ClinicalSmallAnimalInternalMedicine
134Lymphomas
KristineElaineBurgess,DVM,DACVIM(Oncology)
CummingsSchoolofVeterinaryMedicine,TuftsUniversity,NorthGrafton,MA,USA
犬淋巴瘤
病原学/病理生理学
犬淋巴瘤是犬最常见的肿瘤之一，与人的非霍奇金淋巴瘤（non‐Hodgkinlymphoma）最为相似。它包括淋巴系统的多种疾病，其特征是淋巴细胞的单克隆扩增。淋巴瘤的病因目前尚不清楚，可能是多因素的。
环境影响
许多病例对照研究评估了环境对淋巴瘤发展的影响。这些研究表明，接触2,4-D除草剂会增加患淋巴瘤的风险。其他研究表明，暴露于强磁场或接近环境垃圾可能是危险因素。
某些病毒与人类淋巴瘤的发展有关（如EB病毒【Epstein-Barrvirus，EBV是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员，基因组为DNA】、HIV）。目前还没有发现病毒是导致犬淋巴瘤发展的病原体。
各种免疫介导疾病（免疫介导的溶血性贫血或血小板减少症）、器官移植或特应性皮炎史与犬淋巴瘤的发生有关。
流行病学
犬淋巴瘤的发病率稳步上升，每年大约每10000只犬中有84只被确诊。某些品种被认为一生中患淋巴瘤的风险较高，这表明其遗传成分是可遗传的。其中包括拳击手、金毛寻回犬、巴赛特猎犬和斗牛犬。同样，某些品种的狗被认为风险要低得多，包括腊肠犬和波博美犬。
特征
诊断时的平均年龄在5至10岁之间，没有明显的性别偏好。
病史和临床症状
多中心淋巴瘤的临床表现高度多变，将取决于疾病的解剖位置和范围。世界卫生组织（WHO）针对家畜制定的分期计划根据疾病传播和解剖部位将患者分为五类（表134.1）。该分期系统用于准确规划治疗，提供预后信息，并允许为了临床研究目的对患者进行比较。
世界卫生组织分阶段（a/b）是另一种用于预测的系统，被定义为在呈现时存在/不存在宪法标志。疾病的体质体征包括厌食、呕吐、腹泻、体重减轻、恶病质、发烧等。尽管这些体征有些主观，但这一系统被证明是非常有预后的。
最常见的表现是出现无症状的狗，其周围淋巴结未感染但明显肿大，属于III期a亚期（见表134.1）。
表134世界卫生组织家养动物淋巴瘤临床分期方案
解剖定位
A全身
B消化道
C胸腺
D皮肤
E白血病
F其他
分期
I单个器官中单个淋巴结或淋巴组织的受影响
II单个区域内多个受累淋巴结
III全身淋巴结受影响
IV肝脏和/或脾脏受影响（+/-III期）
V血液/骨髓中存在淋巴瘤和/或涉及其他器官系统（+/-I–IV期）
亚分期
a无全身症状
b有全身症状
由于淋巴瘤有可能导致广泛的临床综合征，因此应将其视为高风险品种中任何不明原因疾病的潜在原因，除非另有证明。
诊断/临床分期
犬淋巴瘤的诊断可通过细针抽吸（FNA）和扩大的外周淋巴结或肿瘤组织的细胞学评估来实现。支持淋巴瘤的细胞学将显示大或中等大小的淋巴细胞群体，包括大多数（>50%）细胞。小细胞淋巴瘤是一个例外，因为它可能不会出现细胞恶性。
重要的是要注意，由于反应性淋巴增生很难与淋巴瘤区分，因此肿大淋巴结内炎症过程的存在可能是一种诊断。这通常发生在下颌淋巴结（由于牙科疾病或耳朵感染），如果可能，应避免对这些淋巴结进行评估。
