSeverityMedicina2024,60,337.

ZangC,LiuJ,MaoM,ZhuW,ChenW,WeiB.CausalAssociationsBetweenGutMicrobiotaandPsoriasis:AMendelianRandomizationStudy.DermatolTher(Heidelb).2023Oct;13(10):2331-2343.

随着社会的快速发展，环境污染物也逐渐增多(就像过年期间绚烂的烟花虽然让节日气氛更浓厚热闹，但在一定程度上也造成了污染)。这些污染物不仅对自然生态系统构成了威胁，也严重影响了人类的健康和生活质量。

环境毒物是指能够损害环境质量并对人类和其他动物产生不利影响的化学物质。接触这些污染物的主要途径是通过呼吸道、皮肤和口腔摄入。当通过口腔摄入时，它们会遇到生活在人体内的一个特殊的群体——肠道微生物群。

虽然污染物会破坏肠道微生物群平衡，但肠道微生物群在这些化合物的代谢和生物利用度中发挥着重要作用。在正常生理条件下，肠道微生物群用于代谢或排泄外源物质的策略包括还原和水解转化、裂合酶和官能团转移反应以及酶介导的功能转化。同时，宿主进行主要基于结合、氧化和水解反应的代谢过程。

肠道微生物群中存在多种细菌酶，化学物质以及次生代谢物，因此微生物转化被认为是人类和其他哺乳动物污染物代谢机制的关键组成部分。

汞、铅、镉、砷的毒性

Balali-MoodM,etal.FrontPharmacol.2021

在本文中，将根据最新文献讨论污染物尤其重金属例如铅、砷、镉和汞与宿主生物体及其肠道微生物群之间的双向相互作用，以及肠道微生物群如何改变宿主生物体对有毒物质的敏感性，另外讨论针对微生物群的干预措施在多大程度上可以减轻重金属中毒造成的不良影响。

这些有可能是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。

★每个人都拥有独特的肠道微生物群

肠道微生物群落在出生时就开始获得，个体通过阴道分娩出生或剖腹产出生呈现出不同的肠道微生物群成分。

此外，怀孕期间的许多其他因素也会影响新生儿肠道微生物群的组成，包括母亲预防性使用抗生素、压力和饮食类型。分娩地点和出生后母乳喂养也是影响新生儿肠道微生物群组成的关键因素。

出生后，肠道微生物群会在个体2或3岁时成熟，此时儿童呈现出与成人在多样性和丰度方面相似的肠道微生物群组成。在整个产后发育过程中，许多其他因素可以改变这种已经确定的肠道微生物群成分，例如饮食、药物尤其是抗生素的摄入、使用益生菌和益生元、接触异生素、体力活动、压力、衰老、睡眠剥夺以及粪菌移植等干预措施。

根据研究推测，先天免疫系统和适应性免疫系统在整个出生后生命中都随着宿主和肠道微生物群成分一起进化。胃肠道中微生物的最佳平衡被称为生态平衡；其特征是微生物、其次级代谢产物和宿主之间的平衡。然而，这种稳定性的变化称为生态失调，其特征是微生物多样性丧失、潜在有害细菌物种过度生长或对宿主有益的物种丧失。

此外，生态失调状态通常伴随着肠上皮屏障功能和渗透性的变化，从而改变个体的免疫反应和炎症状态。这种反应是由肠上皮固有层中的免疫成分精心策划的，这些成分负责检测肠道中微生物成分的变化，从而激活局部免疫反应，最终导致炎症。

★肠道微生物的代谢产物对宿主免疫和代谢健康也具有重要影响

反过来，宿主免疫系统的调节可能通过肠道微生物在宿主摄入的食物消化和发酵过程中产生的次级化合物发生。

类似地，次级胆汁酸，由肠道微生物代谢产生的化合物，具有保护和代谢作用，起到抗菌化合物的作用；它们还负责激活宿主中的免疫反应。

健康的微生物群还会产生维生素等有机化合物，这些化合物主要作为生物体内重要反应的催化剂，如能量转换。当肠道微生物成分发生变化时，这些重要化合物的合成发生变化，宿主的代谢也发生变化。

这些变化还与微生物群和周围组织之间通讯轴稳态的改变有关，例如大脑、心脏、肝脏、肾脏和肺，这些器官之前被研究发现受肠道微生物调节。

因此，影响肠道微生物建立和发展的因素也可能对人体产生系统性影响。事实上，由肥胖、癌症、高血压、糖尿病、抑郁症以及克罗恩病和帕金森病、自身免疫性疾病和心血管疾病等引起的宿主健康变化与肠道微生物成分的变化以及对人类宿主免疫反应或代谢特征的影响有关。

“外源物质”一词是指对生物体来说是外来的化合物，由人类活动产生，例如工业化学品、药物、农用化学品、食品添加剂等。环境污染物则定义为进入环境、累积超出自然水平、降低环境质量并对各种生物体有毒的化合物。

肠道菌群对药物毒性，重金属，污染物，膳食化合物的代谢和健康效应及应用前景

肠道微生物群：环境污染物毒性的主要参与者？

现代环境污染物越来越多，会对人体产生各种不利影响

现代生活方式伴随着农业、工业和自我护理过程中大量化学物质的使用，这些化合物由于使用和处置不当，可能导致水、土壤和空气的环境污染，这被认为是全球性的问题。

最常用和研究的环境污染物是农药、邻苯二甲酸盐、对羟基苯甲酸酯、金属和药物残留。

越来越多的证据表明，这些环境污染物会对免疫反应的正常功能以及内分泌、生殖和呼吸生理机能产生负面影响。

肠道微生物可能改善摄入的环境污染物毒性

有趣的是，肠道微生物群一个非常重要的功能与其代谢宿主生物体摄入的物质的能力有关。肠道微生物群可以改变各种物质的活性、分布和半衰期，产生宿主生物体无法自行产生的次生代谢物。

为了代谢和消除摄入的外源性物质，宿主生物体通常会进行化学结合、氧化和水解反应，而肠道微生物群则通过还原和水解转化、裂合酶反应和酶介导的官能团转移来修饰这些化合物。肠道微生物群可能导致宿主胃肠道中化合物的失活、激活或再激活，这突显了肠道微生物群在环境污染物代谢中的重要性。

考虑到肠道微生物群与环境污染物之间的相互作用是双向途径，一方面，污染物可以改变肠道微生物群的组成，从而改变其所执行的功能，另一方面，肠道微生物群具有以下能力：改变化合物的毒性，从而改变其对暴露个体的不良健康影响，本文主要讲述第二种作用，尽管研究仍然很少。

肠道微生物与环境污染物之间的双向关系

SantiagoMSA,etal.Toxicology.2024

铅是一种耐蚀的重有色金属，常用于制造油漆、电池和电缆，并存在于一般环境中。一旦进入人体，铅就会对大脑和各种外周器官(肝脏、肾脏和骨骼)产生负面影响，并会在这些器官中累积多年。因此，铅可以影响重要的生物过程，包括内分泌、免疫、炎症和表观遗传反应。

根据美国毒物管理委员会(ATSDR)，即使铅剂量非常低(≤5μg/dL)，也可以观察到对健康的不利影响。

生态失调会加剧铅诱导的不良反应

影响人体和其他哺乳动物摄入铅的主要途径是摄入后胃肠道对铅的吸收和滞留，这取决于胃肠道内腔的微环境，特别是肠道微生物的特征。

与正常饮食(ND)喂养的动物相比，高脂肪饮食(HFD)喂养的动物因可能导致生态失调而出现加剧的铅诱导的不良反应，如组织中铅积累增加（结肠、肝脏、肾和胫骨）和组织学损伤(脂肪和肝组织)，以及肠道微生物群组成的改变和许多其他结果。

