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2024.08.15天津
除传统化疗药物外，许多分子靶向药物也可导致CRD，包括小分子表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、抗EGFR单克隆抗体、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体小分子抑制剂、BCR-ABL1和KIT抑制剂、人表皮生长因子受体2靶点抑制剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、抗体-药物偶联物等多种分子靶向药物。
其发生机制可能与分子靶向治疗药物引起肠黏膜损伤或肠炎等有关，临床表现为大便频率增加和/或松散不成形，患者常伴有产气过多和/或肠绞痛。
不同药物引起的CRD发生率不同，临床应重视病史采集和鉴别诊断，积极干预并进行动态评估，加强患者教育，以及时发现和预防肠毒性的发生。
CRD的临床表现
初期症状：大便频率增加、大便松散不成形、产气过多、肠绞痛。
重度表现：频繁的水样便、大便中出现黏液或血液。
严重并发症：血容量不足、急性肾损伤、电解质紊乱（低钾血症、代谢性酸中毒、低钠血症或高钠血症）。
感染风险：肠粘膜破坏导致的感染、脓毒症风险增加（尤其在免疫抑制状态下）。
治疗：重度患者常需住院接受支持治疗。
中性粒细胞减少性小肠结肠炎特点：常见于中性粒细胞绝对计数＜500个/uL的患者，右下腹痛，全身症状在接受化疗后第3周出现。
缺血性肠炎特点：用药后4-10天后发病，左腹部疼痛，24小时内出现直肠出血或血性腹泻。
淋巴细胞性结肠炎特点：使用阿柏西普治疗者可能发生，脐周阵发性疼痛，慢性水样便，需活检确认。
常见导致腹泻的分子靶向治疗药物
1、小分子EGFR抑制剂
药物：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼是常见的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
腹泻发生率：使用这些EGFR-TKI药物的患者中，腹泻的发生率高达90%。
重度腹泻发生率：在使用这些药物的患者中，重度腹泻的发生率不到15%。
腹泻处理措施：通常应用洛哌丁胺可以缓解腹泻；少数情况下，需要减少药物剂量或中断治疗以处理腹泻。
2、抗EGFR单克隆抗体
3、PI3K抑制剂
艾代拉利司：
作用：口服磷酸肌醇3-激酶（PI3K）δ抑制剂。
适用症：复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。
不良反应：约14%患者出现重度腹泻或结肠炎（3级或更严重）。
严重并发症：部分中至重度腹泻患者出现严重甚至致命性肠穿孔。
度维利塞：
作用：口服PI3Kδ和γ双重抑制剂。
适用症：慢性淋巴细胞白血病和滤泡淋巴瘤。
不良反应：11%～18%患者出现严重（包括致命性）腹泻或结肠炎。
治疗建议：出现腹痛、黏液便或血便、腹膜刺激征或3级腹泻的患者应停药，并使用肠内起效的糖皮质激素或全身性类固醇。
美国FDA警告：
艾代拉利司和度维利塞的说明书中均有关于腹泻和结肠炎的“黑框”警示。
阿培利司：
作用：PI3Kα抑制剂。
适用症：与氟维司群联合用于治疗激素受体阳性、HER2阴性、有PI3K催化α亚单位突变的乳腺癌。
不良反应：腹泻发生率约为60%，重度（3级）腹泻的发生率约为7%。
治疗建议：根据腹泻等级调整治疗，包括剂量减少或中断治疗，并加强治疗药物监测。
腹泻管理：
1级腹泻：无须调整阿培利司剂量，开始适当的治疗药物监测。
2级和3级腹泻：需停药至症状评分≤1级，然后以相同剂量重新开始用药，并加强治疗药物监测。
4级腹泻：需永久停止使用阿培利司。
4、VEGFR小分子抑制剂
VEGFR抑制剂药物：
索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼、卡博替尼、仑伐他尼和凡德他尼是口服活性抑制剂，作用于多种酪氨酸激酶，包括VEGFR。
主要副作用：腹泻是所有VEGFR抑制剂的主要副作用。
腹泻发生率：
临床试验中，腹泻发生率为30%～79%。
凡德他尼导致的腹泻发生率最高。
重度腹泻发生率：
重度（3级或4级）腹泻的发生率为3%～17%。
恶心发生率：
接受VEGFR抑制剂治疗的患者恶心发生率为23%～58%。
舒尼替尼、仑伐他尼和卡博替尼治疗的患者恶心发生率较高。
呕吐发生率：
呕吐发生率为10%～48%。
培唑帕尼和索拉非尼的呕吐发生率最低，而舒尼替尼、仑伐他尼和卡博替尼的发生率较高。
5、BCR-ABL1和KIT抑制剂
6、HER2靶点抑制剂
拉帕替尼：
类型：口服活性TKI，影响HER2和EGFR。
腹泻发生率：约80%，其中重度腹泻发生率为20%～30%。
治疗：通常使用洛哌丁胺等止泻药。
重度腹泻处理：补液、补充电解质和/或中断治疗。
剂量调整：腹泻缓解后，可重新启用较低剂量的拉帕替尼。
帕妥珠单抗：
类型：靶向HER2的重组单克隆抗体。
作用：对HER2表达不高的肿瘤患者也可发挥作用。
奈拉替尼：
类型：针对HER1、HER2、HER4和EGFR的口服活性不可逆TKI。
CRD发生率：几乎所有患者都会发生。
重度腹泻发生率：约40%。
预防措施：在最初治疗的2个周期内，从第1剂用药开始，应预防性给予止泻药洛哌丁胺。
剂量调整：药品说明书中也有针对2～4级腹泻的剂量调整指导。
妥卡替尼：
类型：靶向HER2和HER3。
腹泻伴并发症：重度腹泻伴脱水、低血压、急性肾损伤，甚至死亡。
CRD发生率：在HER2CLIMB试验中，超过80%的患者出现腹泻。
