科普–第25页–谷禾健康

Alistipes是拟杆菌门的一种革兰氏阴性细菌，也是相对新的细菌属，主要从医学临床样本中分离出来。该菌的生态失调，可能是有益的也可能是有害的。

Alistipes可能对某些疾病有保护作用，包括肝纤维化、癌症免疫治疗和心血管疾病。相比之下，其他研究表明Alistipes在结直肠癌中具有致病性，并且与抑郁症有关。

Alistipes是拟杆菌门中的一个属，革兰氏阴性，专性厌氧，是肠道共生的细菌，G+C含量为55–58%，直径为0.2–0.9μm，长度为0.5–4μm的直或略微弯曲的棒状，末端为圆形。不会形成孢子。细胞通常单独或成对出现，偶尔以较长的细丝出现。

不运动，可产生吲哚。不能还原硝酸盐，不水解精氨酸和尿素，葡萄糖代谢终产物是琥珀酸和少量的乙酸，丙酸。

microbiomology

在分类学上，Alistipes是在2003年在患有阑尾炎的儿童的组织样本中发现后描述的一个属。第一个被发现的Alistipes物种是AlistipesFinegoldii，它是以美国厌氧细菌学和传染病临床研究学家SydneyM.Finegold的名字命名，极大地促进了我们对厌氧菌的理解。

根据NCBI分类数据库，目前Alistipes由13个物种组成：

2017年从肠易激综合征患者的结肠中分离出来一种名为TidjanibactermassiliensisMarseille-P3084的新物种，与A.putredinis具有92.1%的序列同源性，不过该菌株尚未被官方认可或存放在公共菌株生物储存库中。

此外，三个较新的亚种：

从生态学角度来看，Alistipes主要存在于健康人的肠道中。然而，Alistipes也从其他液体中分离出来、如尿液、阑尾、腹部、直肠周围和脑脓肿中分离出来，突出了它们在人类疾病中潜在的机会致病作用。

A.putredinis（ATCC29800T型菌株）已从各种标本中分离出来，例如粪便、急性阑尾炎患者的阑尾组织、腹部和直肠脓肿、甚至农场土壤。该菌株对克林霉素、头孢西丁、氯霉素、红霉素和甲硝唑敏感，对四环素和强力霉素有中度耐药。

Alistipesfinegoldii已被认为是肉鸡的生长促进剂，并且已观察到在人类中，A.putredinis随着十字花科蔬菜摄入量的增加而增加，因此可以合理假设不同的Alistipes物种在营养和健康方面可能具有不同的作用。

A.onderdonkii和A.shahii分别从腹部脓肿和阑尾组织以及尿液中分离出来。它们具有圆形菌落。这两个种都对20%的胆汁具有抗性，并将色氨酸水解为吲哚。它们是过氧化氢酶、氮还原酶和脲酶阴性。琥珀酸是主要的代谢终产物，少量产生乙酸和丙酸。

其他两个种，A.senegalensis和A.timonensis最初是从健康患者的粪便菌群中分离出来的。它们有圆形菌落并产生色素，可以将色氨酸水解为吲哚。A.senegalensis会发酵甘露糖，而A.timonensis不会。这些细菌菌株对青霉素、阿莫西林加克拉维酸、亚胺培南和克林霉素敏感。此外，A.senegalensis菌株对甲硝唑耐药，A.timonensis菌株对甲硝唑敏感。

Alistipesinops从人类粪便中分离出物种。它对吲哚产生呈阳性，对过氧化氢酶、硝酸还原酶和脲酶呈阴性。这种细菌是非发酵的，主要代谢终产物是琥珀酸和乙酸。

A.megaguti（Marseille-P5997T型菌株）是从一名年轻健康女性的新鲜粪便样本中分离出来的。

A.megaguti是过氧化氢酶、脲酶和氧化酶阴性。

A.provencensis(Marseille-P2431T型菌株)分离自一名患有高血压和糖尿病的男性患者。该种属氧化酶和脲酶阴性，而过氧化氢酶阳性。

A.ihumii已从患有神经性厌食症的患者的粪便中分离出来，而A.obesi则从患有病态肥胖症的患者中分离出来。

该菌属大部分耐胆汁，因此，有必要确定对胆汁酸的抗性是否确实决定了Alistipes胃肠道内的区域性富集，或临床上以胆汁改变为特征的疾病，其与Alistipes菌的关系。

肝病和短链脂肪酸中的Alistipes

肝细胞癌(HCC)是全球第二大致命癌症。HCC通常是由肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的晚期肝纤维化发展而来的。这些肝脏疾病与“微生物-肝轴”有关，表明生态失调是潜在原因之一。

肝纤维化中Alistipes减少

在对微生物群组成和肝纤维化进行的研究中可以看出，在纤维化的整个进展过程中，Alistipes减少。

例如，在代偿性和失代偿性肝硬化(LC)患者中，来自健康志愿者和各种类型LC患者的新鲜粪便宏基因组序列表明，与健康对照组相比，A.shahii和A.putredinis菌减少。

针对LC患者粪便和活检的研究中，与LC患者相比，健康对照患者的Alistipes丰度增加。

代偿发展到失代偿，Alistipes减少

随着疾病从代偿发展到失代偿，观察到Alistipesindistinctus的减少。一旦个体出现失代偿性肝硬化，患者就会开始产生多种严重并发症，例如肝性脑病。

NASH和NAFLD中Alistipes降低

在NASH和NAFLD等其他纤维化疾病中可以看到肝纤维化患者的Alistipes丰度降低。有实质性纤维化的NAFLD患者粪便中乙酸盐和丙酸盐浓度降低，丁酸盐浓度无显着差异。当将健康对照与NASH患者进行比较时，A.finegoldii显着减少，标准化计数平均值从542减少到19。在具有显着纤维化的NAFLD患者中，观察到A.onderdonkii的显着减少从285到31。

Alistipes生产短链脂肪酸

值得注意的是，这些晚期纤维化患者的粪便乙酸盐和丙酸盐水平降低。

Alistipes是一种丙酸生产者，表达甲基丙二酰辅酶A差向异构酶，其中该酶的基因位于具有乙酰辅酶A羧化酶基因的操纵子上。

此外，Alistipes是乙酸盐生产者，由于先前的研究表明短链脂肪酸具有抗炎机制，因此可以表明Alistipes减少促使短链脂肪酸减少，可能加剧这些NAFLD患者中的晚期纤维化。

心血管疾病、高血压和上皮中的Alistipes

心血管疾病(CVD)是发展中国家和发达国家死亡和发病的主要原因。随着全球人口老龄化，预计心血管疾病在未来会上升，因此对与肠道微生物群关系的评估进行了更广泛的研究。

各种研究表明，Alistipes在心血管疾病中起保护作用。

心房颤动患者Alistipes减少

为了量化肠道微生物组和心房颤动之间的关系，对来自中国参与者的100个粪便样本全基因组鸟枪序列进行分析，显示在心房颤动患者肠道中Alistipes急剧减少。

Alistipes和链球菌的拮抗作用

然而，研究中提出在心房颤动期间急剧增加的细菌，如链球菌，可能是导致Alistipes下降的原因，这表明Alistipes和链球菌之间存在潜在的拮抗作用。这种趋势在其他心脏病中很常见，例如ACVD和CHF。