铅浓度较高导致肠上皮渗透性增加

在临床环境中，中国电子垃圾回收区的土壤、水、空气、灰尘和植物中的铅浓度较高，发现生活在该区域的儿童肠上皮屏障渗透性增加。

一些肠道细菌具有去除铅的能力对人体有益

最近，体外研究表明，99种乳酸菌菌株中至少有32种具有从培养基中去除铅(25ppm)的高能力。在这些微生物中，来自乳杆菌科(例如乳杆菌、魏斯氏菌和片球菌)或肉杆菌科(肉杆菌)的革兰氏阳性细菌被鉴定具有这种铅解毒的能力。

此外，来自双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌也表现出较高的铅去除能力，表明它们在暴露于铅的个体的肠道微生物中的多样性和丰度对于管理这种金属的毒性作用极其重要。

含有益生菌的膳食可减轻铅摄入的不利影响

大胆推测

这些结果提出了这样一个假设：口服某些类型的益生菌将有益于保护健康个体一生免受铅中毒的风险。其他类型的膳食补充剂，例如可溶性益生元低聚半乳糖、药用植物果实提取物溶液、源自蛹虫草的多糖以及高等植物中天然存在的绿原酸，也被建议用来减轻铅暴露对生物体的不利影响。

在膳食中添加益生元或益生菌来刺激已知调节铅解毒机制的细菌生长可能是对这些弱势群体的有益干预措施。这将是一个具有成本效益且无副作用的解决方案，也有助于缓解重要的公共卫生问题。

不足之处

迄今为止关于铅暴露和肠道微生物群成分的大多数研究都与铅如何影响肠道微生物群有关，而不是与肠道微生物如何影响和支持铅代谢有关。

根据美国毒物管理委员会(ATSDR)，砷的最低风险水平对于口服急性暴露(胃肠道结果)为0.005毫克/公斤/天，对于口服慢性暴露(皮肤结果)为0.0003毫克/公斤/天。

砷暴露会导致人体肠道微生物组成改变、功能紊乱

一些研究了砷暴露对肠道微生物群成分的影响以及对个人可能产生的后果。这些研究主要使用亚砷酸钠或无机砷，剂量范围为0.05至750mg/kg体重(灌胃、食物或皮下注射)、0.05ppm至100ppm(饮用水或灌胃)或0.05至80mg/L（饮用水）。观察到肠道微生物群组成的改变和代谢组的变化等。

在砷处理的动物中还观察到以下结果：肠道微生物群组成改变、肠道微生物群功能紊乱、短链脂肪酸水平改变等。在肠道微生物群耗尽的动物中更为突出，这表明肠道微生物在保护宿主暴露于砷中的重要性。

对动物进行腹腔注射砷治疗，证实肠道微生物群在砷代谢中发挥着重要作用。还观察到，诱发生态失调的动物在接触100ppm的亚砷酸钠10周后，肝脏和肾脏功能损伤增加，肝脏和肾脏中砷的积累增加。

肠道微生物的生物转化可以减轻砷的危害

一些肠道微生物能够利用甲基化、去甲基化、氧化、还原和硫醇化反应来代谢和影响砷的生物转化。

将石墨烯给予暴露于砷的小鼠，通过改变肠道微生物群组成，从而改变了砷代谢。石墨烯减轻了砷引起的肠上皮结构改变、肠道和肝脏的氧化损伤以及其他不良反应，这表明石墨烯可能是砷暴露时的补充目标。

此外，暴露于亚砷酸盐的Beclin1+/-小鼠也表现出结果的减轻，例如肠道微生物群成分改变、脑组织学改变(神经元细胞形状异常、细胞核萎缩和断裂)、焦虑样行为等，表明抑制自噬也可能是预防砷引起的肠道微生物群干扰的一种方法。

影响砷代谢和转化的细菌

上图显示了肠道微生物群中一些特定的细菌物种在砷暴露后发生变化，这些细菌与重要的生物途径有关，这些途径与负责砷解毒机制的细菌和砷暴露本身调节的途径相同。Alistipes、Bilophila和Clostridia是接触砷后发生变化的细菌，推测参与砷代谢和消除。

因此，这些细菌可能是干预策略的目标物种，例如在与砷暴露有关的地区中进行益生菌补充。乳酸杆菌和双歧杆菌是在体外具有生物转化砷能力的细菌，这表明它们也可能作为益生菌使用。

值得注意的是，除了表观遗传学外，砷暴露后受影响的所有其他过程（即氧化平衡、内分泌和免疫调节以及炎症反应）也受到参与砷解毒机制的细菌以及砷暴露后改变的细菌的调节。这些生物过程可能在砷暴露后受到长期影响，并产生长期影响，正如已经讨论过的铅一样。

根据ATSDR(2024)，口服中等暴露(肌肉结果)的镉最低风险水平为0.0005毫克/公斤/天，口服慢性暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.0001毫克/公斤/天。

镉暴露会导致肠上皮损伤、代谢紊乱

据描述，肠道微生物在摄入镉后的代谢中起着关键作用。在啮齿类动物的研究中，镉暴露与肠道微生物群成分的改变以及肠上皮屏障的损伤有关（通过Ocln、Cldn-1、Cldn-4、ZO-1的表达和FITC-葡聚糖的血清水平的改变来证明），代谢谱（主要是氨基酸、多胺、长链脂肪酸、短链脂肪酸、核苷酸、糖、吲哚衍生物等）的紊乱和其他不良影响。

肠道微生物在镉代谢中发挥重要作用

暴露于镉的动物，与高脂肪饮食或阿尔茨海默症的遗传风险因素——这两个因素都已知会改变肠道微生物成分，对镉暴露的反应加剧。不良反应包括肠道微生物成分的改变、代谢途径的紊乱(通过改变KEGG直向同源物证明)以及肝脏和肾脏损伤。这些数据表明了健康微生物群在镉代谢方面的重要性。

关于补充益生菌，革兰氏阳性菌如植物乳杆菌CCFM8610、植物乳杆菌BGAN8、P.pentosaceusGS4、P.distasonis和革兰氏阴性A.muciniphilaMucT、B.cepacia被证明可以减轻镉暴露对生理的影响。

细菌介导的镉消除具有菌株特异性

在一项225种细菌菌株混合物去除镉的体外研究中，细菌介导的镉去除被证明具有门、属和菌株特异性，其中革兰氏阳性菌为短双歧杆菌FPL19317、L.sakeiDMS20017、CarnobactersdivergensV41、PediococcusAcidilaciciDSM19927和PediococcusclausseniiDSM14800表现出高镉去除能力。

众所周知，外部因素可以改变肠道微生物中的一些细菌，从而影响宿主生物体的镉代谢、解毒和排泄能力。已知一些特定的细菌菌株在接触镉后会发生变化，这些细菌也与镉解毒有关，参与许多生物过程，如下图所示。

迄今为止的研究认为PediococcuspentosaceusGS4、植物乳杆菌CCFM8610和鼠李糖乳杆菌-发酵灵芝——是作为未来减轻镉毒理学有前途的物种。

除了细菌补充外，有证据表明还有其他方法可以减轻镉毒性，例如膳食补充低聚果糖、绿原酸和褪黑激素，可以间接促进肠道微生物群稳态。

汞是毒性方面研究最多的金属之一，主要以无机汞(IHg)和甲基汞(MeHg)形式存在。有机汞在胃肠道中被吸收，然后分布到全身。

根据ATSDR(2024)，口服急性暴露(肾脏结果)的IHg最低风险水平为2ug/kg/天，口服中间暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.01ug/kg/天，而MeHg的最低风险水平为0.1ug/kg/天口服慢性暴露(神经系统结果)。