淋巴瘤的最终诊断可能需要进一步分析，以确定是否存在淋巴细胞克隆群体。这可以通过基于聚合酶链反应的评估抗原受体重排（PARR-polymerasechainreaction‐basedassayevaluatingantigenreceptorrearrangements）的试验来实现。克隆扩增的细胞群的存在有力地支持淋巴瘤的诊断，因为在反应过程中这是罕见的。然而，需要注意的是，该测试可能导致高百分比（高达25%）的假阴性。PARR的另一种替代方法是流式细胞术。该试验依靠单克隆抗体和荧光标记物，通过评估异常和确定新鲜血液或组织样本（如淋巴结、积液）中白细胞的表型，帮助确认淋巴瘤的诊断。由于流式细胞术需要活细胞来完成测定，大量死亡或死亡细胞将混淆最终结果。
理想情况下，细胞学检查应作为一线检查，随后进行组织学检查。淋巴结或其他受影响组织的活检可通过手术或针芯活检获得。需要进行切除活检，因为它可以通过保留受影响组织的结构来对淋巴瘤类型进行更彻底的分类。活检样本还提供了足够的组织，以通过区分B细胞和T细胞形式来进行免疫组化表型以获得预后信息。
组织学分类
淋巴瘤是一组复杂的疾病，临床上从惰性到侵袭性，从控制不良到治疗可控。
免疫表型
免疫表型通常用于区分构成肿瘤的淋巴细胞群。细胞表面标记物，如CD3和CD79a，有助于区分T细胞和B细胞淋巴瘤。与具有T细胞表型的狗相比，具有B细胞淋巴瘤的犬具有更好的应答率和预后。
分级
应完成包括全血细胞计数（CBC）、差异血细胞计数、血清生化特征和尿液分析在内的最低数据库，以评估是否存在副肿瘤，并排除共病。
建议使用包括血清游离钙水平的化学概况来评估恶性肿瘤高钙血症的存在，并评估肝和肾功能。
尿液分析有助于评估肾功能，可以排除亚临床尿路感染。值得注意的是，患有恶性高钙血症的狗可能会出现氮质血症和等渗尿，这可能不代表原发性肾病，而是高钙血症对肾小管的影响的结果。
建议进行胸部和/或腹部X光片或腹部超声检查，以确定内脏器官内疾病的存在和程度。在发送前，肺浸润通常表现为弥漫性间质和/或肺泡型。很少有结节或支气管改变。头侧纵隔变宽可能表明存在视网膜中间淋巴瘤。
由于某些化疗药物的潜在心脏毒性作用，胸部X线片对评估心脏变化也很重要。
治疗
治疗方案从多剂方案到单剂泼尼松，将由疾病的位置、宠物的整体健康状况以及主人的情感/经济承诺决定。
初级兽医可以很容易地管理许多患有多中心淋巴瘤的狗。然而，咨询肿瘤医生可能有助于制定治疗方案。非典型病例或对治疗有反应的患者可能需要转诊到肿瘤中心。
多药化疗方案
多药方案通常在治疗开始后15–19周终止。长期维持化疗在缓解期或无进展生存率方面没有显示出益处。
威斯康星大学（UniversityofWisconsin）19周不连续（短）CHOP方案是一种用于新诊断或幼稚多中心淋巴瘤的犬的常用且经过充分研究的化疗方案。该方案易于实施，因为它依赖于每次就诊时的单剂治疗，允许评估每种药物的耐受性和疗效。第19周，如果犬完全缓解，则停止化疗（表134.2）。
长春新碱（0.5–0.7mg/M2）IV
泼尼松2mg/kg，每天一次，持续7天
环磷酰胺（250mg/M2）IV或POa
泼尼松1.5mg/kg，每天一次，连续7天
泼尼松1mg/kg，每天一次，持续7天
多柔比星30mg/M2）IV+
泼尼松0.5mg/kg，每天一次，持续7天，然后停止