高血压中Alistipes有助于炎症和上皮细胞的改变

肠道炎症和结直肠癌中不一样的Alistipes

人群中最常见的炎症性肠病是克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。溃疡性结肠炎是一种主要针对结肠的慢性炎症性疾病。有人提出A.Finegoldii是一种针对结肠炎的保护性物种，因为A.Finegoldii在患有结肠炎的小鼠中减少。

基于这个事实，进行了一项研究，其中微生物群耗竭的小鼠用口服DSS治疗以诱发结肠炎。当用A.finegoldii灌胃时，结肠炎的严重程度与野生小鼠相似。当给患上结肠炎小鼠添加了A.finegoldii和BacteroidesEggerthii（一种结肠炎诱导细菌）时，与单独添加B.Eggerthii或添加其他细菌（如Parabacteroidesdistasonis或Prevotellafalsenii）的小鼠相比，结肠炎的严重程度显着降低，这进一步表明A.Finegoldii是一种减轻结肠炎的细菌。

具有对比临床意义的是，已从严重克罗恩病的肠壁海绵状瘘管(CavFT)微病变中分离出与其他拟杆菌有关的A.finegoldii.对自发性克罗恩病回肠炎小鼠模型粪便样本的宏基因组研究显示，与亲代AKR/J小鼠群体相比，Alistipes富集。

有趣的是，有炎症的患者服用益生菌后，Alistipes增加了。迄今为止，尚不清楚该属与肠道中的其他微生物（包括食物和益生菌菌株）之间存在哪些相互作用机制。

诱发结直肠癌

已发现Alistipes作为潜在的病原体可能会诱发结直肠癌。A.Finegoldii通过IL-6/STAT3途径促进右侧结直肠癌。报告指出Alistipes能产生磺脂，已知磺脂类药物可作为血管性血友病因子受体的拮抗剂并抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-a)，这些物质与微炎症和血管内皮功能障碍有关。

Lipocalin2(LCN2)是一种与铁载体结合的抗微生物蛋白，最终会降低铁的利用率。

在IBD患者中，LCN2在黏膜和粪便样本中的浓度很高。从本质上讲，这可以减少Alistipes的繁殖，因为铁是A.finegoldii生长的调节因子。

小鼠研究表明A.finegoldii在WT、LCN2KO和IL-10KOC57BL/6J小鼠中口服给药1周后引起肠道炎症。因此，该论文得出结论，Alistipes在缺乏LCN2并促进炎症和肿瘤形成的发炎环境中茁壮成长。此外，他们发现在盲肠中发现Alistipesfinegoldii的丰度高于大肠内的其他位置。

癌症免疫疗法中的Alistipes

该属已被证明可以通过调节肿瘤微环境在癌症免疫治疗中发挥有益作用。癌症的主要标志之一是逃避免疫系统。因此，一种形式的抗癌治疗是操纵肿瘤微环境。

免疫疗法效果依赖微生物群的存在

由于TNF产生减少，抗生素导致肿瘤根除效率降低。然后，研究人员怀疑这是否取决于肠道中的细菌负荷。因此，具有MC38肿瘤的无菌(GF)小鼠接受了抗IL-10R/CpG-ODN治疗。与无特定病原体(SPF)小鼠相比，经处理的GF小鼠产生的TNF量显着降低。

TNF恢复是由于促炎性革兰氏阴性菌A.shahii与TLR4结合，启动TNF产生表达的作用。

为了进一步证明他们的假设，作者随后显示了抗生素治疗后A.shahii恢复的延迟，这也与抗生素给药后约4周的TNF恢复阶段平行。

精神健康中的Alistipes

虽然Alistipes常见于肠道，但它已被证明对定位于肠道外的疾病有显着影响，例如抑郁症、焦虑症、慢性疲劳综合征、自闭症、肝硬化和衰老。肠道内的生态失调会影响肠脑轴，并用于解释肠道微生物群、抑郁症和其他情绪障碍（如焦虑）之间的关系。

抑郁患者中Alistipes增加

与健康对照组相比，重度抑郁症患者的粪便中肠杆菌科和Alistipes水平升高，粪杆菌水平降低。Alistipes属吲哚阳性，影响血清素前体色氨酸，而Faecalibacterium具有抗炎特性。

Aistipes丰度的增加可能与GABA增加有关

研究指出，Alistipes的增加扰乱了肠-脑轴，因为Alistipes是一种吲哚阳性生物体，因此会降低血清素的可用性。色氨酸是血清素的前体，血清素的减少与抑郁症有关。此外，Alistipes已被证明可表达谷氨酸脱羧酶，这是一种在鸡体内将谷氨酸代谢为γ-氨基丁酸(GABA)的酶。因此Alistipes丰度的增加也可能与GABA的增加有关。然而，应该进行研究以证明GABA是否被分泌到肠腔中。

自闭症患者中Alistipes研究不一致

此外，自闭症谱系障碍患者的大脑和肠道之间存在关联。研究发现自闭症谱系障碍患者的Alistipes减少。然而，另一项针对不同形式的自闭症PDD-NOS的研究表明，儿童中存在大量Alistipes。据推测，这可能来自丙酸的产生，丙酸已被证明对大鼠具有神经生物学作用。需要对Alistipes进行更多研究及其对肠脑轴的影响，因为关于其在两个系统中的保护/致病作用存在矛盾的证据。

磺胺类和生化标志物

因此，未来的研究可以考虑使用Alistipes物种作为结直肠癌的潜在生物标志物，利用我们基于微生物组DNA数据的理解以及对疾病发病机制的生化概念的整合。

实现这一目标的一种潜在方法是寻找磺基脂，这是一类独特的鞘脂，在鞘氨醇碱基中具有磺酸基团。

Alistipes产生磺基脂

研究表明，当C57BL/6N小鼠喂食含有红花油或猪油脂肪的高脂肪饮食3周时，与喂食正常食物的小鼠相比，磺胺脂以及体重都会增加。进行了宏基因组分析并筛选了这些小鼠盲肠中参与磺胺脂生物合成的细菌基因。发现除A.inops外的所有Alistipes物种都产生磺基脂（关于最新物种A.megaguti、A.provencensis和磺基脂生产的信息仍然未知）。

为了进一步证明磺基脂是细菌的产物和Alistipes的标志物，科学家们对带有Alistipes的无菌(GF)小鼠进行了单定殖研究并检测到单定殖小鼠盲肠中明显出现了以前在无菌小鼠中不存在的磺基脂。

因此，由于结直肠癌的常见风险因素是高脂肪饮食、肥胖和年龄，除了这些结肠疾病中Alistipes的丰度增加外，还有一个有趣的提议是使用磺基脂类作为结直肠癌患者风险的标志物。此外，应进行研究以验证Alistipes丰度是否在息肉中增加，癌前与癌性，息肉是结直肠癌的另一个危险因素。

在一项旨在确定肠道细菌使用的主要腐败途径的研究中，发现Alistipes有助于组氨酸降解/四氢呋喃产生、吲哚产生和苯酚产生。已发现组氨酸降解/THF产生会释放过量的氨，当吸收时会损害结肠细胞。还发现氨会增加肠细胞增殖并有助于结直肠癌中癌细胞的生长。当患者有结直肠癌风险时，发现过量氨和其他Alistipes产生的腐败产物可能对临床医生有用。