汞影响人体的内分泌、免疫，扰乱代谢

许多研究已经报道汞影响生物体的重要途径，例如内分泌和免疫系统调节、炎症、氧化应激和表观遗传学，还提出了通过肠道微生物进行甲基汞代谢的间接途径，该途径主要增强肠道屏障功能，即肠道通透性，以防止甲基汞的再摄取。

通过改善肠道微生物有助于汞解毒

根据人类和动物研究，已知一些细菌种类在汞解毒中发挥重要作用。值得注意的是，外部因素可以改变肠道微生物中这些细菌的多样性和丰度，并且据报道这些细菌可以调节许多生物过程。

此外研究发现，在喂食补充低聚果糖的饮食后接触汞的小鼠，粪便中的汞含量增加，组织中的汞含量降低，这表明汞排泄有所改善。

研究还发现白藜芦醇治疗可以减轻汞引起的大鼠后果，例如肠道微生物成分的恢复、神经发育障碍、肠道和大脑组织学改变以及汞积累。

而使用抗生素治疗后暴露的汞(已知会导致生态失调)会降低粪便中的汞含量，并增加血液中的汞含量，这强化了肠道微生物在汞解毒机制和排泄中的重要作用。

合理建议

关于汞暴露后减轻不利影响的可能干预行动的研究很少。在这种情况下，可以假设螺旋杆菌科(Helicobacteraceae)、丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)和消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)可能是针对接触汞的个体进行补充的目标细菌家族，这些细菌被发现受到汞暴露的影响，并且也参与汞解毒机制。并开始采取一些举措来减轻汞对弱势群体的毒性影响，比如生活在淘金区的人，应定期进行医学检查，以早期发现和治疗汞中毒。

在本文提出的四种金属中，汞是关于汞暴露后潜在的益生元、益生菌或其他补充剂的研究较少的金属。因此，需要更多的研究来确定与汞暴露有关的潜在补充目标。

大多数研究都提到了金属可能对肠道微生物群造成的不利影响，然而肠道微生物细菌如何通过参与金属的代谢来影响金属毒性的研究却较少。

由于肠道微生物群可以改变摄入化合物的活性和反应性，因此肠道微生物群成为减轻异生物质(例如环境污染物)毒性的可能策略的重要研究目标。肠道微生物与环境污染物毒性调节之间关系的机制仍有待更好地阐明。

值得注意的是，除了肠道微生物生态失调之外，接触金属通常还与其他威胁有关，例如神经、内分泌、免疫和生殖损伤。除了已知的金属对这些目标系统的直接毒理学影响外，观察到的不利影响可能是由于直接和间接损害的重叠造成的，因为受影响的肠道微生物还可以通过以下方式调节这些目标系统的生理学：胃肠道和这些器官之间的通讯轴。这可能意味着暴露于重金属的个体生理方面会受到长期损害。

一些受金属接触影响的细菌与负责金属代谢的细菌可能存在重叠，并且容易因金属暴露而发生改变。因此长期暴露于金属污染的个体可能会逐渐变得更加脆弱。此外，深入了解肠道微生物对有毒金属的影响可以被认为是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。需要进一步的研究来阐明可能涉及的新机制，以及可能的补充缓解策略，特别是在生活在污染地区的人群。

Couldthegutmicrobiotabecapableofmakingindividualsmoreorlesssusceptibletoenvironmentaltoxicants

AlOsmanM,YangF,MasseyIY.Exposureroutesandhealtheffectsofheavymetalsonchildren.Biometals.2019Aug;32(4):563-573.

Balali-MoodM,NaseriK,TahergorabiZ,KhazdairMR,SadeghiM.ToxicMechanismsofFiveHeavyMetals:Mercury,Lead,Chromium,Cadmium,andArsenic.FrontPharmacol.2021Apr13;12:643972.

DaiZ,LiuJ,YaoX,WangA,LiuY,StrappeP,HuangW,ZhouZ.Associationofgutmicrobiotacharacteristicsandmetabolitesrevealstheregulationmechanismsundercadmiumconsumptioncircumstance.JSciFoodAgric.2022Nov;102(14):6737-6748.

LiD,YangC,XuX,LiS,LuoG,ZhangC,WangZ,SunD,ChengJ,ZhangQ.Lowdosagefluorineamelioratesthebioaccumulation,hepatorenaldysfunctionandoxidativestress,andgutmicrobiotaperturbationofcadmiuminrats.EnvironPollut.2023May1;324:121375.

肠易激综合征(IBS)是一种普遍存在的、症状驱动的慢性疾病，其特征是腹部不适和排便不规律，估计影响全球11.2%的人口。这些患者中大约三分之一被诊断患有便秘型肠易激综合征（IBS-C），这是IBS的一种亚型。

鉴于传统治疗的局限性，越来越多的证据强调分泌药物的有效性。这些靶向氯离子通道的新药具有明确的作用机制，一个例子是鸟苷酸环化酶C激动剂利那洛肽。利那洛肽不仅可以缓解便秘症状，还可以改善腹部不适、疼痛和腹胀等全身症状。该药物已获得美国食品和药物管理局(FDA)和美国胃肠病学会认可用于治疗成人慢性特发性便秘(CIC)和便秘型肠易激综合征。

然而，利那洛肽治疗的疗效已被证明表现出显著的个体差异。2018年中国的一项III期试验显示，约40%患者对利那洛肽治疗没有反应，这可能是由于IBS-C的多因素病因所致。

研究表明，肠道菌群不仅影响IBS-C的发病，也影响疾病治疗的有效性，包括结肠癌患者的化疗敏感性、二甲双胍对糖尿病的影响以及利法昔明治疗IBS-D的疗效。通过动物实验，一项日本研究确认利那洛肽能增强肾功能不全患者的肠道环境。然而，利那洛肽是否能改善肠道菌群失调，以及肠道菌群与利那洛肽治疗IBS-C患者症状缓解之间的关系尚待确定。

近日，来自重庆医科大学附属第一医院、第三军医大学第二附属医院、遂宁市中心医院等消化内科的研究人员，发现肠道菌群尤其是经黏液真杆菌属（Blautia属），对利那洛肽治疗效果具有潜在影响，该研究结果发表在《JournalofTranslationalMedicine》（转化医学杂志）上。

该研究通过多中心临床试验，评估利那洛肽的疗效和安全性，辨别利那洛肽治疗提供的缓解与肠道菌群变化之间的关系，治疗后Blautia的丰度可用于预测利那洛肽的疗效，这对IBS-C治疗具有重要意义。

本文我们来详细了解一下吧。

这项多中心、前后临床试验于2020年1月-2021年6月期间在六家医院进行，包括：

IBS-C患者

纳入标准如下：

排除标准如下：

健康志愿者

治疗及随访

样本、指标收集

在利纳洛肽治疗前后各收集一次粪便样本。每位患者收集三份粪便样本，进行16srRNA测序。

每两周评估一次腹痛变化：

治疗期间每日根据饮食状况评估布里斯托粪便形态量表（BSFS）和自发性大便次数（SBMs）。

治疗后，将患者分为缓解组和无缓解组。根据FDA响应标准；

缓解组中的患者进一步分为响应者和非响应者。

IBS-C的FDA响应终点标准如下：

IBS-C的缓解标准是在至少50%的治疗期间腹痛或便秘得到缓解。

01

利那洛肽改变了IBS-C患者的肠道菌群

从60名患者中收集了初始（第0周）和最终（第6周）的粪便样本，并进行了16SrRNA的测序分析。通过广义线性模型使用各种方法评估了肠道菌群的alpha多样性，并且不同指数（ACE和Chao1）的一致结果显示，第6周组的alpha多样性显著高于第0周组（p<0.0001）。

