1、实用标准文案精彩文档输液车间培训资料药品基础知识及大容量注射液（大输液）生产工艺药品的定义：它是用于预防（疫苗）、治疗（对症下药）、诊断人体疾病（诊断试剂辅助疾病的诊断），有目的地调节人体机能（平时补充的微量元素）并规定有适应症（对症下药）、用法和用量的物质（举例说明：镇痛药物杜冷丁，吗啡）。它是一种特殊商品，正因为它的特殊性，所以它的生产、销售、使用都有特殊的要求。cGMPGoodManufacturingPractice（药品生产质量管理规范）就是药品行业的生产规范。输液生产线的生产工艺流程：公用系统（司炉岗位，空压系统，空调系统，水处理系统）-配制岗位（产品内在质量的核
2、心所在）-灌封岗位（产品外观质量的核心，同时也会影响产品内在质量-灌装部分的暴露）-装车岗位（复核产品外观质量）-灭菌岗位（最终灭菌药品，保险措施-药品在配制和灌装过程中的污染）-包装岗位（产品外观质量和内在质量）-翻箱岗位（最后一个岗位）一、概述注射剂：通过，肌肉注射，静脉滴注或静脉推注直接直接进入人体血液系统，不经过肝脏的代谢，分为大容量注射剂（大于50ml）和小容量注射剂（小于50ml）。大容量注射剂（大输液）的定义是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，是注射剂的一个分支。（一）输液种类1、电解质输液补充体内水分、电解质、纠正体内酸碱平衡（N.S，COM-NS,乳酸钠林格注
4、到药典无菌检查的要求。染菌输液引起脓毒症、败血病、内毒素中毒甚至死亡。4.无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，须进行热原检查。热原是微生物的代谢产物，致热能力强，大多数细菌都能产生霉菌甚至病毒，也能产生热原。含热原的输液注入人体，使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至生命危险。热原组成：热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素由磷脂、脂多糖、蛋白质组成的复合物。其中脂多糖是内毒素主要成分，具有特别强的热原活性。热原检查的方法：家兔法（家兔对热原的反应和人对热原反应相同），费时长，操作繁琐，鲎试验法：（体外热
5、原试验）鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应。鲎试验法比家兔法灵敏十倍。操作简单，实精彩文档实用标准文案精彩文档验费用少，结果迅速可得。热原性质：耐热性，60C,1小时不受影响，100C不会发生热解，180C34小时，250C3045分钟或650C1分钟可使热原彻底破坏。因此，输液灭菌条件不足以使热原破坏；滤过性，热原体积小15nm，般滤器能通过，活性炭可吸附热原；水溶性；不挥发性其它：热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂、KMnO4、H2O2、钝化、超声波也能破坏热原。污染热原途径：从溶剂中带入，用新鲜注射用水；从原料中带入；从容器、用具、
6、管道和装置带入；制备过程中的污染。热原的除去方法：高温法；酸碱法；吸附法；离子交换法；凝胶滤过法；用反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原。5澄明度：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。危害：较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，微粒过多造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎，异物侵入组织,有巨噬细胞的包围和增殖引起的肉牙肿。微粒产生原因：工艺操作中，车间空气洁净度差，药品内包装质量（接口和密封盖），滤器选择不当，滤过方法不好。灌封操作不合要求，工序安排不合理。胶塞与输液容器质量不好。原辅料质量对澄明度有显著影响，原辅料的质量必须严格控制。6.渗透压