Alistipes是一种从临床样本中分离出来的相对较新的细菌属，尽管与拟杆菌门中的其他细菌相比，其分离率较低。全基因组蛋白质系统发育分析表明，与拟杆菌门中的其他成员相比，该属可能具有独特的功能特性。

尽管Alistipes在健康表型中发挥作用，但与之形成鲜明对比的是，Alistipes在焦虑、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、抑郁症、PDD-NOS和CRC等疾病中具有致病作用。

使用无菌动物和模型将有助于了解该属在疾病和健康中的作用以及与宿主免疫防御耐受性的相互作用，例如应该有研究调查Alistipes及其生产的SCFAs的作用对各种肝病的影响和Alistipes对T细胞分化的直接作用。

主要参考文献

ParkerBJ,WearschPA,VelooACM,Rodriguez-PalaciosA.TheGenusAlistipes:GutBacteriaWithEmergingImplicationstoInflammation,Cancer,andMentalHealth.FrontImmunol.2020Jun9;11:906.doi:10.3389/fimmu.2020.00906.PMID:32582143;PMCID:PMC7296073.

SakamotoM,IkeyamaN,OgataY,SudaW,IinoT,HattoriM,etal..Alistipescommunissp.nov.,Alistipesdisparsp.nov.andAlistipesonderdonkiisubsp.vulgarissubsp.nov.,isolatedfromhumanfaeces,andcreationofAlistipesonderdonkiisubsp.onderdonkiisubsp.nov.IntJSystEvolMicrobiol.(2020)70:473–80.

RauM,RehmanA,DittrichM,GroenAK,HermannsHM,SeyfriedF,etal..FecalSCFAsandSCFA-producingbacteriaingutmicrobiomeofhumanNAFLDasaputativelinktosystemicT-cellactivationandadvanceddisease.UnitedEuro.GastroenterolJ.(2018)6:1496–1507.10.1177/2050640618804444

SongY,KnnenE,RautioM,LiuC,BrykA,EerolaE,etal..Alistipesonderdonkiisp.nov.andAlistipesshahiisp.nov.,ofhumanorigin.IntJSystEvolMicrobiol.(2006)56:1985–90.10.1099/ijs.0.64318-0

KimS,GoelR,KumarA,QiY,LobatonG,HosakaK,etal..Imbalanceofgutmicrobiomeandintestinalepithelialbarrierdysfunctioninpatientswithhighbloodpressure.ClinSci.(2018)132:701–18.10.1042/CS20180087

ShenL,LiuL,JiHF.Regulativeeffectsofcurcuminspiceadministrationongutmicrobiotaanditspharmacologicalimplications.FoodNutrRes.(2017)61:1361780.10.1080/16546628.2017.1361780

MerrillAH.Sphingolipidandglycosphingolipidmetabolicpathwaysintheeraofsphingolipidomics.ChemRev.(2011)111:6387–422.10.1021/cr2002917

你知道肠道和大脑之间的秘密吗？

大脑自闭了，为什么是肠道的锅？

肠道真的会影响大脑嘛，原理是啥？

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联，即大脑和肠道之间的串扰，与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统，无论是通过迷走神经直接输入大脑，还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

深度解读|肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上，结合最新研究进展，再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用，讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

大家越来越有这样的认知：胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”：

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先，大脑和肠道直接通过迷走神经（VN）和脊髓中的自主神经系统（ANS）进行沟通。

其次，细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外，迷走神经激活表现出抗炎作用，迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明，肠道疾病的病理生理学和发病机制，包括炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS），以及神经系统疾病和精神疾病，包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病，与肠道微生物群失衡有关。

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息，包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素，激素（如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌）、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺，以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑，并影响神经回路。在这些代谢物中，短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物，在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸（GABA），这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺，而一些芽孢杆菌会产生多巴胺。

MoraisLH,etal.NatRevMicrobiol.2021.

微生物群代谢产物，包括维生素、神经活性代谢物（如短链脂肪酸）和神经递质，介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统，粘膜血清素的释放，从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素（5-羟色胺）由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周，5-羟色胺参与Gl分泌、运动（平滑肌收缩和放松）和疼痛感知的调节，而在大脑中，5-羟色胺参与情绪和认知的调节。

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用，色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如，婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使，那么它们通过什么途径去发挥作用？

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为，例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能，肠内分泌细胞释放激素，通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响，或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液，微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞，促进与血脑屏障的相互作用，并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物，例如短链脂肪酸，可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性，控制信号分子从肠腔到固有层（包含免疫细胞和ENS神经元末端）或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏，如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

LiXJ,etal.,CNSNeurosciTher.2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性（肠漏综合征），这与低度炎症有关，在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下，循环中细菌内毒素（脂多糖，LPS）的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别：

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体，由机械元件（粘液、上皮层）、体液元件（防御素、IgA）、免疫元件（淋巴细胞、先天免疫细胞）、肌肉和神经元件组成

指给定部位肠道屏障的功能特征，可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌（HPA轴）

在神经系统内，应激是如何激活HPA轴反应？

该反应涉及下丘脑神经元，该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素，如促肾上腺皮质激素受体激素（CRH），触发促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应，进而影响肠屏障的完整性。

肠道渗漏导致促炎状态，循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴。

有研究表明，这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路，从而改变肠道环境和微生物群组成。

目前，已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官，但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系，从而影响自身免疫。

此外，淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知，对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞，占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性，允许所需分子进入大脑，并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用，并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现，并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能，如吞噬和抗原递呈，还参与一些大脑生理活动。

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响，如神经退行性疾病。

通常，成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性和海马的神经发生，而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

菌群招募免疫细胞

病原识别和抗体反应

此外，肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此，肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能，形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如，据报道，无菌小鼠中辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞数量的减少，以及IL-22和IL-17的减少，导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育，因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外，这种类型的细胞也能够产生IgA，作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明，除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外，它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体（AhR）结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物，包括二胺、精胺、亚精胺和多胺，通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

SorboniSG,etal.,ClinMicrobiolRev.2022

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化，同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此，随着年龄的增长，肠神经系统开始衰弱，宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱。

注：肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一，由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前，首先看一下菌群与神经发育的关系。

大脑发育是一个复杂的过程，通常从妊娠第三周开始，一直持续到青春期晚期，生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状，从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系，但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化？

一些研究认为随着年龄的增长，肌间神经元的数量和功能都会减少，而其他研究则没有报道这种后果。因此，肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究，钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称，在衰老过程中，肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变。

肠道微生物群与肠神经系统

几项研究表明，新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外，肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长，拟杆菌和变形杆菌（尤其是Gammaproteobacteria）数量增加，厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少。

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成，维持和促进肠道健康。此外，肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

尽管确切的机制仍需澄清，但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看，肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性，并强调了进一步研究的必要性。

在健康成人中，平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物，包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统，最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能。

然而，在衰老宿主中，胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏，通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡，导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动，分泌性免疫球蛋白（sIgA）等。因此，在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

最近的一项研究表明，来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍，产短链脂肪酸菌显著减少，包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少、促进抑郁样行为和短期记忆障碍，表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降。

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症和氧化应激增加。

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍(ASD)包括一系列复杂的神经发育障碍症状，包括社交和交流障碍，以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究，该项目共包括773名自闭症受试者（16个月至19岁）和429名神经典型(NT)发育受试者（11个月至15岁）。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续，目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