a给予呋塞米2mg/kgSC以预防无菌出血性膀胱炎（sterilehemorrhagiccystitis-SHC）。如果发生SHC，则用1.4mg/kg的氯丁二烯替代。
对于小于15kg的狗，将剂量降至1mg/kg。
c最大累积剂量不得超过180mg/M2。
d如果在治疗方案中的任何一点发现进展性疾病，应考虑抢救性化疗；四、静脉注射；血小板；口服PO（口服）；UA，尿液分析
单剂化疗方案
再诱导化疗方案（ReinductionChemotherapyProtocols）
抢救性化疗
化疗并发症
次治疗前必须进行CBC，以确保足够的白细胞计数。一般认为，化疗前中性粒细胞绝对计数>2000个细胞/μL和>50000个血小板/μL，以降低败血症或其他并发症的风险。
淋巴结外型淋巴瘤
在某些情况下，犬会出现孤立于一个单独部位的淋巴瘤，如消化道、皮肤、中枢神经系统（CNS）或鼻腔。在罕见的情况下，可以采用局部疗法，如手术或放射疗法。仔细的分期，包括血液检查、胸部X光片、+/-腹部超声、+/-骨髓抽吸，对于确保在考虑局部治疗之前不存在多中心介入至关重要。
消化性淋巴瘤
消化性淋巴瘤是一种罕见的结外淋巴瘤。狗会出现与胃肠道（GI）疾病一致的非特异性临床症状，包括体重减轻、厌食、腹泻和呕吐。兽医文献中的有限信息表明，这种淋巴瘤对化疗反应迟钝。根据作者的经验，结合CCNU的化疗方案可能比单独基于多药CHOP的化疗方案更有效。
皮肤淋巴瘤
皮肤淋巴瘤的治疗取决于疾病的程度和位置。单个病变可通过包括手术或放射治疗的局部治疗进行适当治疗。弥漫性皮肤淋巴瘤最好用化疗治疗。B细胞皮肤淋巴瘤通常比T细胞反应更好，但化疗的反应率低于其他形式的淋巴瘤。
预后
其他治疗策略
因为大多数犬最终会产生抗药性，所以可以采用其他延长临床缓解期的方法。这些包括全身和全身放射治疗、造血干细胞移植（骨髓移植）和免疫治疗。这些治疗策略的成功程度不一，仍然是一个积极的研究领域
FelineLymphoma
Etiology/Pathophysiology
猫淋巴瘤
淋巴瘤（LSA-Lymphoma）是猫最常见的肿瘤之一，根据受影响的器官，它可以以多种方式出现。与逆转录病毒感染的关联已被确定，约25%的猫白血病病毒（FeLV）阳性猫在其一生中发展成淋巴瘤。猫免疫缺陷病毒（FIV）也与淋巴瘤的发生有关，尽管其真正的作用很难确定，因为它经常与FeLV一起发生。逆转录病毒感染继发的慢性免疫抑制被认为在这种关联中起作用。这与肾移植后接受慢性免疫抑制药物的猫淋巴瘤发病率增加有关。总之，这些发现与人类免疫缺陷病毒（HIV）患者或接受慢性免疫抑制治疗的患者淋巴增殖性癌的发病率增加平行。
最近的研究还表明，长期暴露于环境烟草烟雾与猫患胃肠道淋巴瘤的风险升高有关。
淋巴瘤是猫造血系统中最常见的肿瘤，估计每100000只猫中有200只发生。
研究表明，FeLV阳性猫患癌症的相对风险是正常猫的60倍或更高。FIV感染也会增加淋巴瘤的相对风险5-6倍。
虽然猫淋巴瘤的发病率没有随着有效抗病毒疫苗的开发而改变，但淋巴瘤最常见的表现现在是老年逆转录病毒阴性猫
猫淋巴瘤呈双峰分布，逆转录病毒阳性的猫在年轻时（1-3岁）患有淋巴瘤，病毒阴性的猫在老年时（10-13岁）患有。目前，发病年龄中位数约为11岁。虽然暹罗猫的比例过高，但没有性别偏好，任何种类的猫都可能受到影响，这表明暹罗猫对这种疾病具有遗传易感性。