7、：输液要有一定的渗透压（280-320mmolS），其渗透压要求与血浆的渗透压相等或相近（高渗透液-细胞萎缩和低渗诱液一溶血现象，红细胞破裂）。7.PH:输液的PH要求与血液的相等或相近，血液7.4（弱酸性或弱碱性）。8.降压物质：有些注射液，象复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规实用标准文案精彩文档定，以保证用药安全、输液的生产工艺第二章工艺流程及区域划分_100000级区I10000级区*局部100级（一）输液车间的一般要求（重点）根据我国GMP规定，输液生产必须有合格的厂房或车间，并有必要的设备和经过训练合格的人员，才能进行生产。（二）输液容器及其它包装材料
8、的质量要求及处理方法实用标准文案精彩文档与药品直接接触的内包材（接口和密封盖不得与药液发生化学反应，不得影响药液的澄明度，现在包装质量成为影响产品外观质量的瓶颈，设备的稳定性也是影响的因素）。1膜的质量要求和清洁处理【外观】在自然光线明亮处正视目测，应透明、光洁、无肉眼可见的异物。4.2【透明度】应能与4级号级的浊度标准液区分。4.3【不溶性微粒】5、10、25m粒子数分别不得过100、20、2个/ml4.4其他物理指标项目指标穿刺力（N）金属穿刺器：w80或塑料穿刺器：w100穿刺部位不渗透性加20kpa内压。历时15s，穿刺部位不得有流体泄漏注药点密封性加20kpa内压。历时
9、15s，注药点不得有流体泄漏悬挂力W250ml，7N250ml.，15N，60分钟，不断裂拉伸强度（膜）速度100mm/min10mm/min纵、横向平均值不得低于20MPa热合强度（袋）30030mm/min的速度下，不得低于20N/15mm透光率450nm处，不得低于75%4.6化学指标4.7生物指标项目指标细菌内毒素wO.25EU/ml细胞毒性相对增殖度不得过2级实用标准文案精彩文档致敏试验不产生致敏反应皮内刺激试验无刺激作用急性全身毒性试验无急性全身毒性溶血试验溶血率不得过5%输液的配制（产品内在质量的核心）：配制操作过程1.注射液配制工艺包括：（1）配制前准备工作；（2）配制
10、主要设备的处理;（3）配制方法；（4）pH值的调整，含量调整等程序。一、配制前准备工作配制前准备工作主要有原料与附加剂的检验，投料计算以及称量等。（一）凡供注射液生产配制用的原料，配制用水以及附加剂等均须按药典或有关规定进行全面检验合格后方可投料。（二）配制前应按处方规定和原辅料化验测定的含量、相对密度等结果，计算出每种原辅料的每批投料量，然后分别准确称料或量取，并核对，作好计算与配制称量记录，以避免差错。药液的浓度除另有规定外，可采用质量浓度（g/L）表示，投料可按下式计原料理论用量x相当标示量百分数算：原料实际含量原料理论用量=实用标准文案精彩文档原料理论用量=实际配液量
11、X标示量实际配液数=灌注数+实际灌注时损耗量供注射用的原料药，必须符合药典所规定的各项杂检查与含量限度，选用优质注射用原料。通常加入0.010.5%的针用活性炭，以吸附热原、杂质和色素的作用。2配制主要设备的处理配制所用设备，如配液罐、容器、用具以及输送管道使用前后，根据配制系统和灌装系统清洗规程和在线灭菌滚成在线清洗，在线灭菌3配制方法注射液的配制法基本上有两种：稀配法与浓配法。系根据工艺要求而选用。（一）稀配法稀配法系将全部原料药物直接加入所需的溶剂中，并添加适宜的附加剂，一次配成所需的浓度（包括含量），谓之稀配法。（二）浓配法浓配法系将原料药物加入部分溶剂中，再
12、加热煮沸溶解滤过或经冷却等步骤，再滤过后，加水稀释至所需浓度（包括含量），则为浓配法。浓配法有利于除去杂质。当药液配好后，应进行半成品测定。通常要测pH值、含量、色泽等，符合规定后，方可进行滤过灌装。输液的滤过1.滤过的机理有两种：一种是机械的过筛作用，即大于滤器孔隙的微粒全部被截留在滤过介质的表面；其二是微粒被截留在滤器的深层。深层滤器所截留的颗粒往往小于过滤介质空隙的平均大小。深层滤器过筛作用外，在过滤介质固体表面存在范德华力，并在滤器上有静电吸引或吸附作用。这些滤器具有不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，同时，由于深层实用标准文案精彩文档滤器孔径不可能完全一致，较大的滤