用Jaccard距离算法的主坐标分析（PCoA）评估了beta多样性。OTUs的清晰聚类分离表明，第0周组和第6周组之间存在着明显的群落结构差异。

在门级别，厚壁菌门是最丰富的门，分别占0周组和6周组肠道微生物群的63.81%和77.93%（p<0.0001）。

在属级别，两组之间观察到生物组成的明显差异。其中，Blautia属（分别为18.57%对7.77%，p<0.001）和Fusicatenibacter属（分别为1.23%对1.69%，p<0.001）在6周组中的丰度相对较高。

用LEfSe进行了高维比较，发现Blautia属（来自厚壁菌门和毛螺菌科）是导致6周组肠道微生物群失调的关键细菌类型。

LEfSe结果表明，厚壁菌门在门级别和Blautia属在属级别在健康志愿者中占主导地位。IBS-C患者的Blautia属丰度低于健康志愿者，而利那洛肽治疗后的Blautia属丰度高于健康志愿者。

在连续观察中（利那洛肽撤药后4周），还发现Blautia属的丰度高于治疗前，但低于治疗期间。

这些发现进一步支持了利纳洛肽可能通过调节肠道菌群发挥作用的观点。

02

为了控制性别、年龄和BMI等混杂因素，使用了1:4的比例匹配了9位未缓解（NR）的患者和51名缓解的患者中的36名。还分析了0周和6周收集的粪便样本，结果显示缓解和未缓解患者之间的肠道菌群整体结构和α多样性没有差异。

有趣的是，如果治疗后Blautia属的丰度明显高于治疗前，观察到更明显的症状缓解（下图CD）。

ROC分析，属级别的基线丰度可以用来预测IBS-C治疗的效果，AUC为0.819，而Blautia属AUC为0.708，位于前21个属之中（上图E）。

这些发现表明，某些特定肠道微生物如Blautia属这样的菌，在缓解的患者和未缓解的患者之间，对利纳洛肽效果的影响存在显著差异（p<0.01）。

03

缓解组和未缓解组之间的比较显示，治疗后缓解组的乙酸（p<0.0001）、丙酸（p<0.0001）和异丁酸（p<0.001）水平显著更高（上图B）。

这些发现表明，Blautia属可能在利纳洛肽治疗的效果中扮演着关键角色。

利纳洛肽能够改善排便、缓解腹部症状，并在大多数IBS-C患者中改变排便习惯，而腹泻是一种常见的副作用。然而，结果显示治疗效果存在个体差异，这可能归因于病理生理学的多因素性质。肠道菌群失调已被认定为IBS-C患者中的一个重要致病因素。

越来越多的证据表明，IBS-C患者存在肠道微生态失衡。例如，IBS-C患者表现出更高的肠道微生物多样性，粪便产甲烷菌（主要是甲烷杆菌Methanobrevibacter）的相对丰度更高。

这里，研究人员对治疗前后6周收集的IBS-C患者粪便进行了16S测序。结果表明，利那洛肽会影响肠道菌群，即使在调整了年龄、饮食和其他因素后，IBS-C患者的Blautia和Fusicatenibacter的丰度也会增加。

最近的一项II期临床研究发现，MRx1234含有一种Blautiahydrogenotrophica菌株，可以改善IBS-C患者的腹痛评分，并显著改善其排便习惯。特别是，IBS-C患者的Blautia丰度低于健康志愿者，这表明Blautia有可能成为一种新的、安全的治疗选择。

作为厚壁菌门的一员，Blautia在缓解炎症和代谢疾病方面表现出了希望，因为它对特定微生物具有抗菌活性。Blautia在肠道中的组成和丰度受到各种因素的影响，包括饮食、年龄、健康、疾病状态、基因型、地理和生理条件。这些发现与本研究中获得的实验结果一致。

为什么药物对人效果不一？探索药物-微生物群相互作用对效果的影响

在这项研究中，研究人员还发现缓解组的Blautia丰度显著增加，而非缓解组的则没有，这表明利那洛肽可能会调节Blautia的丰度，作为其作用机制的一部分。

先前的研究已经阐明了Blautia作为一种共生厌氧细菌的作用，它有助于维持肠道环境平衡，预防炎症，增加肠道调节性T细胞，并产生短链脂肪酸。

关于Blautia属详见：

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia）

IBS-C患者的总短链脂肪酸浓度低于健康个体，主要是由于乙酸和丙酸水平降低。此外，短链脂肪酸的水平与IBS患者粪便的粘度有关。如果IBS-C患者（其主要临床表现为便秘）的粪便质地干燥，相应的短链脂肪酸含量也会降低。

这项研究有局限性，它不是一项随机、对照、双盲的临床研究，样本量也不够大。其次，明确报告了IBS的性别差异，大多数IBS-C患者为女性。尽管患者的性别分布显示了上述现象，并且研究人员进行了一项自我控制的前后研究以排除性别干扰因素，但无法获得利那洛肽治疗中性别差异的有效结果。

研究表明，肠道微生物群是必要的，而且足以在临床环境中介导利那洛肽的作用。利那洛肽的功效与Blautia丰度和短链脂肪酸浓度的调节有关。治疗后Blautia的丰度可用于预测利那洛肽的疗效。利那洛肽补充Blautia治疗可能是提高IBS-C临床治疗总体疗效的一种潜在方法。

益生菌被世界卫生组织定义为“当摄入足够量时，可为宿主带来健康益处的活微生物”。近年来，随着人们发现其可用于预防、减轻或治疗特定疾病以及改善健康，益生菌在食品和临床治疗中的应用越来越广泛。

然而，益生菌也不是什么“灵丹妙药”，盲目地补充益生菌也是不好的。谷禾曾检测发现一些人过量补充益生菌，导致肠道微生物群极度不平衡，这也是不利于健康的。

益生菌理论上可能会导致五种潜在风险：

1.微生物群组成或功能的改变；

2.入侵其他组织导致感染；

3.有害的代谢活动；影响药物功能；

4.易感个体的过度免疫刺激；

5.抗生素耐药基因转移。

鉴于益生菌的使用日益广泛，必须全面了解其风险和益处，重新审视益生菌的安全问题。在本文中，我们回顾了益生菌所带来的一些健康益处，并讨论了其使用过程中存在的一些风险以及特别需要注意的人群。尽管益生菌在大多数时候是安全的，但在某些患者群体中应谨慎使用，尤其是早产儿或免疫缺陷的新生儿。

MerensteinD,etal.GutMicrobes.2023

益生菌一词源自拉丁语“pro”，意思是“为了”，希腊语“biotic”意思是“生命”。益生菌被广泛认为是促进健康的微生物。

联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为“在摄入足够量时可为宿主带来健康益处的活微生物”。

此外，国际奥委会(IOC)表示：“益生菌是活的微生物，口服几周后可以增加肠道中有益细菌的数量。这些与肠道健康的一系列潜在益处以及免疫功能的调节有关”。与其他膳食补充剂相比，益生菌制剂是独一无二的，它含有足够数量的活的、有活力的、明确的微生物，可以提供有益的健康效果。

乳杆菌和双歧杆菌是最常用的益生菌，但酵母菌和一些大肠杆菌和芽孢杆菌也被使用。新型益生菌还包括最近被批准的丁酸梭菌。

唾液乳杆菌UCC118的电镜照片

WorldGastroenterologyOrganisation.2017

★益生菌用于改善健康已有悠久历史

益生菌的原理可以追溯到100多年前，早在1857年，法国微生物学家巴斯德就已经在酸奶中发现了益生菌。1908年，乳酸菌之父ElieMetchnikoff提出，改变我们体内的微生物群并用有用的微生物取代有害的微生物是可能的。