LouM,etal.,Gut.2021

为了更好的应用于临床，我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型，并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

尤其是在早期，基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估，而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机，肠道菌群模型可以更加量化的评估，而不依赖问询或行为学，可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而，有大量的临床证据表明，遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域，这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素，如营养不良、病毒和婴儿期发育错误，特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体，也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍，包括肠功能改变和腹部痉挛（疼痛）、腹泻、反流和呕吐。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会增加致病菌的数量，从而导致感染。

肠道失调->炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究，自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化，胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽（如脂多糖）的通透性增加和炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用；因此，肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明，由于拟杆菌数量减少，拟杆菌/厚壁菌比例降低。

在患有自闭症的儿童中，乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高。

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号->控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外，梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号，并控制肠道通透性。

代谢

据报道，肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高，但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见：如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍；自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后，血浆代谢物的水平，包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸，明显较低。

然而，在微生物群转移疗法（MTT）后，这些代谢物发生了实质性变化，使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预（饮食、微生物等）

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状，据报道微生物干预，如益生菌，可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

在各种治疗自闭症的方法中，益生菌治疗的结果很有潜力，同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性，有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验，以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症(SCZ)是一种严重的精神疾病，与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关，损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释，但最近的研究表明，环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究，特别强调了信号异常的重要性，包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA。

此外，炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用，微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示，放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是，在一项体外研究中，补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度，这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

精神分裂症的微生物干预

在一项人类临床试验中，严重的胃肠道问题减少了，精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施，包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究，通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症主要是一种脑部疾病，但大脑并不是孤立存在的，它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成（90%），那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化。

在人类和动物模型中研究发现，临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植到微生物群缺陷大鼠模型中，诱发了抑郁症的行为和生理特征，包括快感丧失和焦虑样行为。

慢性炎症可能在重度抑郁症（MDD）的发病机制中发挥重要作用，肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症，这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论，生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存，肠易激综合征的特征是肠道功能的改变，从动物研究中获得的数据表明，肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术（已知会诱发抑郁样行为）来研究其是否会导致微生物群组成的变化：球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变，同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加。

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状，研究人员从肥胖小鼠（表现出抑郁症样行为）移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组，观察发现在体重无显著差异的情况下，对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断。

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导，例如慢性社会挫败应激（CSDS）范式，在该范式中，小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为，并表现出微生物多样性的变化，其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加，Allobaculum、Mucispirillum的数量减少。

现有证据表明，肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用，并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性中枢神经系统疾病，涉及受损轴突和脱髓鞘，影响全球约230万人，女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块，包括脊髓和大脑的灰质或白质，并触发神经炎症反应，导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘，并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成？

由于血脑屏障的异常通透性，免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统，导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞（CD81和CD41T细胞）穿过这一屏障，导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型（包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型）的研究表明，CD41T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是，CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素（IFN-d），在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外，IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生，分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12，从而诱导肿瘤坏死因子（TNF-a）和IFN-d的分泌，导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

由Th17细胞介导的特定细胞因子（包括IL-22、IL-21和IL-17）的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原（如Th1和Th17）的CD41T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外，其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关，包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应。

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化，以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化（SPMS）。

遗传易感性和环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明，肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病（如多发性硬化）有关，可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说，肠道微生物群负责免疫调节，改变血脑屏障的完整性和功能，刺激自身免疫脱髓鞘过程，并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用。

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同，横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果；这些研究强调了产生IL-10的CD1T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性。

此外，胃肠道中SFB的存在，可能在Th17细胞活化中起作用，显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义，临床前抗菌研究表明，在汇集来自无菌小鼠模型的数据后，胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成。

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明，作为多发性硬化的一个主要标志，微生物组与血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明，在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌，可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外，饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明，肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而，补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明，肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施，以最大程度地阻止复发和缓解症状，问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中，补充一种特定的益生菌制剂（含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌）可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应，这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的（下表），尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

帕金森病（PD）是一种进行性多中心神经退行性疾病，由α-突触核蛋白（α-syn）沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集，称为Lewy小体。

然而，帕金森发病机制的确切机制仍不明确，它可能是一种多因素疾病，在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径，导致这些过程受损，并导致神经退行性变。可以想象，年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状，包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳。帕金森病在50岁之前很少见，但随着年龄的增长，发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性，每年每100000人中有5-35例新病例。

几项研究表明，帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森？

由于最初的胃肠道参与帕金森，并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大，因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常，尤其是便秘，影响多达80%的帕金森病患者，并且可能在出现运动症状前几年发生。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现，可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸。Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此，补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认，帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加。

——肠杆菌科丰度增加

——乳酸杆菌科的丰度增加

与Prevotellaceae一样，乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少。

总的来说，研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性，澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症，因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群，肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用，如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之，LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液，导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB（NF-kB）和TLR4产生炎症细胞因子，导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子（包括TNF-a、IL-1b和IL-6）诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高，结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31T细胞和其他细胞因子的表达增强。

产短链脂肪酸的细菌减少

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调，使闭塞素降解，导致肠道通透性增强。

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加，导致促炎细胞因子的升高。

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌（如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌）数量显著减少。

此外，据报道，帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是，幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长（SIBO），与运动功能障碍有关，尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

益生菌缓解症状

益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

芽孢杆菌作为一种益生菌，能够将L-酪氨酸转化为L-多巴，L-多巴是多巴胺的重要前体分子，其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道，定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便。

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚，干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性，是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂（FRP）的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明，FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异，影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明，它对运动功能障碍有影响，从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明，在细菌发酵过程中，特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之，已经得出结论，个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识，可能阐明帕金森的病因和进展因素，以提供新的治疗视野和手段。例如，FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段；这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息，但目前，我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病，脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍，严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究，但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确，目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道，淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的小鼠中，可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶（CH25H）水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默&微生物群

一项研究报告，根据Aβ前体蛋白转基因小鼠（APP）粪便样本的细菌16SrRNA序列分析，与野生型小鼠模型对照组相比，肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明，具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明，在没有微生物的情况下，不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果，与健康对照组相比，阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌和志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中，可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低。

菌群失调&全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系，这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究，需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出，在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关，但在这方面，强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中，使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中，牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关，在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外，神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍，阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展，研究人员开发了一个新的框架，通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制，并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年（16个月）APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法，收集粪便颗粒进行进一步分析。

在阿尔茨海默小鼠模型中，长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外，在转基因小鼠中，通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法，海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少。

也有报道称，通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成，观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少，变形菌和疣状菌数量增加，提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰。

先前的一项研究也表明，小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解，Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外，Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放，如ROS、iNOS、NF-kB和COX2，从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症。

阿尔茨海默的微生物干预

这些研究表明，某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路，参与阿尔茨海默的发病机制，并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病，影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展，但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道，癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物（AEDs）进行药物治疗，但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此，大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫，影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性。

最近的研究表明，慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明，肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此，操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作，同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此，控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现，与健康人群相比，采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明，在未控制的癫痫中，厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群（包括α-多样性）的进一步分析表明，结果存在显著差异。在另一项研究中，与拟杆菌相比，厚壁菌的数量增加。

此外，与药物反应性患者相比，耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上，更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外，在属水平上，报告了显著差异。根据这些结果，可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

