研发必须基于临床需求，而对于需求动态变化的敏锐捕捉需要积累。
导读
他汀类存在残余风险，临床需求仍在
近七年来，即使心血管领域涌现大量的新理念、新进展，拥有丰富临床应用经验的“前辈”他汀类（Statins）基石地位仍然稳固（尤其是作为降血脂药物）。
然而现有研究显示，通过他汀类药物的治疗能够将LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）降至诊疗指南推荐水平，但是仍有40%的患者存在残余心血管风险。这意味着目前仅凭ASCVD（动脉粥样硬化性心血管病）风险干预的首要靶点—LDL-C不足以完全控制不良事件的发生。这不仅对于LDL-C管理提出更严格的要求，还反映出“血脂残余风险还可能部分归因于LDL-C以外的脂质标记物，包括甘油三酯（TG）、富含TG的脂蛋白（TRL）或者脂蛋白(a)”。
图1.潜在降血脂药物靶点
*TG=甘油三酯；Lp(a)=脂蛋白（a）；ATP结合盒转运体A1=ABCA1；ATP结合盒构件-1亚家族-G=ABCG1；凝集素样ox-LDL受体-1=LOX-1；oxLDL=氧化的低密度脂蛋白；肠道嗜铬细胞=EC；LDL-C=低密度脂蛋白；HDL-C=高密度脂蛋白；LACT=卵磷脂胆固醇酰基转移酶；PCSK9=前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9；载脂蛋白B=APO(b)；LPL=脂蛋白酯酶
越来越多的研究表明，维持非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C，所有含载脂蛋白B的致动脉粥样硬化脂蛋白）稳态，尤其是循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），能够对心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等疾病的病程进展产生积极影响。
百亿用药市场，PCSK9异军突起
高强度他汀类（阿托伐他汀40~80mg、瑞舒伐他汀20~40mg）对于LDL-C的降幅≥50%，后续开发的降脂药物定位多为“add-ontherapy”，单药疗效有限。无论是NPC1L1抑制剂依折麦布，还是“FIC”ACL抑制剂Bempedoicacid都展现出相对温和的降LDL-C作用（约20%）。
*证据等级：字母代表的推荐强度呈降序，A代表证据质量等级最高
直到PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9/Kexin9型）的入场，降脂领域被注入全新活力。目前认为低密度脂蛋白（LDL）是一众心血管疾病的重要危险因素，而PCSK9是肝脏合成的蛋白酶，作为肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）水平的关键调节因素，可以抑制LDLR循环途径。
具体来说，PCSK9通过与LDLR结合，伴随LDLR到溶酶体进行降解（并不希望这件事情发生），阻止LDLR再循环到细胞膜，从而上调循环中的“坏胆固醇”LDL的水平。目前上市的三款PCSK9抑制剂皆为皮下注射剂型，分别为安进开发的Evolocumab（依洛尤单抗）、赛诺菲开发的Alirocumab（阿利西尤单抗）和Alnylam/诺华开发的Inclisiran，注射频率为每两周至每半年。
图2.PCSK9抑制剂作用途径
全球范围内的临床医生接触到的医疗资源不尽相同，临床惰性也确实存在，这意味着大部分医疗实践很难紧跟不断变化的指南内容。尤其是对于需要长期服药的慢病领域，无论是新型疗法亦或是注射剂型治疗，均需要长期的医学教育工作。
而PCSK9抑制剂却受到《2021ESC心血管疾病预防指南》等多部权威指南的认可。伴随着适应症版图的扩展，依洛尤单抗在2021年时的销售突破11亿美元，且2022年的销售额继续增长至12.96亿美元。
图3.PCSK9抑制剂改善高危心血管疾病患者的内皮功能
市场对于PCSK9的认可不仅源于治疗效果，或许还因为其它重要临床获益，比如内皮细胞功能改善。
尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高被认为是ASCVD（动脉粥样硬化性心血管病）的关键诱发因素，但是内皮细胞功能以及炎症因素同样被广泛认可为ASCVD发生的核心机制。