在过去的几十年里，益生菌领域的研究取得了长足的进步，由于益生菌产品对健康有益，益生菌产品的使用和接受度在全球范围内不断增加。

★益生菌的作用机制

益生菌通常在胃肠道发挥作用，可能影响肠道微生物群。益生菌可以以高度个性化的模式短暂定植于人类肠道粘膜，具体取决于基线微生物群、益生菌菌株和胃肠道区域。

益生菌影响微生物群和疾病进程

WiersG,etal.FrontCellInfectMicrobiol.2020

益生菌还通过非特异性、物种特异性和菌株特异性机制发挥健康作用。常用益生菌补充剂的菌株、物种甚至属之间的非特异性机制差异很大。这些机制包括抑制胃肠道中病原微生物的生长(通过促进定植抵抗、改善肠道转运或帮助受干扰的微生物群正常化)、产生生物活性代谢物(例如短链脂肪酸)以及减少管腔结肠中的pH值。

物种特异性机制包括维生素合成、肠道屏障强化、胆汁盐代谢、酶活性和毒素中和。

菌株特异性机制非常罕见，并且仅被特定物种的少数菌株使用，包括细胞因子产生、免疫调节以及神经递质分子参与肠-脑轴通讯、对内分泌和神经系统的影响。通过所有这些机制，益生菌可能对人类健康和疾病产生广泛的影响。

微生物群和益生菌与宿主相互作用的机制

注:由于益生菌的作用可能特定于某些物种和菌株，因此其在临床或研究中使用的建议需要针对物种和菌株而定。此外，汇集不同类型益生菌研究的数据可能会导致关于其功效和安全性的误导性结论。

★益生菌的安全性也值得重视

尽管有潜在的好处，但益生菌对人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且对干预措施的反应可能会因人而异。独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成。

益生菌携带的抗生素抗性基因转移

一个令人担忧的问题是，益生菌携带的抗生素抗性基因可以转移到常驻的潜在病原体、宿主携带的其他微生物或环境微生物中，从而增加抗生素耐药性基因的生态库。

微生物污染物的存在

使用益生菌的方式也必须是安全的

给予或服用益生菌的方式也必须是安全的。安全给药包括对宿主的适当给药途径以及益生菌在现场的正确操作或制备。产品应以安全的剂量和最终配方交付。

例如，此类管理问题之一是一旦益生菌在现场打开并使用，医院环境和弱势患者可能会受到交叉污染。在医院病房内混合干燥的益生菌会导致静脉导管感染。

发酵食品

食用发酵食品是获取益生菌的一种重要方式，发酵食品是通过各种活微生物培养物的生长和代谢活动制成的。其中许多食物都含有丰富的活微生物和潜在有益微生物。

一些发酵食品，例如酵母面包和大多数商业泡菜，在发酵后进行加工，在食用时不含有活菌。而许多酸奶含有益生菌微生物，例如保加利亚乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)。

发酵食品中的部分活微生物无法到达远端肠道

用于制造许多发酵食品(包括酸奶)的活微生物通常在产品的整个保质期内都能很好地存活。然而，它们通常无法通过胃，并且可能无法抵抗小肠中水解酶和胆汁盐的降解，因此可能无法到达远端肠道。

然而，酸奶或其他食物中含有的部分益生菌菌株确实可以在肠道运输中存活下来。

含有活菌但不确定是否是益生菌微生物的发酵食品包括许多奶酪、泡菜(一种韩国发酵卷心菜)、普洱茶(一种发酵茶)、酸菜(发酵卷心菜)、味噌(一种发酵大豆酱)，以及由发酵苹果糖制成的未经过滤的生苹果醋。

一些未发酵食品中也添加了微生物

某些未发酵食品，例如牛奶、果汁、冰沙、麦片、营养棒以及婴幼儿配方奶粉，都添加了微生物。这些食物是否是真正的益生菌取决于它们食用时所含的微生物水平、它们是否能在肠道运输中存活，以及它们的特定物种和菌株是否对健康有影响。

益生菌补充剂

益生菌也可以作为含有多种菌株和剂量的膳食补充剂(胶囊、粉末、液体和其他形式)提供。这些产品通常含有活微生物的混合培养物而不是单一菌株。

益生菌补充剂并不是含有的菌种数量越多带来的健康效果就越好

许多益生菌补充剂每剂含有1至100亿CFU，但有些产品含有高达500亿CFU或更多。然而，较高的CFU计数并不一定会改善产品的健康效果。

由于益生菌必须活着食用才能对健康有益，而且益生菌可能在保质期内死亡，因此用户应寻找在产品保质期结束时(而不是在制造时)标有CFU数量的产品。

目前的法规仅要求制造商在益生菌产品的补充成分标签上列出微生物的总重量；该细胞团可由活微生物和死微生物组成，因此与产品中活微生物的数量无关。

益生菌的潜在健康益处是大量科学研究的焦点。本节介绍了使用益生菌在预防或治疗一些疾病中的作用，包括：特应性皮炎、小儿急性感染性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、高胆固醇血症和肥胖。

特应性皮炎

特应性皮炎是最常见的湿疹形式，也是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，影响全世界约15%至20%的儿童和1%至3%的成人。

许多益生菌研究评估了不同种类和菌株的细菌对预防特应性皮炎的作用，并且一些荟萃分析综合了这些研究的结果。

怀孕和婴儿早期接触益生菌可能降低儿童特应性皮炎的风险

研究和荟萃分析表明，在怀孕期间和婴儿早期接触益生菌可能会降低儿童患特应性皮炎的风险。例如，2018年的一项荟萃分析包括27项随机对照试验和一项对照队列研究，共有6907名婴儿和儿童在子宫内接触益生菌2周至7个月(通过母亲口服补充剂)或出生后2至13个月的婴儿口服给药。

在6个月至9岁之间，使用单一菌株或包括乳杆菌、双歧杆菌和丙酸杆菌菌株的混合物进行益生菌治疗可显著降低特应性皮炎的风险，从对照组的34.7%降至益生菌组的28.5%。

益生菌的治疗效果因菌株而异

此外，益生菌治疗的效果因益生菌菌株而异。例如，补充鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)或副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)可显著降低特应性皮炎的发病率，而补充罗伊氏乳杆菌或嗜酸乳杆菌则不会。

另一项荟萃分析包括8项随机临床试验，共有741名从出生到36个月大的参与者接受了乳酸菌或双歧杆菌治疗4至24周。结果表明，含有乳酸菌的益生菌可能会减轻婴儿和幼儿的特应性皮炎症状，但含有双歧杆菌的益生菌则不然。该治疗显著改善了患有中度至重度疾病的参与者的症状，但没有改善轻度疾病参与者的症状。

对2599名1至55岁参与者(大多数是儿童)使用单一益生菌和益生菌混合物治疗湿疹的39项随机对照试验进行了审查，发现益生菌治疗可能会略微降低SCORAD评分。

SCORAD评分是一种用于评估湿疹严重程度的临床工具，它考虑了湿疹的病变严重程度、病变范围和瘙痒程度。

总体而言，现有证据表明，使用益生菌可能会降低患特应性皮炎的风险，并导致特应性皮炎SCORAD评分显著降低，但这些产品只能有限地缓解病情。

小儿急性感染性腹泻

急性腹泻通常被定义为稀便或液状粪便或排便频率增加（通常24小时内至少3次）。急性腹泻可伴有发烧或呕吐，通常持续不超过7天。

然而，最近的研究表明，益生菌在急诊科可能并不有效，因为大多数急性感染性腹泻的发作都是自限性的，除了补液治疗外不需要其他治疗。

炎症性肠病(IBD)是一种慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD的确切原因尚不清楚，但可能是遗传因素和环境因素的结合，包括遗传改变和免疫系统功能障碍。IBD有多种治疗方法，包括口服类固醇和其他药物，但尚无治愈方法。