在临床前和临床研究中，关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作，也有争议的发现。值得注意的是，潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道，癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率，并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上，这些研究人员发现，SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高（长期治疗细菌包括Akkermansiamuciniphila,Parabacteroidesdistasonis,Parabacteroidesmerdae）。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

在全球范围内，中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素（包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压），与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物（TMAO）升高

三甲胺n-氧化物（TMAO）作为微生物群衍生的代谢物，可以从膳食胆碱中合成，可在体液和组织中检测到。最近的研究表明，TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关，这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时，与无症状动脉粥样硬化患者相比，中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明，服用磷脂酰胆碱代谢物（如胆碱和TMAO）可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达，这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明，胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关，并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而，关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用，重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

因此，肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症。

中风和脑损伤的微生物干预

用一种特殊的细菌菌株，即丁酸梭菌进行治疗，可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能，并减少神经元损伤。

根据这些解释，肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果（表7），但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素，以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而，需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

越来越多的证据表明，人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物（如精神药物）的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

值得注意的是，作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据，如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂（PPI）。

多药疗法

非抗生素药物

同时，新证据表明，除了药物药代动力学的调节外，非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构，对情绪和行为产生潜在影响。

另一方面，人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用，这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现，包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

已经进行了多项体外研究，以评估非抗生素药物的抗菌活性，所有这些药物都具有抗菌活性，可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性。

在最近的一项研究中，作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外，在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中，作者发现与对照组相比，地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度。

这些作者还发现，在补充了地昔帕明的小鼠模型中，Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少。三环类抗抑郁药，包括阿米替林，也被证明对致病细菌菌株，如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性，而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中，据报道，24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性，表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分，不应将其视为副作用。因此，迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

JalodiaR,etal.,JNeuroimmunePharmacol.2022

此外，来自肠神经元的神经元介质（例如，VIP、ACh、NO）的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少，从而导致阿片类药物诱导的便秘，进一步导致微生物群失调。总之，虽然OUD的药物治疗是可用的，但它们并非对所有患者都有效。

根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的说法，“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品，益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定，包括不可消化低聚糖（NDO）、母乳低聚糖（HMO）和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）方面具有潜力，但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明，这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用，并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中，服用N-乙酰半胱氨酸8周后，自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外，补充商业益生元药物BGOS（Bimuno）和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为，这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到，饮食可以影响微生物组成，改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调，恢复肠道微生物群落平衡，改善神经系统疾病的临床结果，包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成，例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明，益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外，一些肠道细菌种类，如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌，可产生多种色氨酸分解代谢产物，包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明，微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明，这些代谢物可与AhR结合，从而激活免疫系统，改善肠道屏障功能，刺激胃运动活动（以及胃肠激素的分泌），发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用，并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道，由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活，抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外，AhR在树突状细胞中高度表达，控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化，抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

GwakMG,etal.,ImmuneNetw.2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用，发挥神经毒性作用，激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道，在EAE和多发性硬化动物模型中，星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

使用小鼠模型进行的几项研究表明，益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病（如自闭症、癫痫和阿尔茨海默），从而改善认知结果。然而，关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性，临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现，使用名为Visbome的特殊配方，包括八种不同的益生菌菌株，主要是乳酸杆菌，是安全的，并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外，当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病（包括阿尔茨海默）时，已经发现了有希望的结果。首先，据报道，植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力并增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中，用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明，益生菌与鼠李糖乳杆菌GG（ATCC53103）合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展，并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明，长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤，并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元是指益生元和益生菌的混合物，其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢，提高其生存能力和效益，通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当，以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明，使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明，由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状，并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

后生元，也称为代谢、生物原或CFSs（无细胞上清液），由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成，如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞，而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分，若给予适量，可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现，如物理（热灭活益生菌、紫外线照射或超声波）或化学方法。生物活性化合物，如肠道肽，是细菌与宿主相互作用的结果，被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型，改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平。

关于大脑健康，对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）治疗的研究显示了抗焦虑作用。

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力，粪便微生物群移植（FMT）似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染，与抗生素治疗一起使用。

通过FMT，健康微生物群通过繁殖自我替换，并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告，即使在高危患者中也被认为是安全的。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究，但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明，认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关；因此，通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成，许多试验正在进行中。因此，很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

其他（食物及补充剂）

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物，包括：

Omega-3脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中，已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险。

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维，可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高，并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素B6会影响血清素和神经递质的产生，所以健康的B6水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中，它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明，食用这些会提高血清素的水平，血清素是一种让人感觉良好的化学物质，血清素降低，人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉，富含酪氨酸，酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他：

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要，它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要，突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障，并且不会引起消化不良。

维生素D3和维生素K2

血清维生素D高水平对于维持大脑健康和降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素D的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反，低维生素D会导致大脑中的钙含量增加，这与抑郁症有关，并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素D与维生素K协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累，例如滋养大脑的血管。

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇（维生素D3）形式的维生素D，以及甲基萘醌（维生素K2）形式的维生素K，以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活Nrf2抗氧化信号通路，开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中，姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高BDNF（脑源性神经营养因子）的血清水平。BDNF在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍，并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

主要参考文献：

LiXJ,YouXY,WangCY,etal.BidirectionalBrain-gut-microbiotaAxisinincreasedintestinalpermeabilityinducedbycentralnervoussysteminjury.CNSNeurosciTher.2020;26(8):783-790.doi:10.1111/cns.13401

DeiddaG,BiazzoM.GutandBrain:InvestigatingPhysiologicalandPathologicalInteractionsBetweenMicrobiotaandBraintoGainNewTherapeuticAvenuesforBrainDiseases.FrontNeurosci.2021;15:753915.Published2021Oct12.doi:10.3389/fnins.2021.753915

GwakMG,ChangSY.Gut-BrainConnection:Microbiome,GutBarrier,andEnvironmentalSensors.ImmuneNetw.2021;21(3):e20.Published2021Jun16.doi:10.4110/in.2021.21.e20

SorboniSG,MoghaddamHS,Jafarzadeh-EsfehaniR,SoleimanpourS.AComprehensiveReviewontheRoleoftheGutMicrobiomeinHumanNeurologicalDisorders.ClinMicrobiolRev.2022Jan5;35(1):e0033820.doi:10.1128/CMR.00338-20.Epubaheadofprint.PMID:34985325;PMCID:PMC8729913.

SuganyaK,KooBS.Gut-BrainAxis:RoleofGutMicrobiotaonNeurologicalDisordersandHowProbiotics/PrebioticsBeneficiallyModulateMicrobialandImmunePathwaystoImproveBrainFunctions.IntJMolSci.2020;21(20):7551.Published2020Oct13.doi:10.3390/ijms21207551

JalodiaR,AbuYF,OppenheimerMR,HerlihyB,MengJ,ChupikovaI,TaoJ,GhoshN,DuttaRK,KolliU,YanY,ValdesE,SharmaM,SharmaU,MoidunnyS,RoyS.OpioidUse,GutDysbiosis,Inflammation,andtheNervousSystem.JNeuroimmunePharmacol.2022Jan7.doi:10.1007/s11481-021-10046-z.Epubaheadofprint.PMID:34993905.

MoraisLH,SchreiberHL4th,MazmanianSK.Thegutmicrobiota-brainaxisinbehaviourandbraindisorders.NatRevMicrobiol.2021Apr;19(4):241-255.doi:10.1038/s41579-020-00460-0.Epub2020Oct22.PMID:33093662.