13、孔还能容许部分细小固体通过，因此，初滤液常不合要求，过滤开始时，要将滤液回流至配液罐。2影响滤过因素：滤过初期，滤过速度与滤器的面积成正比；压力愈大，流速愈快；滤液粘度愈大，流速愈慢；滤速与毛细管半径成正比；滤速与毛细管长度成反比。3.滤器的种类与选择：选用SDA钛芯过滤器和PDA高分子微孔滤膜折叠过滤器。4滤过装置：采用加压滤过装置，需离心泵和压滤器等耐压设备，有利于防止污染。为保证注射液的质量通常采用多级滤过，即先粗滤、后精滤，系用适宜的滤棒粗滤后与微孔滤芯连接组合，最后经微孔滤芯滤器进行精滤，其滤过装置通常采用加压过滤。系利用离心泵压送药液，使通过滤器而进行滤
14、过。此法压力稳定，滤速较快，效果好。适用于配制滤过灌装等工序在同一平面的使用，有利于防止污染，无菌滤过宜采用此法。多采取封闭式液体配制循环机组，机组主要由配液罐、输送泵、过滤器及各种管道、阀门等组成，形成一个封闭式的循环流路，可进行连续配制滤过。*滤过除菌法在注射液制备中，对不耐热药液的除菌或须用无菌操作法生产的品种，则需用滤过除菌法，即利用细菌不能通过微孔滤器的性质，可用加压或减压的办法，使药液通过微孔滤器以除去细菌的一种方法。此法可将活与死菌一并除去，是其优点，滤过除菌法一般繁殖型微生物大小约1阿，芽抱约为0.5阿。一般滤材孔径在0.2pm以下，才可有效地阻挡微
15、生物及芽抱的通过。滤过除菌法适于不耐热的药物溶液，尤其是一些生化制剂。在除菌过程中，同时除去一些微粒杂质。本法必须配合无菌操作技术，成品必须经无菌检查合格后方可出厂。4、pH值的控制，含量的调整（1）pH值的控制实用标准文案精彩文档在注射液的制备过程中，调整好注射液pH值的最佳控制范围，并掌握其灭菌前后pH值的变化情况，这对注射液的稳定性是很重要的关键：关于pH值的调节应视注射液的性质与工艺要求来决定，尽量做到一次调准，切忌反复调节，对配制不利。通常可采取按比例来调节或估算调节。按比例法系从配液中取出100ml的药液，用电位法测定其pH值，在此基础上，计算需添加
16、多少酸碱，方可达到欲控制的pH值。注射液常用的pH值调节剂有：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等，需用何种酸碱应根据药物性质而定。（2）含量的调整1、注射液药液实际含量高于标示量的%含量时，应按下式计算补水量：补水量（ml）=（实测标示量的%数-拟补到标示量的%数）x配制药液的ml数。2、药液实际含量低于标示量的%含量时，应按下式计算补料量：补料量（g）=（拟补到标示量的%-实际测标示量的%数）x配制药液的ml数x药液的%含量。对于某些中药注射液仅有相对密度而又无含量的品种，应进行测算，以达到规定的相对密度为准。，质量控制点1每批配制前，所用物
17、料，注射用水检验合格后方可使用。（不合格的物料不投产，不合格的半成品不流入下工序，不合格的产品不出厂）2中间产品质量检查结果应符合*注射液中间产品质量标准规定。（四）输液的灌封注射液的灌装系将滤过经检查合格的药液，定量灌装到容器，并加以溶封的过程，通常在1万级下的局部100级净化条件下进行。灌装容量不得少于标示量，装量过多造成不必实用标准文案精彩文档要的浪费，增加成本。输液灌封由制袋、印刷、药液灌装和封盖四步组成。灌封是输液制备的重要环节，必须按照操作规程，四步连续完成。同时要严格控制室内的洁净度，防止细菌粉尘的污染。采用一体机完成整个灌封过程。灌封完成后，应进行外观、
18、装量检查、耐压检查，对于外观有缺陷的输液，应剔出处理，以免灭菌时漏袋或贮存时变质。制袋、印刷，灌装、封口1准备1.1开电源、压缩空气（0.40.6MPa）、冷却水。1.2对直接接触药品的部分进行擦洗、消毒。.1.3将已脱去外包装的膜用小推车推至100级层流罩下上膜处，脱去内包装袋后将膜装上；将接口及塑料盖连同内袋一起置相应的不锈钢桶内，分次加进各自振荡器。2.印字制袋2.1.检查自动送膜机上膜是否到位，未到位需及时加膜。2.2安装印字模板，检查印字模板的品名、规格、产品批号、生产日期、有效期是否与生产指令一致。2.3调整印字工位温度在165C180C；核对印
19、字前三袋的印字内容是否正确。2.4根据膜印字的位置，调节色带的位置，使印字处于膜的中央。2.5将制袋成型机模具加热温度至160C200C；将袋口预热温度调整至90C130C；颈热合温度调整至165C180Co2.6检查袋成型、颈热合、切边外观质量是否符合要求。3灌装封口3.1调节装量，使装量达到规定量。实用标准文案精彩文档3.2从4个灌装口分别接药液100ml500ml，检查澄明度无异物，方可灌装。3.3盖焊合加热部分的加热温度，调节熔封电压至6.57.0V即可达到4清场4.1清空生产状态标志牌上所有内容，并注明清场。4.2将所有废弃物及与
