他汀类药物是最常用的降脂药物,疗效确切且适用范围广,如今已为人们所熟知。但是有部分高脂血症患者服用他汀类药物疗效不佳,或者有比较严重的副作用。这些患者该如何进行降脂治疗呢一种新型的降脂药物——PCSK9抑制剂,给这些患者带来了另外的选择。
什么是PCSK9抑制剂
PCSK9抑制剂的中文名称是前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂。
PCSK9是前蛋白转化酶家族中的第9个蛋白酶K亚家族,主要由肝脏合成,可与肝细胞上的低密度脂蛋白胆固醇受体(LDL-R)结合并使LDL-R降解,从而减少LDL-R对血液中LDL-C的清除,升高LDL-C的水平。
而PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9,阻止LDL-R降解,促进LDL-C的清除,从而降低血浆内LDL-C的水平。
PCSK9抑制剂有哪几种
从降脂的机理看,目前的PCSK9抑制剂主要分为两种:
①
使用单克隆抗体、附着蛋白、PCSK9/LDL-R结合位点模拟肽或小分子阻断PCSK9与LDL-R结合。
②
使用基于CRISPR/Cas9的基因组编辑技术、反义寡核苷酸(ASO)或siRNA抑制体内PCSK9的合成和表达。
已上市的PCSK9抑制剂药物
依洛尤单抗和阿利西尤单抗
依洛尤单抗注射液(evolocumab,商品名:瑞百安)和阿利西尤单抗注射液(alirocumab,商品名:波立达),这两种药物目前已于我国上市,它们均为单克隆抗体制剂,主要是通过抑制PCSK9,阻止LDL-R降解,促进LDL-C的清除,降低血浆LDL-C水平。
目前,两种药物均已大幅度降价,从每支1000元左右降至每支300元左右,且都进入了国家医保目录,真可谓“旧时王谢堂前燕,飞入寻常百姓家”,给我国的心脑血管病患者带来更多的获益。
英克西兰
英克西兰(Inclisiran)是Alnylam/诺华研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA基因疗法药物,抑制PCSK9基因的表达,提高LDL-R的数量,增加血液中LDL-C的清除,从而降低LDL-C水平。英克西兰于2020年12月在欧盟首次获批,用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常。
正在研发的PCSK9抑制剂药物
口服小分子PCSK9抑制剂在可及性和成本方面具有优势,是目前研发的热点。全球已有多款口服的PCSK9抑制剂进入临床阶段。
MK-0616
这是由默沙东研发的一款口服剂型的PCSK9抑制剂,是一种可通过消化道吸收的合成小分子环状肽类,可阻断PCSK9和LDL-R的结合。临床试验结果显示,4个剂量组(6mg、12mg、18mg、30mg)治疗8周后LDL-C的降低幅度从41.2%至60.9%,且临床耐受性表现良好。基于此,默沙东计划于2023年下半年启动Ⅲ期临床的关键研究。
NN-6435(NNC0385-0434)
这是另一种小分子多肽PCSK9抑制剂,由诺和诺德开发,目前正在全球开展Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。
AZD8233(ION-863633)
这是阿斯利康开发的一款可口服的反义寡核苷酸,可有效靶向肝细胞中的PCSK9mRNA,防止PCSK9的合成。其皮下给药剂型正处于Ⅱ期临床阶段,口服给药剂型也在开发中。
近年来国内药企的PCSK9项目也进展迅速。在单抗方面,进展最快的是信达生物的托莱西单抗,已于2022年6月向CDE提交上市申请。
此外,君实生物的昂戈瑞西单抗(JS-002)、恒瑞医药的recaticimab(SHR-1209)以及康方生物/东瑞制药的伊努西单抗(AK102)都已处于Ⅲ期临床阶段。
在小分子PCSK9抑制剂方面,西威埃医药的口服CVI-LM001和中科院上海药物研究所的DC371739进展较快。国内研发的迅速进展,有望为患者带来更多物美价廉的用药选择。
PCSK9抑制剂的优势
PCSK9抑制剂的优势包括确切的降脂效果、副作用少、可逆转斑块。
降脂效果确切
多项荟萃分析及临床研究显示,PCSK9抑制剂可以在单独或联合他汀类药物治疗基础上长期有效地降低LDL-C水平,血清LDL-C水平降低50%~70%,甘油三酯水平降低10%~15%,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高5%~10%。
副作用少
稳定逆转斑块
最新研究证实,在稳定、逆转斑块方面,PCSK9抑制剂也体现出卓越的优势。
PCSK9抑制剂能代替他汀类药物吗
从药物作用机理来说,两种药物分别从两个不同的方面来加强血脂的控制,用药方面并不存在冲突。从目前的临床研究证据来看,PCSK9抑制剂是一种他汀基础治疗以外的“有益补充”,并不是他汀类药物的替代品。
给药方式
他汀类药物是通过口服给药的方式,而目前已上市的PCSK9抑制剂都是通过注射给药的方式来使用,会有部分患者存在畏惧心理,影响用药依从性。
价格
大约300元一针的PCSK9抑制剂,一个月的用药费用在600元左右(两针),一年下来的用药费用7000多元。他汀类药物经过国家的多轮药品集采,常用的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等多种他汀类药物都已经进入了集采目录,降价幅度也是非常大的,每月的用药费用一般10元左右。因此两类药物用药费用方面的差异还是显而易见的。
适用人群
药物可及性
他汀类药物作为临床应用几十年的经典药物,目前除了进口药物,还有多种仿制药,市场供应充足,随时都能够买到用到。而PCSK9抑制剂在有些省市还不能购买到。
所以对比他汀类药物,新型PCSK9抑制剂在降血脂疗效、心血管获益、用药安全性方面,虽然都有一定的优势,但目前还不可能替代他汀类药物的基础用药地位。
使用PCSK9抑制剂可能出现哪些副作用
PCSK9抑制剂整体不良反应事件发生率与安慰剂相当,不增加新发糖尿病风险,不影响患者认知功能,最常见的不良反有以下几方面。
局部注射部位反应
注射部位可能会出现红斑/发红、肿胀和疼痛/触痛,多为一过性反应,且程度较轻。
过敏反应
可能会出现瘙痒,严重者可能会出现超敏反应、钱币状湿疹、荨麻疹和过敏性血管炎。
低LDL-C值
其他常见不良反应
肝酶异常、尿路感染、肌肉痉挛、腹泻、鼻咽炎、鼻窦炎、咳嗽、支气管炎、肌痛等。
PCSK9抑制剂在效果及安全性方面表现出明显的优势,但由于价格、临床可及性、长期使用安全性等因素,现有证据还不支持PCSK9抑制剂能完全替代他汀类药物,目前主要的使用人群仍然是对于接受最大耐受剂量的他汀类药物及依折麦布后,LDL-C水平仍无法达标的患者,或者对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者。
但是PCSK9抑制剂确实拥有广阔的前景,期望未来能有更好的PCSK9抑制剂出现,为心血管病患者的健康保驾护航。