颤螺菌属（Oscillospira）是梭菌群中的一个未被充分研究的厌氧细菌属，属于厚壁菌门，瘤胃球菌科。

一个世纪前，Chatton和Pérard在豚鼠盲肠内容物中发现了Oscillospiraguilliermondii，这是Oscillospira属中唯一已知的物种，这才第一次出现了有关Oscillospira的记录。然而，由于尚未获得纯培养物，因此对其在肠道中的生态作用和生理特性知之甚少。

由于O.guilliermondii体型大且形态独特，便于其DNA分离和16SrRNA基因扩增和测序，因此基于流式细胞术对Oscillospira属进行分类，并通过16SrRNA系统发育分析确定为Ruminococcaceae（瘤胃球菌科）的成员。

Oscillospira属的通常是杆状或椭圆形，细胞非常大（大约5-7微米的宽度，70毫米长），在透射电子显微镜下可以看到细胞内紧密间隔的横向隔膜。一些颤螺菌属有内生孢子（2.5×4μm），呈棒状纵向排列，具折射性，数量可变，通常含有大量多糖，遇碘呈淡红色或淡紫色。

图源：byTakahiroKanagawa

Oscillospira是一种革兰氏阳性细菌，其G+C含量低，序列与从肉鸡盲肠和奶牛瘤胃内容物中获得的梭菌簇IV（柯林斯命名法）内的未培养细菌克隆的序列接近。有趣的是，来自人类粪便样本的克隆序列也属于这一簇，这表明该簇中的微生物不仅广泛存在于草食动物的消化道中，而且还广泛存在于杂食动物的消化道中。

从宏基因组和代谢特征的发现该生物体具有丁酸激酶介导的通路，从而它被推断Oscillospira是丁酸生产者，并且至少其中的一些物种可以利用葡萄糖酸盐，这是一种常见的动物源性糖，既由人类宿主产生，又由宿主通过富含动物产品的饮食摄入。

另一方面，进一步证明了颤螺菌可以发酵复杂的植物碳水化合物。特定的碳源对其生长也是必不可少的，例如颤螺菌在含有葡萄糖、乙醇和乳酸的培养基中生长良好，尤其是葡萄糖显著促进其生长。

近年来，基于人体肠道菌群的多个16SrRNA扩增子测序数据表明，颤螺菌是人体肠道和粪便菌群的丰富成分，其基因序列量有时占整个肠道菌群的10%以上，同时，Oscillospira可以产生丁酸盐，表明这种生物可能在人体功能和健康的各个方面发挥重要作用。

多种因素影响着颤螺菌的丰度，主要是外源性因素。从一系列文献中得知，饮食、益生菌益生元、重金属、天然活性产品、药理干预、运动和饮食以及其他因素都会影响肠道中Oscillospira的丰度。

养殖家禽，益生菌芽孢杆菌通常与饲料混合，以达到保证个人健康和获得高品质的肉的最终目标。

研究发现枯草芽孢杆菌29784显著提高肉鸡增重，提高他们的肠道健康状况，同时增加了肠道中Oscillospira丰度。添加枯草芽孢杆菌对母鸡的饮食，这是能够提高生长性能和肠道功能，诱导Oscillospira逐渐成为在肠道中的优势种。

同样，在新生肉鸡饲养过程中，添加益生菌制剂（解淀粉芽孢杆菌加枯草芽孢杆菌）增加了Oscillospira丰度和显著减少致病的大肠杆菌水平传输，并减轻感染的严重程度。

凝结芽孢杆菌添加可以减轻环磷酰胺诱导的小鼠肠损伤和显着增加有益菌的丰度如Oscillospira。

短双歧杆菌ATCC15700(BB)治疗酒精性肝病(ALD)后，症状得到缓解，并显着增加了Oscillospira的丰度。

从LeuconostocpseudomesenteroidesXG5(XG5-EPS)中分离出的胞外多糖显着增加了小鼠盲肠微生物群的丰富度，尤其是增加了Oscillospira的相对丰度。

然而，并非所有益生菌都可以直接或间接增加颤螺菌的丰度。

研究指出长期补充鼠李糖乳杆菌降低了雌性SpragueDawley大鼠的体重，改善了血清细胞因子，降低了血清脂蛋白谱，而它们的肠道颤螺旋体丰度显着下调。同样，丁酸梭菌能够产生丁酸，丁酸已被证明可以限制肝脏中的脂质沉积，恢复肠道屏障功能，并改善肝脏炎症，并具有益生菌潜力。丁酸梭菌缓解了结肠炎小鼠肠道炎症并伴随Oscillospira丰度降低。

除了益生菌，益生元对肠道菌群也有重要影响。

低聚果糖（FOS）显著增加的丰度Oscillospira在小鼠肠，特别是当FOS与益生菌组合的进一步能够抑制许多有害肠道微生物。

人乳寡糖非常重要，具有独特多样的结构，可以通过不同的机制影响婴幼儿肠道菌群的发育和组成。使用婴儿粪便移植的人类小鼠模型来研究岩藻糖基-α1,3-GlcNAc(3FN)、岩藻糖基-α1,6-GlcNAc、乳-N-二糖(LNB)和半乳-N-二糖的作用。关于粪便微生物群和宿主-细菌相互作用，发现所有这些二糖都显着上调了颤螺菌的丰度。

发现豌豆纤维改善了超重个体的健康状况并增加了他们的肠道颤螺菌丰度，同时他们发现增加的Oscillospira与降低的脱氧胆酸（DCA）和粪便中的石胆酸（ISO-LCA）显著关联。

马铃薯纤维是淀粉生产的副产品，富含果胶、纤维素、半纤维素和抗性淀粉等膳食纤维，可被肠道微生物群利用和代谢以产生短链脂肪酸。

其中一个代表产品是FiberBind400，是一种市售的马铃薯纤维产品。在胃肠模型（TIM）-2结肠模型测定中，FiberBind400的摄取增加外源性的肠内存活发酵乳杆菌PCC，鼠李糖乳杆菌LGG，罗伊氏乳杆菌RC-14，副干酪乳杆菌F-19和也被发现促进肠道的生长Oscillospira。

重金属

越来越多的流行病学证据表明，重金属可能促成和影响各种代谢疾病的进展，这些疾病的病因和进展部分是由于重金属引起的肠道微生物群紊乱。

通过对不同剂量的铅对肠道菌群和肠屏障在小鼠，发现随着铅剂量的增加，对小鼠结肠组织的损害增加，Coprococcus和Oscillostira的相对丰度呈线性下降。

一项研究表明，Oscillospira产生丁酸盐和丙酸盐，增加杯状细胞和粘液的产生，保持肠上皮的完整性，减少铅的吸收，从而减少结肠组织的损伤和炎症。

4周龄C57BL/6雌性小鼠摄取含有100ppb的砷(As)的饮用水13周显示出在一个显著下降Oscillospira丰度，但这是伴随着增加Akkermansia和双歧杆菌丰度。该结果在其他小鼠研究中一致。

不同重金属对肠道中颤螺菌丰度的影响各不相同。仅颤螺菌丰度的上调或下调似乎并不能表明特定重金属对宿主健康是否具有积极或消极影响。因此，不同重金属暴露下的颤螺菌丰度模式有待进一步探索，该属也有可能作为评估重金属污染程度的指标之一。