20、下批生产无关的材料撤离生产区。4.3清洁地面、墙壁、设备等。4.4每天生产结束后，拆下过滤器，移至清洗间，清洗滤器及滤芯至净。将滤器、滤芯与管道连接好，并挂上卫生状态标志牌。4.5将机器上的非PVC膜用内包装袋套上并扎紧；将振荡送料器中剩余的接口及塑料盖用镊子取出放至相应的内包材贮存桶内，送暂存间密封保存。4.6清洁地漏并灌注消毒剂。5工艺条件5.1整个操作在10000级局部100级层流罩下操作。5.2膜、管口、复合盖送操作间前必须经清洁处理，并检查管口、盖的澄明度，合格者方可使用。5.3振荡器、分割器每次开工前必须经清洁剂（注射用水）和消毒剂（75%酒精）清
30、进滚轮式挤压检漏机检漏，剔除漏夜的药袋，漏液的药袋送不合格品库待销毁；合格者存送到灯检岗位。5工艺条件5.1烘干不能使袋变形。5.2检漏压力不超过0.02MPa5.3本区域为一般生产区域。质量控制要点：有漏液的药袋必须全部检出实用标准文案精彩文档（六）灯检岗位和包装岗位操作过程:1本区域为一般生产区1.1灯检员应无色盲，视力应在0.9以上，每年检查一次。1.2检查方法：按注射剂澄明度检查法逐袋灯检。1.3灯检出的不良品种分类记录，集中存放于周转筐内，并标明品名、规格、批号、数量，放在指定区域，待进一步处理。2.质量控制要点2.1质检员对每批灯检成品、不良品进行一次
31、抽检，其漏检率应w1%，并且对每个灯检点不得有显著不良品，否则应查明原因。2.2灯检合格品必须有灯检人员的代号或标记。3.包装操作过程实用标准文案3.工艺条件本区域为一般生产区3.1包装材料的领取发放、使用、销毁、退回应符合下列规定：包装材料入库、储存发放管理程序包装材料退库、报废管理程序质量监控要点：3.2生产前核对印字的药袋、大箱、说明书的品名、规格、批号等与待包装品一致，每批检查一次。3.3装箱数量准确，圭寸箱牢固、合箱按有关规定执行。3.4澄明度合格的产品，需装入喷有品名、规格、批号的纸箱，以免发生差错。装时注意装严装紧，便于运输。每箱应放输液单及合格实用标准文案（七）输
32、液的质量检查（质量部QC检验）1含量及酸碱度测定：输液在配制好后，半成品需进行含量和酸碱度测定,精彩文档实用标准文案精彩文档合格后，方可进行灌封。其测定方法根据具体品种要求而定。输液成品的含量和酸碱度测定方法同半成品。2.可见异物检查与不溶性微粒检查输液可见异物（澄明度）检查按药典规定的方法，用目检视，应符合可见异物检查判断标准的规定。因为肉眼只能检出50um以上的粒子，为了提高输液产品质量，药典规定了注射液中不溶性微粒检查法，在澄明度符合规定后，用以检查100ml以上静脉滴注用注射液。检查方法：药物溶液用微孔滤膜滤过，然后在显微镜下测定微粒大小及数目。采用库尔特计数器（Co
34、秒，其判断标准，按以上装置及方法检查，除特殊规定品种外，未发现有异物或有少量轻摇易散的沉淀者作合作品，然后经质量监督员进行抽查，合格后，方可供包装用。3.热原、无菌检查等项目的检查热原和无菌检查对输液来讲，都非常重要，必须按规定方法检查。输液存在问题及解决方法（一）染菌实用标准文案精彩文档生产过程中严重污染，灭菌不彻底，焊盖不严松动，漏气均易导致染菌。因此制备过程要特别注意防止污染，因有些芽抱菌需经120C,3040分钟,而某些放线菌要经过140C,1520分钟才能杀死。染菌越严重，这些耐热芽胞菌类污染的可能性就越大。同时，输液多为营养物质，细菌易滋长繁殖，即使最后
35、经过灭菌，但大量细菌尸体存在，也能引起热原反应。因此，应尽量减少制备过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。药剂可能被微生物污染的途径1、原料药材：主要指植物类、动物类药材直接携带多种微生物和螨。2、辅助材料：加水、蜂蜜、淀粉与常用辅料均存在一定数量微生物。3、制药设备：如粉碎机、混合机及各种盛装物料的容器具，可能带入微生物。4、环境空气：空气中有多种微生物存在。5、操作人员：工人的手、皮肤及穿戴的鞋、帽和衣服有带有微生物。6、包装材料：如玻璃瓶、塑料带等可能带入微生物。（二）热原反应广从溶剂中带入Y从原料中带入热原污染途径I从容器、用具、管道、装置带入制备过程中的污染加强生产过程