研究人员正在探索IBD患者的肠道微生物组是否发生改变，以及益生菌是否有助于控制炎症性肠病。研究得出了类似的结论——某些益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的有益作用，但对克罗恩病没有作用。

益生菌补充配合常规疗法可能使治疗效果更好

美国胃肠病学协会2020年的一项系统综述研究了益生菌在治疗胃肠道疾病中的作用。根据有限的证据，这些补充剂与常规疗法相结合可能会适度降低轻度至中度溃疡性结肠炎患者的疾病活动度。

2020年对865名溃疡性结肠炎参与者进行的14项研究也表明，益生菌可能有助于诱导缓解，并且益生菌与5-ASA（一种常用于治疗IBD的抗炎药物）联合使用可能优于单独使用5-ASA。

尽管益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的益处，但不常规使用。对于克罗恩病，还没有发现任何益处的证据。

还需要进行更多研究，包括强有力的随机对照试验，以确定哪些炎症性肠病患者可能受益于益生菌以及哪些益生菌菌株最有效。

肠易激综合症

肠易激综合征(IBS)是一种常见的胃肠道功能性疾病，其特征是反复出现腹部不适或疼痛、腹胀以及大便形式或频率的变化。尽管IBS的病因尚不完全清楚，但越来越多的证据表明肠道微生物群在其病理生理学和症状中具有潜在作用。

IBS患者体内含有丰富的促炎细菌，包括肠杆菌科细菌，而乳杆菌和双歧杆菌的数量通常也会相应减少。益生菌产品通常含有乳杆菌和双歧杆菌，因此有可能恢复一些缺失的微生物功能，从而帮助控制肠易激综合症症状。

益生菌对肠易激综合症患者具有一定积极作用

多项荟萃分析评估了益生菌对肠易激综合症患者的作用。大多数发现益生菌具有积极的、虽然有限的有益作用。例如，对总共2575名患者的23项RCT进行的荟萃分析发现，总体而言，益生菌可将IBS症状持续或未改善的风险降低21%。

不同种类和菌株的益生菌对整体IBS症状、腹痛、腹胀和肠胃气胀具有有益作用，但研究质量较低。在此分析中，某些益生菌组合优于单个菌株，但没有特定组合优于其他组合。

对总共1793名IBS患者的15项RCT进行的第二次荟萃分析发现，治疗8至10周后，益生菌比安慰剂更能减轻总体症状和腹痛；在儿童中，这些补充剂还改善了粘膜屏障功能。

不同菌株对肠易激综合症的作用具有差异

不同菌株的益生菌对IBS的有益作用可能取决于所评估的IBS症状。在一项荟萃分析中，共有877名成人接受益生菌或安慰剂治疗4周至6个月，与安慰剂治疗相比，服用含有短双歧杆菌、长双歧杆菌或嗜酸乳杆菌的益生菌后疼痛评分显著改善。

相反，唾液链球菌嗜热亚种、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌和布拉酵母菌的益生菌无显著影响。

而使用含有短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌或植物乳杆菌的益生菌可改善腹胀。使用所有测试的益生菌后，胀气现象有所减少。

肠道微生物群在从食物中提取营养和能量方面发挥着重要作用。研究表明，肠道微生物群不仅影响饮食中能量的使用，还影响宿主体内的能量消耗和储存。

益生菌对肥胖的影响可能并不显著

与对照组相比，接受10^7或10^6CFU/g加氏乳杆菌牛奶的参与者的内脏脂肪面积(平均分别减少8.5%和8.2%)、体重指数、腰围和臀围以及身体脂肪量显著减少。

在另一项随机临床试验中，连续24周每日补充3.24x10^8CFU鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724，并在前12周进行能量限制饮食(比估计的卡路里需求少500kcal/天）并没有显著影响体重。然而，与安慰剂相比，77名女性参与者在12周(减轻1.8公斤)和24周(减轻2.6公斤)，补充乳酸菌确实减轻了体重。

最近对957名超重或肥胖个体的15项随机对照试验进行的另一项系统回顾和荟萃分析发现，补充不同剂量和菌株的益生菌3至12周可导致体重(减少0.6公斤）、体重指数下降。比安慰剂低0.27kg/m2和脂肪百分比(低0.6%)。然而，这些影响较小。

6

高胆固醇血症

血液中高水平的胆固醇或动脉壁中的胆固醇是心血管疾病的危险因素。低密度脂蛋白(LDL)将胆固醇携带至组织和动脉。LDL水平越高，患心血管疾病的风险就越大。高密度脂蛋白(HDL)将胆固醇从组织运送到肝脏并导致其排泄。高密度脂蛋白水平低会增加患心血管疾病的风险。

益生菌影响胆固醇水平的机制

研究人员研究了使用益生菌来改善血脂状况。它们对胆固醇浓度的影响机制包括通过增加胆固醇的分解代谢：

影响胆盐水解酶活性，增加对新胆汁酸的需求，从而降低血清胆固醇水平；

与小肠中的胆固醇结合，从而减少身体吸收的量；

将胆固醇同化并掺入细菌中，从而降低血液中的胆固醇水平；

乳杆菌和双歧杆菌产生短链脂肪酸，降低肝脏胆固醇合成并调节胆固醇代谢。

一些益生菌降低了总胆固醇和低密度脂蛋白水平

一项对30项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，接受益生菌治疗3至12周的受试者总胆固醇降低7.8mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低7.3mg/dL。

益生菌对高密度脂蛋白水平可能没有影响

在对602名胆固醇水平正常或高胆固醇成年人进行的11项随机对照试验中进行的一项小型荟萃分析显示，与安慰剂治疗组相比，接受益生菌治疗2至10周的患者总胆固醇水平降低了6.6mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇水平降低了8.5mg/dL，但益生菌治疗对高密度脂蛋白胆固醇水平没有显著影响。

另一项综述发现，使用含有多种菌株的益生菌可显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平(分别降低12.0和20.1mg/dL)，而使用单一菌株的试验则没有这种效果。

总体而言，研究表明，组合使用多种益生菌菌株以及含有嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌的混合物或植物乳杆菌的益生菌可能会降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。然而，需要更多的研究来证实这些发现。

尽管有潜在的好处，但益生菌人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且个人对干预措施的反应可能会因人而异。

独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物的组成。在这节中我们会讲述当前使用益生菌还存在的一些安全隐患。

微生物群组成或功能改变

大多数口服益生菌不会长期定植

益生菌微生物的功效并不依赖于长期定殖于宿主的能力。长期定植通常意味着在停止给药后数周或数月仍可从宿主中检测到施用的微生物。

对于口服益生菌来说，这意味着微生物必须积极复制并且已经在宿主体内持续存在。迄今为止积累的关于从粪便中回收益生菌的证据表明，目前大多数益生菌不会定植。这几乎肯定是由于无法与常驻微生物群竞争造成的。

对于大多数人来说，仅仅遇到微生物并不会导致定植，但如果存在“开放生态位”，外来的微生物可能能够填补该生态位并进行定殖。

潜在风险有哪些？

有哪些安全隐患？在大多数情况下，来自常见共生微生物群的益生菌的低水平定植不会对宿主健康造成问题。即使没有明显毒力潜力的高水平微生物也不会对宿主健康产生负面影响。然而，可以想象的是，长期定植的益生菌所固有的暴露增加可能会带来以下风险：