天然产物

天然产物对肠道微生物群的影响已被更频繁地研究。其中，多酚似乎能够对宿主微生物群发挥重要作用。

一种富含多酚的植物提取物，可对高脂饮食(HFD)小鼠的体重和胰岛素抵抗产生有益影响。将高强度间歇训练(HIIT)和富含多酚的植物提取物的组合应用于西方饮食诱导的肥胖大鼠模型，发现这种组合方式显着限制了大鼠的体重增加并改善了血糖水平，而它们的颤螺菌丰度也显着增加。

研究表明，青砖茶（QZT）具有显着的抗肥胖、清除自由基、抗氧化、抑制脂肪细胞增殖等保健作用。发现QZT提取物改善肠道微生物介导的在高脂肪小鼠代谢紊乱并降低的丰度Oscillospira，其显著正与代谢综合征关联。

除了多酚，其他一些活性产品也有类似的效果。

辣椒素(CAP)是辣椒中的一种活性成分，具有多种药理活性和对精神疾病的潜在影响。

发现CAP可改善脂多糖(LPS)诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁和血清5-羟色胺(5-HT)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，并显着上调小鼠的Oscillospira相对丰度。

蔓越莓渣(CBP)富含多酚、复合碳水化合物、纤维和营养矿物质。肉鸡饲养过程中持续增加CBP的最终显著促进了鸡肠道内的Oscillospira丰度。

蓝莓二甲花翠素-3-半乳糖苷（蓝莓M3G）也增加了在小鼠中的肠道微生物的多样性和显著增加的丰度Oscillospira和瘤胃球菌。

肠道微生物群在改善认知和塑造行为方面也发挥着重要作用。发现5%的果胶与5%的纤维素混合可改善小鼠的学习和记忆力，并显着增加其肠道颤螺菌的丰度。

苦豆子（豆科）衍生的生物碱改善抑郁样在慢性应激行为和抑郁有关的指标（CUMS）诱导的抑郁症模型小鼠和降低Oscillospira丰度。

发现用亚麻籽多糖（FSP）处理的高脂肪饮食喂养的小鼠已经显著降低他们的血清空腹血糖，总甘油三酯和总胆固醇水平和显著增加有益的比例Akkermansia和双歧杆菌比，同时降低的比例Oscillospira。

芥末粉显着改善了饮食诱导的肥胖大鼠的健康状况，并下调了它们的肠道Oscillospira丰度。

综上所述，以多酚、纤维为代表的天然产物能够显著改善特定疾病动物模型的健康状况，尤其是高脂饮食引起的肥胖等代谢性疾病，并伴随肠道颤螺菌丰度的显著上调。此外，其他天然活性产品总体上表现出对宿主健康的有益作用，但不同产品作用下的颤螺菌丰度差异很大。

药理干预

53羟氯喹(HCQ)是一种广泛使用的抗疟疾药物，推荐用于治疗COVID-19。对小鼠进行短期高剂量HCQ刺激会改变其肠道微生物群的结构，尤其是Oscillospira的丰度，但不会影响其肠道完整性和免疫反应。

发现杀菌剂福美双使鸡的肠道菌群紊乱，引起脂质代谢的破坏和显著减少Oscillospira。

然而，一些药物的干预可以增加颤螺菌的相对丰度。例如，三氟甲磺酸（TFMS）处理的小鼠显示增加的丰度Oscillospira。

在药物干预过程中，肠道和肠道菌群是药物代谢和药效的中心部位，不同药物的代谢过程可能有不同肠道微生物的参与，而颤螺菌的丰度也可能因药物而异。

运动和饮食

饮食结构和运动模式已被证明会影响宿主健康和肠道微生物组成。

发现高强度间歇训练(HIIT)对Wistar大鼠的肠道微生物多样性有显著影响，单独的HIIT仅对其体脂肪量有显著影响，但当HIIT与亚麻籽油(LO)结合使用时，α亚麻酸（ALA），以二十二碳六烯酸（DHA）转化率增加，同时结肠菌群的Oscillospira显著增加。

其他研究也指出显著增加运动后小鼠的Oscillospira上升，伴随短链脂肪酸的水平显著上升。

在一项基于人群的试验中发现，肥胖的人坚持一年的地中海饮食后，普雷沃氏菌减少，而Oscillospira增加。因此，Oscillospira被认为是一种可能的用于减肥和减脂的下一代益生菌候选物。

在一项随机对照试验中，短期食用杏仁也增加了健康成年人的颤螺菌丰度。

高脂肪饮食被认为是不健康的饮食。高脂肪饮食会增加大鼠肠道中的颤螺菌丰度，然而，在另一项动物试验中看到了相反的结果。发现高脂肪饮食的雌性小鼠肠道中的颤螺菌丰度显着降低，并且尚不清楚这是否是由于物种差异造成的。此外，该研究发现禁食会降低人体肠道中颤螺菌的相对丰度，这表明热量限制可能对颤螺菌具有负面调节作用。

总体而言，适当的运动模式和适度的运动水平似乎增加了颤螺菌的相对丰度在人类和动物中，虽然公认的健康饮食结构也正向调节Oscillopira丰度的增加。

Oscillospira的健康特性

2型糖尿病

神经障碍或退化

中枢神经和退行性疾病与颤螺菌之间也存在密切关联。帕金森病(PD)患者也有高丰度的颤螺菌，但这一结果在另一项研究中显示出相反的趋势。

测序和分析自闭症儿童的肠道菌群，发现Oscillospira显着增加。

在另一项研究中CUMS诱发抑郁症小鼠，CUMS感应造成的大量增加Oscillospira，治疗后该属下降。

胆病

便秘

肠道菌群失调被认为是便秘症状的原因之一。发现Oscillospira可能是便秘的生物指标。一个可能的原因是颤螺菌生长缓慢，并参与结肠运输。在广东6000多人队列和1126名成年欧洲人的研究中，Oscillospira与胆结石有关，慢运输是已知的危险因素。

此外，埃希氏菌属和克雷伯氏菌属被认为是快速生长的细菌，它们占据空间并消耗营养。从另一个角度来看，Oscillospira被推断能够产生丁酸盐，一种短链脂肪酸。动物研究表明，短链脂肪酸抑制平滑肌收缩性和由此产生的结肠中的液体转运，从而导致便秘的发展。因此，颤螺可能起到加重便秘的作用。然而，这一假设需要通过代谢组学研究进一步验证，因为SCFA在结肠转运中的作用存在争议。

体重

肠道微生物群的组成由长期饮食习惯决定，但短期营养干预会迅速影响肠道微生物群。

在一项研究中，志愿者（21-33岁，体重指数19-32）被转换为植物性饮食（平均纤维含量比基线高出近三倍，脂肪和蛋白质含量比基线低约30%）或动物性饮食。随着转向以动物为基础的饮食，Oscillospira相对丰度大大增加，而在以植物为基础的饮食中，Oscillospira的相对丰度减少（更温和）。因此，Oscillospira物种可能具有双抗性。

此外，这项研究表明，Oscillospira不太可能是复杂的纤维降解物，而是依赖于其他物种分泌的发酵产物，例如在转向动物饮食期间也增加的拟杆菌成员，或者依赖于从宿主粘蛋白释放的糖。