36、控制（三）澄明度与微粒的问题工艺操作中的问题1、微粒产生原因胶塞与输液容器质量不好实用标准文案精彩文档原辅料质量加强工艺过程管理Y2、解决办法提高输液容器及胶塞质量严格控制原辅料质量最终灭菌大容量注射剂的生产过程及质量管理要点1、生产环境（状况）：主要包括工厂环境及车间生产环境要求；一般区、控制区指标：10万级区、1万级区、1百级区（1）一般生产区的卫生是否达到本剂型生产工艺规程的要求？复查上班清场、卫生的情况（查记录），检查是否按工艺要求完成的以及开工前的清洁处理。（2）洁净区是否按规定监测、验证？每班生产时的温度、湿度、尘埃粒子、浮游菌、换气次数、压差等是否达到规定指标。（3）
37、进入洁净区的工作服是否按规定（不同洁净级别）处理，能否达到标准。-洁净工作服的穿戴是否符合标准（鞋、口罩、帽等）-生产场所要有状态标志（包括品名、规格、批号等）2、领取原料（1）品名、规格、厂名、批号、包装是否完好（防止运输、贮存中破损污染）、实用标准文案精彩文档检验报告；特别应注意厂名、批号、规格。（2）如果厂名、规格、批号有变动，应做小批量验证试验，确认合格。注：生产厂不同，产品纯度有差别，合成工艺与产品纯度间关系大。(3)原料进入洁净生产区前的处理：经物流走廊一缓冲室、脱外包材、经清洁处理合格一生产岗位取用-称量室(4)称量应注意称量的清洁状况，衡器检查是否正常(是否定期校检、贴标志
39、流动水，防止微生物生物膜产生)。(3)溶配注射水计量(标准的量、含温度)、原料投入方法、造成交叉污染和影响劳动防护等、粉尘飞扬污染等。实用标准文案精彩文档4、粗滤(1)滤器准备按产品工艺要求选用过滤器材，处理方法、措施，保证过滤效果。（2）滤器清洗合格（3）过滤（稀释）：注意稀释体积（总量）、体积与温度的关系及外观色泽、取样检验含量、PH、色泽合格才可转入下工序精滤。5、精滤（1万级区）（输液100级区）（1）滤膜选用（微孔大小）、漂洗、安装（注意：定点厂采购）。（2）起泡点/扩散流检测合格（验证滤膜有无破损）。（3）封闭条件下操作为佳A要求操作者的手不能直接接触
40、药液（污染）。B精滤液应贮存于密闭容器内，通大气的孔应加空气过滤器以防止尘粒等进入药液。（4）药液自稀配至灭菌宜在6时内完成，特殊品种另行规定。6、胶塞处理（1）碱洗酸洗漂洗；（2）判定合格依据：洗水澄清，不显氯化物反应；（3）未用完胶塞，隔天重新处理。7、灌装（含制袋、印字、药液灌注和封盖）（1）准备-灌装用管道、灌装头等使用前用注射用水洗净并灭菌。-如需用惰性气体或压缩空气须经净化处理，达到无油无水，微粒达到工艺要求，无菌检测合格，惰情气体纯度应达99.9%。（2）随时检查灌装量及封盖质量实用标准文案精彩文档8、灭菌（关键工序、要害工序、操作上要求高，应注意操
41、作人员的质量）（1）灭菌工序中的待灭菌品暂存区和已灭菌品暂存区要严格区分开，严防混药、混批。半成品应有可靠的防混措施，如灭菌状态标识等。灭菌前后的产品应分门进出，分别贮放。（2）灭菌工序：对注射剂产品质量直接影响很大，是应加强管理的关键岗位或工序。A灭菌设备状态检查：-清场是否合格，有无前批遗留药品（混药；-仪表、设备是否完好正常（定期校验、合格证、校验记录）；-了解前批生产运转中有无不正常现象出现（如门严否，升/保/降温、排气、排余水、记录仪表等是否正常）。-对灭菌工艺、设备、灭菌装载量或包装材料等有变动时应复验证，并记录备查。B正确使用灭菌柜-装量、上中下各层排放方式、数
44、签全部相符。（2）喷、包工序每批生产结束后认真执行清场制度，所有包材、标签、字钉、说明书、纸箱使用应有专人核对，检查签字。对包装生产线要检查/核对品名、规格、批号、有效期、标签、合格证、装箱数量等应与实物相符，剩余标签等应按规定处理。（3）包装零头一般只限二个批号为一个混合箱，并应有标记，建立合箱记录,内容包括：品名、规格、批号、各批数量、合箱日期、合箱操作人签字。（4）包装后的待检品管理-进入车间待检库：按品种、规格、批号存放待检库。应挂上标志牌。成品检验合格后，清点数量与报告单相符，凭检验合格报告单入成品库。实用标准文案精彩文档-如车间无待检暂存库，可采用寄库方式，并办理好寄