肿瘤的位置似乎是猫淋巴瘤临床症状和预后的决定因素。因此，没有使用世界卫生组织分期系统。相反，淋巴瘤通常分为不同的解剖分类：纵隔、胃肠道、多中心和其他部位（如鼻和肾）。
纵隔淋巴瘤
幼猫通常表现为纵隔淋巴瘤，伴有急性发作的呼吸困难，随着肿瘤开始阻塞淋巴管而迅速发展，导致胸腔积液。体格检查可能会显示不可压缩的前胸，以及心音的低沉或烧移位。
消化道淋巴瘤
消化道淋巴瘤通常累及老年猫的胃和肠。胃肠道肿瘤可能是离散性或弥漫性的。主要临床症状是厌食和体重减轻，尽管一些猫也可能出现呕吐和/或腹泻。有了这些临床症状，区分淋巴瘤和炎症性肠病是很重要的，尽管常常很困难。
结外淋巴瘤（ExtranodalLymphoma）
患有其他形式淋巴瘤的猫（如鼻、肾、中枢神经系统、喉）将出现反映解剖位置的临床体征。
诊断
正如在犬身上所描述的，淋巴瘤的诊断可以通过细针抽吸或手术、内镜或针活检受影响的组织来实现。如前所述，通过细针穿刺进行的明确诊断可能会因样本不足或未诊断，或存在炎症的重要成分而混淆。因为消化道淋巴瘤很容易与炎症性肠病（IBD）混淆，所以通常需要进行全层组织活检以确定诊断。病变组织的组织学评估将提供更准确的组织形态和侵袭程度评估。如果诊断不明确，可使用免疫组织化学或免疫细胞化学分析、流式细胞术分析（flowcytometricanalysis）和基于聚合酶链反应的克隆性分析等技术来表征疾病并完善诊断。
目前，猫淋巴瘤没有类似于人类和犬的组织学分类方案。有两种组织学形式：高（或中级）淋巴瘤和低（或小细胞）淋巴瘤。这些组织学特征与解剖位置相结合是最具预后的，并将决定治疗。
猫的免疫表型不像犬和人类那样常用于诊断目的。然而，它被用来确认构成肿瘤的淋巴细胞的表型相同群体的存在。这可以通过CD3（T细胞表达）或CD79a（B细胞表达）的组织化学（histochemical）或细胞化学（cytochemical）染色在组织样品上完成。根据一些研究，T细胞表型在小细胞或低级别消化道淋巴瘤的猫中更为普遍，B细胞表型在大细胞或高级别淋巴瘤中更为常见。如前所述，细胞形态学（大细胞与小细胞）比表型区分更常用于确定治疗和预后。
消化道淋巴瘤（LGAL-AlimentaryLymphoma）
患有消化道淋巴瘤的猫通常通过腹部成像（如超声）进行诊断，大约60-90%的猫出现异常。外观多变，可能是胃肠壁分层缺失的周向肿块，或是肌层、固有层和粘膜下层弥漫性小肠壁增厚。肠系膜淋巴结病也很常见，据报道有45-80%的猫患肠系膜淋巴结。
对来自肠道肿块、肿大淋巴结或其他异常器官的针吸物或针活检样本进行细胞学或组织学评估对确定诊断至关重要。也可通过剖腹手术进行内镜、腹腔镜或切口活检。全层GI活检最能区分炎症性肠病和淋巴瘤，并能区分高或低级别的肠淋巴瘤。
对于患有纵隔淋巴瘤的猫，可以通过胸部X线检查，然后进行胸腔穿刺和液体细胞学检查来确定诊断。液体淋巴细胞计数通常大于4000/μL，大多数表现为中等或大型淋巴母细胞。在液体细胞学无法诊断的情况下，可以通过超声或计算机断层扫描（CT）指导完成肿块本身的抽吸或活检。免疫表型和克隆性评估可能有助于可疑病例。
鼻淋巴瘤
鼻淋巴瘤与其他部位的不同之处在于，它通常是非全身性的，局限于鼻子和/或鼻窦。鼻CT或核磁共振成像（MRI）、鼻镜检查和活检是建立诊断所必需的。如果仅考虑局部放射治疗，建议对局部淋巴结、胸部和腹部进行彻底分期并进行评估。
肾淋巴瘤