(i)益生菌可能会取代发挥重要功能的微生物；

(ii)益生菌可能会对周围微生物群的结构和功能产生负面影响；

(iii)如果正常的肠道屏障被破坏，益生菌可能会进入体循环，导致侵袭性感染。

潜在好处是什么？

有人可能会说，益生菌的长期存在(根据其定义可带来健康益处)可能是一种提供长期健康益处的有效方式。事实上，一种能够永久占据空缺生态位并提供缺失的代谢功能（例如代谢婴儿母乳寡糖的能力）的微生物，有助于宿主健康，可以代表一种优秀的益生菌候选者。

另一个考虑因素是，如果生态位注定要被占领，那么长期定殖的益生菌是否会比未知微生物更安全、更理想的占领者？这波新的菌株似乎更适合在人体中存在和生活，有可能实现独特和卓越的益处。例如，通过长期定植益生菌可以最好地实现赋予酶能力以补偿苯丙酮尿症等代谢紊乱。

建议：生物组分析有助于评估益生菌摄入后的健康作用

生物组分析是评估基线微生物群组成和群落结构以及转录和代谢读数的过程。评估益生菌摄入前后的微生物组结果可能表明益生菌在塑造微生物组中的因果作用。

此类研究可能会为有关促进健康、引起安全问题或确定益生菌治疗反应者和非反应者特征的微生物机制和途径的假设提供信息。这种分析可能有助于解释或在一定程度上预测益生菌对特定宿主产生有益作用的能力。

抗生素抗性基因的转移

自从益生菌开始使用以来，人们担心抗生素耐药性可能从益生菌菌株转移到肠道微生物群中更多的致病菌。

例如许多乳杆菌菌株对万古霉素具有天然耐药性，这引发了人们对这种耐药性可能转移到更具致病性的生物体，特别是肠球菌和金黄色葡萄球菌的担忧。然而，乳杆菌的万古霉素抗性基因是存在于染色体的，因此不容易转移到其他物种。研究也尚未发现乳杆菌的万古霉素抗性基因转移到其他属。

评估益生菌中的抗生素抗性基因变得重要

评估益生菌基因组中现有抗生素抗性(AR)基因的风险需要基因型和表型方法。表型方法需要评估菌株表达的AR基因，通过最小抑制浓度技术确定。在某些情况下，AR基因的表达是物种固有的，而不是由于可以获得的基因的表达。

常见益生菌种类的正常AR范围已经确定。然而，当开发信息未知的物种菌株(下一代菌株)时，需要进一步研究。

需要注意的是，即使不存在非内在AR基因的转移风险，也存在通过裸露DNA转化进行转移的可能性,或通过噬菌体转导。

当考虑益生菌抗生素抗性基因的安全性时，应考虑几个问题：

(ii)如果转移至初始宿主，这些基因是否能够进行功能表达；

(iii)是该物种典型的抗生素耐药表型(内在耐药性)；

(iv)耐药表型是否如此普遍，以至于益生菌不会对其在环境微生物中的存在产生实质性影响；

这些问题必须作为严格分析的一部分来考虑，以平衡患者或消费者安全和公共卫生问题的利益。分析必须考虑益生菌是否被开发用于广泛分发给一般健康的消费者(食品或补充剂，其合理确定的无害性是一般标准)或限制分发给患者群体(药物)。

由于益生菌有可能加剧或减轻人类体内存在抗生素抗性基因库，因此可能需要采取具体情况具体分析的安全方法。

侵袭性感染

在极少数情况下，益生菌可能会从胃肠道转移，导致侵袭性感染。

从心内膜炎、菌血症局部感染中分离出的菌株

DoronS,etal.ClinInfectDis.2015

一小部分接受益生菌给药的患者曾出现过感染

最常报告的单一事件是菌血症，至少有33份报告称，食用益生菌布拉氏酵母菌的患者的血培养物中存在酿酒酵母或布拉氏酵母菌(这些微生物在微生物学上无法区分)。

已报道了9例明显脓毒症病例，与布拉氏酵母菌(S.boulardii)、鼠李糖乳杆菌(LactobacillusrhamnosusGG)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)或组合益生菌有关。

BoyleRJ,etal.AmJClinNutr.2006

在使用益生菌时，应考虑其感染风险和应对措施

我们认为，应在临床环境中认真监测侵袭性感染和菌血症，并在所有益生菌试验中充分报告。使用菌株水平分子技术，应将临床分离株与施用的益生菌进行比较。

补充益生菌微生物与侵入性临床分离株的分子匹配支持益生菌与全身感染之间的关联。在评估任何下一代益生菌的安全性时，应确定易位的可能性，并权衡风险与益处。

降解粘蛋白，影响肠道屏障

粘蛋白是一种蛋白质，是粘液的核心结构元素，粘液是整个消化道粘膜表面的重要组成部分。除其他作用外，粘蛋白还提供了保护宿主上皮免受微生物和化学入侵的屏障。

粘蛋白降解细菌过多可能不利于黏膜屏障稳定

一些人认为，粘蛋白降解细菌的变化引起的生理平衡变化会导致人类疾病和感染，但据报道，这种特性在肠道微生物内受到非常严格的调节，并且受膳食多糖可用性的影响。

粘蛋白降解能力是益生菌综合安全性分析的一部分，因此，了解益生菌物种基因组中包含的粘蛋白降解基因的数量是益生菌菌株安全性整体审查的一部分，因为单独的粘蛋白降解潜力不应被视为毒力特征。

对药物功能的影响

微生物影响药物的代谢可能提高药效也可能产生毒性

肠道微生物群可以对药物的代谢产生直接和间接的影响，从而影响药效和毒性。例如，当大鼠接受抗生素治疗时，口服偶氮类药物Prontosil的大鼠中，62%的总磺胺通过微生物偶氮还原酶的作用而减少，说明药物激活可以由微生物群介导。

然而，一定量的β-葡萄糖醛酸酶活性对于保证维生素D、甲状腺激素或雌激素等必需化合物的肠肝再循环非常重要。

益生菌影响药物的能力具有一定安全隐患

益生菌影响药物功能的能力可能会产生安全后果。毒物微生物组学或药物微生物组学是一门相对较新的学科，研究微生物群和外源化合物之间的相互作用。了解微生物群多样性、饮食和药物处置和反应之间的相互作用以及这如何影响未来的个性化医疗很重要。

过度的免疫刺激

由于益生菌已被证明会影响先天性和适应性免疫系统，包括对细胞因子分泌和树突状细胞功能的影响，因此人们担心益生菌可能会过度刺激某些个体的免疫反应。

新生儿和孕妇补充益生菌可能对免疫产生影响

肠道微生物群在正常免疫发育中的关键作用表明，旨在改变微生物群的操作可能具有显著的免疫调节作用。这些操作对宿主的长期影响很难预测，并且仍然有可能对免疫发育产生不利影响。

这在新生儿益生菌补充剂领域尤其重要，在该领域可能会实现微生物群的中长期改变或免疫反应的终生改变。

益生菌乳杆菌已被证明可以在体外抑制Th2细胞因子反应，并且在一些人体研究中发现可以增加Th1细胞因子干扰素γ的产生。这些影响可能不利于妊娠活力。

目前，实证研究很少支持益生菌导致免疫发育不良的假设，但这是一个值得进一步研究的领域。

尽管据报道益生菌对人群具有有益作用，但免疫功能低下的宿主由于抵御微生物入侵的能力降低，可能面临更高的不良事件风险。

益生菌在高危人群(例如免疫功能减弱/受损的个体、老年人、新生儿，特别是早产儿)中的安全性还有待研究。

√益生菌有时会变成机会性病原体

短期观察的证据表明，某些益生菌菌株可能在免疫功能低下、压力大、老龄或新生儿人群中充当机会病原体。

不良事件包括危及生命的肺炎、心内膜炎和败血症。一般来说，在弱势群体中，如果存在单一主要风险因素(例如免疫功能低下状态)或多个次要风险因素，则在使用益生菌时应谨慎。