4级腹泻患者：2例出现4级腹泻的患者死亡，死因均包含腹泻。
处理：未推荐预防性止泻治疗，但有基于CRD严重程度的具体暂停用药、减量和停药推荐。
7、CDK抑制剂
阿贝西利、瑞波西利和哌柏西利：
类型：周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂。
适用症：治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。
腹泻作为常见不良反应：
阿贝西利：81%～86%的患者出现腹泻，其中10%～13%为重度腹泻。
瑞波西利：联合他莫昔芬或氟维司群，大约33%的患者出现腹泻，只有1%的患者出现3级或以上腹泻。
哌柏西利：在PALOMA-2研究中，仅26%的患者出现腹泻，1.4%的患者出现3级腹泻。
止泻治疗：
对CDK抑制剂引起的腹泻通常都有效，很少需要停药。
8、抗体-药物偶联物
恩美曲妥珠单抗：
类型：抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1连接而成。
适用症：晚期HER2阳性乳腺癌。
腹泻发生率：23%。
重度腹泻发生率：低于2%。
Fam-曲妥珠单抗德鲁替康：
类型：抗体-药物偶联物，由HER2抗体和细胞毒拓扑异构酶1抑制剂连接而成。
适用症：既往接受过恩美曲妥珠单抗治疗的晚期HER2阳性乳腺癌。
腹泻发生率：29%。
重度腹泻发生率：3%。
戈沙妥珠单抗-戈维替康：
类型：抗体-药物偶联物，由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体与伊立替康的代谢物SN-38连接而成。
适用症：三阴性乳腺癌。
腹泻发生率：63%。
重度腹泻发生率：9%。
治疗措施：腹泻患者应立即启用洛哌丁胺干预，采取支持措施如补液、补充电解质；无法控制的3或4级腹泻需减少剂量。
胆碱能反应处理：对治疗期间或治疗后不久出现过度胆碱能反应的患者，应在后续治疗中预先使用阿托品。
FDA批准说明：
戈沙妥珠单抗-戈维替康药品说明书中尚未有关于降低初始剂量的推荐。
9、mTOR抑制剂
替西罗莫司和依维莫司：
类型：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。
适用症：肾细胞癌、晚期乳腺癌等。
腹泻作为副作用：
替西罗莫司：27%的肾细胞癌患者可发生腹泻，1%发生重度腹泻。
依维莫司：在晚期肾细胞癌治疗中，腹泻发生率为17%，3级腹泻为1%；在晚期乳腺癌患者中，腹泻风险为33%，重度腹泻较为罕见。
胃肠道毒性：
依维莫司的腹泻风险较低，极少引起重度胃肠道毒性。
10、ALK抑制剂
克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼：
类型：间变性淋巴瘤激酶（ALK）的口服活性抑制剂。
适用症：治疗含有特征性EML4-ALK融合癌基因的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
塞瑞替尼：腹泻发生率为86%，重度（≥3级）腹泻的发生率为6%。
克唑替尼：腹泻发生率为49%，重度腹泻的发生率＜1%。
阿来替尼：腹泻发生率明显低于克唑替尼，未见有患者发生3级或以上腹泻。
阿来替尼的特点：
更强的ALK抑制活性。
更好的中枢神经系统渗透性。
更少引起腹泻。
ALEXⅢ期研究：
研究比较了阿来替尼与克唑替尼。
阿来替尼组的腹泻发生率明显低于克唑替尼组（12%vs.45%）。
11、MEK抑制剂
克吡替尼、曲美替尼和比美替尼：
类型：MEK1/2的口服活性抑制剂。
联合用药：与v-Raf小鼠类肉瘤病毒致癌基因同源物B1（BRAF）抑制剂（维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼）联合使用。
适用症：治疗有BRAFV600突变的转移性黑素瘤。
腹泻作为常见并发症：
发生率：大约一半的患者会发生腹泻。
重度腹泻发生率：低于5%。
药品说明书推荐：
不良反应处理：在出现2级或更严重不良反应（包括腹泻）时应停药。
毒性缓解：毒性在3或4周内没有缓解至0～1级，或出现任何复发的4级毒性，则应永久停药。
12、BTK抑制剂
伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼：
类型：BTK的口服活性抑制剂。
适用症：治疗套细胞淋巴瘤，伊布替尼和阿卡替尼也可用于慢性淋巴细胞白血病。
国内上市情况：伊布替尼和泽布替尼已在国内上市。
CRD发生率：
阿卡替尼：在ELEVATE-TNⅢ期临床试验中，所有级别腹泻的发生率为34.1%，3级或更严重腹泻的发生率为0.6%。
FDA批准药品说明书：
提供了发生腹泻等不良事件时的具体剂量调整方案。
13、PARP抑制剂
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂：
类型：靶向DNA修复机制的新型药物。
研究最充分的癌症类型：卵巢癌。
获批用于：乳腺癌和胰腺癌（奥拉帕利）。
腹泻和便秘作为副作用：
在临床试验中常见。
可能与卵巢癌患者的腹膜累及率高有关，常出现肠道功能障碍。
奥拉帕利和鲁卡帕尼：
便秘和腹泻发生率均为30%左右。
尼拉帕利：
更常引起便秘（发生率为40%）。
较少导致腹泻（发生率为19%）。
14、免疫检查点抑制剂
治疗免疫检查点抑制剂引起的腹泻：
可能需要使用全身性糖皮质激素。
腹泻的初步处理：
告知患者维持口服补液的重要性。
症状评估和治疗：
如果症状持续超过3天或加重，且未发现感染性病因，则须及时评估并给予口服或静脉用糖皮质激素。