肾淋巴瘤通常会导致双侧肾肿大，这可能在体检中发现。临床表现是肾功能不全的结果。建议使用超声引导肾活检或FNA来确认诊断。
神经系统淋巴瘤
脊髓中枢神经系统淋巴瘤通常导致后肢轻瘫或瘫痪，伴有或不伴有背痛。大多数肿瘤位于硬膜外，发生在胸腰椎或腰骶部。通常没有疾病的影像学证据。脑淋巴瘤的临床症状与受影响的脑区域有关。MRI或CT的高级成像有助于确定病变的范围和位置，并评估多灶性疾病。由于脑脊髓液评估并不总是淋巴瘤的最终结果，因此可以通过骨髓或肾脏的细胞学评估进行诊断，因为这些器官也涉及到高达70%的病例
与犬淋巴瘤一样，除了最初进行的诊断以确定淋巴瘤的诊断外，还应将其他诊断视为完整分期的一部分。
应对所有猫进行完整的血液检查，包括具有不同血细胞计数、血清生化特征、尿液分析和FeLV/FIV筛查的CBC。虽然大多数猫的血液状况都不明显，但这对于评估是否存在其他共病情况很有用。
在患有血液异常的猫身上需要进行骨髓抽吸，以确认淋巴瘤的存在并排除其他病因。如果出现血液异常，骨髓抽吸结果可能有助于指导治疗。
建议进行胸部+/-腹部X光片或腹部超声检查，以确定内脏器官内疾病的存在和程度
关于猫和犬的多中心淋巴瘤治疗方案，人们知之甚少。尽管各种化疗方案的成功率差异很大，但大多数方案能够诱导诱导后6个月以上的首次缓解。方案选择基于细胞学类型/等级。
小细胞或低度淋巴瘤
大细胞或高级淋巴瘤
与犬类似，在中、高级淋巴瘤中具有既定活性的药物包括环磷酰胺（C-cyclophosphamide）、阿霉素（H，羟基柔红霉素或阿霉素hydroxydaunorubicin，多柔比星doxorubicin）、长春新碱vincristine（O，Oncovin）、甲氨蝶呤、CCNU（lomustine-洛莫司汀）和强的松（P）。多种方案将这些药物纳入一线或二线治疗，并视所用药物而定，被视为基于COP或CHOP的方案。这些多药化疗方案通常用于任何解剖位置的中到大细胞（高级别）淋巴瘤的猫（表134.3）。目前，很少有数据可用于比较猫不同治疗方案的结果；因此，协议可能基于客户/兽医的偏好。
表134.3猫淋巴瘤治疗的改良COP方案
长春新碱0.5-0.6mg/M2
环磷酰胺200mg/M2
泼尼松龙每日2mg/kg
长春新碱0.5–0.6mg/M2
泼尼松龙2mg/kg每日
泼尼松龙1mg/kg每日
如果临床没有缓解，则用多柔比星（1mg/kg）替代
不治疗
当临床症状出现，重新评估等级
泼尼松龙1mg/kgb每日
a如果在第4周仍未达到临床缓解，则用多柔比星替代，用长春新碱/环磷酰胺替代。只有在肾脏状况和尿液比重确定了足够的肾功能时，才使用阿霉素。
b每三周继续一次，直到复发或持续缓解一年。
CBC，全血细胞计数completebloodcount；plt，血小板platelets；UA，尿液分析urineanalysis；USG，尿液比重urinespecificgravity。
由于许多患有肾淋巴瘤的猫已经或将发展成中枢神经系统受累，因此建议采用多代理方案进行治疗，其中包括具有中枢神经系统穿透力的药物（如CCNU）。
中枢神经系统淋巴瘤应立即进行化疗或放射治疗，因为如果治疗延迟，临床症状，特别是瘫痪可能会永久存在。
如果鼻淋巴瘤被证实是非系统性的，局部放疗可能是唯一的治疗方法。
其他解剖位置
中枢神经系统和肾淋巴瘤并不常见，但一旦遇到，猫可以在中位2-6个月内从化疗和/或放射治疗中获得短暂的临床益处。