然而，如果有令人信服的证据表明益生菌可以使一些弱势群体受益，则应考虑使用益生菌。根据现有数据，当对弱势目标人群施用益生菌时，需要进行额外监测。

益生菌对孕妇和哺乳期妇女的风险已得到审查。在100项妊娠期间服用益生菌的研究中，有28项报告了不良事件。其中，只有11种报告的不良事件可能与治疗存在因果关系，包括胃肠道问题、恶心和头痛；但没有关于母亲或婴儿严重健康问题的报道。

一项研究报告称，施用鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14时，阴道分泌物风险增加，并且粪便稠度发生变化。

√一些疾病患者使用益生菌时应注意潜在风险

另一项研究结果显示，当对肥胖女性(先兆子痫风险增加)施用益生菌时，先兆子痫的风险增加(472名服用益生菌的女性中有31例先兆子痫，而安慰剂组中有17例)。尽管数据并不一定可靠，但我们仍然建议轻度至病态肥胖孕妇服用益生菌的同时监测先兆子痫的潜在风险。

人们对一些人群中使用的某些益生菌的代谢活性表示担忧。D-乳酸性酸中毒可能发生在因手术改变肠道解剖结构的人身上，例如短肠或减肥手术，这是由常驻微生物的活动引起的。很少有公开报道将此与益生菌补充剂联系起来。由于缺乏早产儿数据，因此对该人群使用产生D-乳酸的益生菌持谨慎态度，尽管一项针对健康足月婴儿的对照试验表明，产生D-乳酸的罗伊氏乳杆菌DSM-17938不会导致酸中毒和含益生菌的婴儿配方奶粉与酸中毒无关。

√生命早期补充益生菌对发育可能有影响

鉴于在众多相互竞争的产前、围产期和产后因素中调节微生物群结构和功能的独特机会窗口，早产儿值得特别考虑。新生儿微生物群靶向疗法有可能影响宿主整个生命周期的生物学，可以通过在最有利于定殖的条件下引入异源微生物菌株，或者通过影响包括大脑在内的重要器官的早期发育轨迹。

迄今为止，几乎没有证据表明生命早期补充益生菌会对神经发育结果产生不利影响。在一项针对1099名极早产儿的后续研究中，接受益生菌治疗的存活婴儿与未接受益生菌治疗的婴儿相比，3-5岁时的主要神经发育结果没有差异。

有趣的是，接受益生菌治疗的儿童中耳聋的发生率较低，这不能归因于抗生素疗程数量或接受万古霉素或庆大霉素总天数的差异。

其他研究已经确定了生命早期微生物群的改变与肥胖之间的联系。一项针对美国333353名儿童的大型队列研究报告称，在生命的头两年内服用抗生素和抑酸药物与儿童后期的肥胖有关；这些改变微生物群的药物每增加一类，每增加30天的处方，这些关联就会得到加强。

现有的有限证据并不表明生命早期使用益生菌会增加儿童期不良后果的风险。没有足够的数据来确定围产期益生菌使用与成年期不良事件之间是否存在潜在关联。

因此，我们鼓励对围产期接受益生菌的早产儿进行至少2年的随访，以比较代谢、过敏、免疫和其他健康结果。

需谨慎使用益生菌的人群

然而使用益生菌时，一些特定人群需要格外注意：

免疫系统较弱的个体

如HIV感染者、正在接受化疗或免疫抑制治疗的患者，因为他们更容易受到感染。婴幼儿和老年人由于免疫系统不够成熟或衰弱，使用益生菌时也应谨慎。

患有消化系统问题的人

对于患有病毒性肠炎、细菌性胃肠炎等疾病的人群，为了避免益生菌的大量繁殖，导致病毒或细菌进一步增长，这类人群也需要慎重食用益生菌。

胃肠道屏障不完整的人

如消化道溃疡、胃肠道手术恢复期患者、胃出血等不建议服用，益生菌有随血液扩散至全身引起感染的风险。

身体过于虚弱者

因严重发热、感冒等导致的体能虚弱患者，摄入益生菌后，可能会加重身体负担，不利于身体恢复。

对益生菌成分过敏者

对益生菌成分过敏者吃了益生菌后，可能会出现皮肤起丘疹、腹泻次数增加、胃部不适等情况。

此外，怀孕和哺乳期妇女在使用益生菌前应咨询医生。总之，在使用益生菌补充剂前，最好先评估体内原有的肠道微生物群并咨询医疗专业人士是否需要额外补充益生菌。

益生菌因其健康益处而被越来越多的消费者使用，并受到许多医疗保健专业人士的提倡。因此我们更需要了解使用益生菌的益处和一些潜在风险。

研究发现益生菌对于大部分健康的人来说是安全的，但由于存在感染的风险，因此对某些人群应谨慎使用。其中包括免疫功能低下的患者、早产儿、短肠综合征患者、使用中心静脉导管的患者以及心脏瓣膜疾病患者。

因此，一个群体中一种益生菌菌株的临床试验结果不能自动推广到其他菌株或不同群体。需要进一步研究来探索益生菌的机制和对人体的作用。我们建议人们在使用益生菌之前了解自身具体的健康状况和微生物组成，以便能够“对症下药”。

MerensteinD,PotB,LeyerG,OuwehandAC,PreidisGA,ElkinsCA,HillC,LewisZT,ShaneAL,ZmoraN,PetrovaMI,ColladoMC,MorelliL,MontoyaGA,SzajewskaH,TancrediDJ,SandersME.Emergingissuesinprobioticsafety:2023perspectives.GutMicrobes.2023Jan-Dec;15(1):2185034.

DoronS,SnydmanDR.Riskandsafetyofprobiotics.ClinInfectDis.2015May15;60Suppl2(Suppl2):S129-34.

BoyleRJ,Robins-BrowneRM,TangML.Probioticuseinclinicalpractice:whataretherisksAmJClinNutr.2006Jun;83(6):1256-64;quiz1446-7.

SheyholislamiH,ConnorKL.AreProbioticsandPrebioticsSafeforUseduringPregnancyandLactationASystematicReviewandMeta-Analysis.Nutrients.2021Jul13;13(7):2382.

AshaMZ,KhalilSFH.EfficacyandSafetyofProbiotics,PrebioticsandSynbioticsintheTreatmentofIrritableBowelSyndrome:Asystematicreviewandmeta-analysis.SultanQaboosUnivMedJ.2020Feb;20(1):e13-e24.

JgerR,MohrAE,CarpenterKC,KerksickCM,PurpuraM,MoussaA,TownsendJR,LamprechtM,WestNP,BlackK,GleesonM,PyneDB,WellsSD,ArentSM,Smith-RyanAE,KreiderRB,CampbellBI,BannockL,ScheimanJ,WissentCJ,PaneM,KalmanDS,PughJN,TerHaarJA,AntonioJ.InternationalSocietyofSportsNutritionPositionStand:Probiotics.JIntSocSportsNutr.2019Dec21;16(1):62.

RoeAL,BoyteME,ElkinsCA,GoldmanVS,HeimbachJ,MaddenE,Oketch-RabahH,SandersME,SiroisJ,SmithA.Considerationsfordeterminingsafetyofprobiotics:AUSPperspective.RegulToxicolPharmacol.2022Dec;136:105266.