内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的关键早期阶段，2型糖尿病、高血压、肥胖等疾病的风险因素均有可能导致内皮功能障碍。
尽管作用机制暂未完全清晰，但是临床数据上已经显示出【内皮功能的改善】。比如FOURIER研究中，依洛尤单抗治疗8周时，与安慰剂组相比VAR显著改善（图3）﹔无论相对基线还是安慰剂，内皮功能参数最大直径和最小直径的差值（max_diameter-min_diameter）改变均显著改善。
口服PCSK9抑制剂，一个新突破
毫无疑问，PCSK9抑制剂（PCSK9i的作用途径不同）的临床价值不仅得到大规模临床研究（RCT）的验证，更是再添真实世界新证。考虑到疗效、费用比，这3类群体尤其能够获益：家族性高胆固醇血症患者、冠心病的极高风险人群以及他汀不耐受人群。
近年来，【药品临床综合评价工作】受到高度重视，国家、地方层面均已发布相应政策文件，PCSK9抑制剂的临床评价需要在《心血管药品临床综合评价技术指南》的框架下开展。从安全性、经济性和可及性等维度来看，获批上市的PCSK9i留下了不少发挥空间。
在多个评估维度，注射剂终究显得差强人意。与所有治疗性蛋白质（大分子）一样，PCSK9单抗可能存在免疫原性（被机体识别为外来物质而产生不必要或非预期的免疫应答）。此外，由于皮下给药后的mAb（单克隆抗体）分子量较大且存在极性，实现全身吸收和潜在分布依赖于淋巴系统。通过淋巴系统时，mAb分布不当会影响PCSK9i在循环中的分布。
此外，需要频繁打针的PCSK9单抗会降低可及性和患者依从性。对于已完成商业转化的靶点，后续开发的创新性侧重点略有不同。来自Alnylam的RNAi疗法（产生特定基因的功能缺失效应）成功降低给药频率，一年仅需两针。
但是由于RNAi疗法的制备和运输成本较高、递送技术带来的安全性和稳定性，以及同样无法避免的定期皮下注射，影响Inclisiran的综合临床价值。
很显然，默沙东也意识到这个问题，口服PCSK9抑制剂MK-0616的IIb期临床成功，给药顺应性需求得到进一步满足。
既往小分子口服药物聚焦于蛋白酶、G蛋白偶联受体、离子通道，而对于【蛋白质-蛋白质结合成复合物】的生理过程，比如PCSK9—LDL受体，因为两者间有较大范围的接触面，所以很难利用小分子药物来完全阻断。
而MK-0616的起点来自mRNAdisplay（体外筛选多肽和蛋白质的工具）得到的环肽结构，然后经过花式努力，包括MedChem（结构分析优化）、SBDD（蛋白-多肽对接）等步骤，优化得到口服、亲和力媲美单克隆抗体、药效看上去BIC的候选项目MK-0616。
这项2b期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验（NCT05261126）纳入具有广泛ASCVD风险的成人受试者。中位年龄为62岁的受试者被随机分配（比例1:1:1:1:1）至MK-0616组（6、12、18或30mgQD，单药）或匹配安慰剂组。
与安慰剂相比，30mg剂量MK-0616将LDL-C水平降低了60.9%（存在统计学显著差异，p<0.001），且MK-0616（39.5%-43.4%）安慰剂组（44.0%）的不良事件发生比例相似。次要终点方面，与对照组相比，MK-0616最高能使ApoB降低51.8%（30mg），LDL-C达标率为80.5%~90.8%。
说起默沙东就不得不提到“K药”帕博利珠单抗。但是往前看看，默沙东在肿瘤领域造诣不算深厚（当然这是和其它MNC比），切入中国市场的仑伐替尼也仅仅是合作方。而对于心血管领域，默沙东倒能算得上颇具经验，比如益适纯（依折麦布）。因此，PCSK9口服抑制剂的IIb期临床成功便不足为奇。
相较于以前，居民的饮食结构发生明显变化，心血管疾病（CVD）已成为我国疾病死亡和疾病负担加重的首要原因。尽管他汀类药物的临床使用经验丰富，但是局限性也日渐突出。首先就是“6%原则（他汀类剂量翻倍后仅能降低6%的LDL-C）”；其次高剂量他汀在国内临床应用中，不但降脂幅度增加有限，安全性也值得担忧。
参考文献：
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