在该研究中，Oscillospira是鸟类、鱼类和哺乳动物（小鼠）禁食期间盲肠中唯一增加的属，所以推测Oscillospira也能够降解宿主聚糖（如岩藻糖、唾液酸和葡萄糖醛酸）。这可以部分解释为什么颤螺菌与瘦身有关，因为宿主不得不花费代谢能量来再生降解的糖蛋白，这些糖蛋白包括如肠粘蛋白。

肠炎

炎症性肠病中的颤螺菌大量减少。对炎症性肠病（主要影响肠道、引起疼痛、腹泻和其他表现的免疫失调疾病）患者的五项微生物群研究的荟萃分析表明，克罗恩病患者中的颤螺菌显著减少。

鉴于没有在培养基中培养出颤螺菌分离物（尽管最近可能使用一种新的培养方法获得了一个分离物），并且没有可用的参考基因组，因此很容易理解为什么它仍然是肠道微生物群研究中的一个难题。

肠炎和肠病

在患有炎症性肠病(IBD)的儿童的肠道中发现了较低丰度的颤螺菌。显著低丰度Oscillospira也在克罗恩病（CD）患者和儿童非酒精性脂肪性肝病（NALD）患者的肠道中发现。

衰老

衰老是一种以炎症介质循环水平升高为特征的低度慢性炎症。老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。

肥胖

脆性X综合征(FXS)

是一种神经发育障碍，被认为是遗传性智力障碍的最常见原因，也是自闭症的主要诱发因素之一。发现在FXS小鼠模型的肠道中，Oscillospira丰度显着下调。

肝病

肺癌

粪便硬度

Oscillospira目前纯培养物没有获得，因此，实际的生物学功能和特定的作用与人体健康机理还没有完全确定。

此外，Oscillospira与中枢神经系统疾病和退行性疾病之间存在关联，但由于证据稀缺且因果关系尚未得到证实，还需要更多的研究来揭示其潜在机制。

未来，还需要更多的临床前和临床研究来证实颤螺菌在不同疾病中的疗效，那时如果能够攻克这种生物的纯培养技术，将大大加快其开发和应用进程。

KonikoffT,GophnaU.Oscillospira:aCentral,EnigmaticComponentoftheHumanGutMicrobiota.TrendsMicrobiol.2016Jul;24(7):523-524.doi:10.1016/j.tim.2016.02.015.Epub2016Mar17.PMID:26996766.

FengW,LiuJ,AoH,YueS,PengC.Targetinggutmicrobiotaforprecisionmedicine:Focusingontheefficacyandtoxicityofdrugs.Theranostics.2020;10(24):11278-11301.Published2020Sep14.doi:10.7150/thno.47289

曾经关节痛只是老年人身上常见的病，没想到这事竟然发生在不到30岁的小白身上。

直到有一天晚上，小白的膝关节突然觉得疼到不行，连翻身都不容易，第二天走路都困难，她终于决定去医院看看。

类风湿性关节炎并不是专属于老年人，它可以发生在任何年龄段。其中高发年龄在40-60岁，而且女性是男性的2-3倍。

且类风湿性关节炎很“狡猾”，往往前期不容易被发现，且容易与其他疾病混淆。

本文我们来详细了解一下类风湿性关节炎及其与肠道菌群之间的关联，以及针对类风湿性关节炎的建议。

类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，可导致关节慢性炎症。

自身免疫性疾病是人体免疫系统攻击自身组织时产生的疾病。免疫系统包含一个由细胞和抗体组成的复杂组织，通常设计用于“寻找并消灭”身体的入侵的病原体。患有自身免疫性疾病的人血液中含有针对自身组织的抗体和免疫细胞，这些抗体和免疫细胞可能与炎症有关。

该疾病也可导致关节外炎症和其他器官损伤，可以影响身体的多个器官。

始于16岁以下人群的类风湿性关节炎称为幼年特发性关节炎或JIA。

类风湿关节炎患者以上症状都可能出现。

除此之外，类风湿关节炎患者也可能会伴有抑郁症、贫血、挫败感，社交退缩等情况。

类风湿关节炎可分为几个阶段（以下分类是由美国风湿病学会开发的分类系统。这个系统可以帮助医学专业人员根据软骨、韧带和骨骼对类风湿性关节炎的严重程度进行分类）

第一阶段（早期RA）

虽然可能有骨质变薄的迹象，但在X光片上没有发现损伤

第二阶段（中度进行）

在X光片上，关节周围骨质变薄的证据，有或没有轻微的骨质损伤

可能有轻微的软骨损伤

关节活动可能受到限制；未观察到关节畸形

邻近肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

第三阶段（严重进展）

在X光片上，关节周围有软骨和骨损伤以及骨变薄的证据

关节畸形，关节无永久性硬化或固定

广泛性肌肉萎缩

第四阶段（终末期进展）

在x光片上，关节周围有软骨和骨骼损伤和骨质疏松

关节畸形伴关节永久固定（称为强直）

类风湿性关节炎患者的功能状态分类如下：

一级：完全能够进行日常生活的日常活动

二级：能够进行日常的自我护理和工作活动，但工作以外的活动有限（如运动、家务活）

三级：能够进行日常的自我护理活动，但工作和其他活动都有限

四级：无法进行日常自我护理、工作和其他活动

具体症状：

早期类风湿性关节炎的症状可能很轻微。可能是疼痛和关节僵硬，尤其是在早晨。

类风湿性关节炎患者的手部症状包括难以完成简单的日常生活任务，如转动门把手和打开罐子。

脚的小关节也会受累，导致行走疼痛，尤其是在早上起床后。

当只有一个关节受累时，关节炎可以模拟由其他形式的关节炎（如痛风或关节感染）引起的关节炎症。

在发作期间，关节通常会变得红肿、温热、疼痛。这是因为关节（滑膜）的衬里组织发炎，导致产生过多的关节液（滑液）。滑膜也因炎症（滑膜炎）而增厚。

慢性炎症可导致身体组织受损，包括软骨和骨骼。这会导致软骨丧失、骨骼和肌肉的侵蚀和虚弱，导致关节畸形、运动范围丧失、功能丧失。

罕见类风湿性关节炎甚至会影响负责收紧声带以改变声调的关节，即环杓关节。当关节发炎时，会导致声音嘶哑。

类风湿性关节炎患儿的症状包括跛行、易怒、哭泣和食欲不振。

类风湿性关节炎是一种多因素疾病，宿主和环境之间存在复杂的相互作用，决定了疾病易感性、持久性和严重程度的总体风险。

RomoVC,etal.,FrontMed(Lausanne).2021

类风湿关节炎不是关节的问题吗，怎么会和肠道有关联？

在20世纪90年代早期，医生已经检测到关节炎患者的微观肠道炎症，从而发现了胃肠道炎症和脊椎关节炎（SpA）之间的联系。

肠道失调的存在可能导致SpA中肠道炎症的发生，于是科学家想到类似的机制也可能在RA中起作用。

肠道炎症

对一部分早期RA患者进行的研究表明，几乎所有患者都存在亚临床肠道炎症。这些患者肠道炎症的特征是浸润性单核细胞、T细胞、B细胞和CD68+巨噬细胞数量增加，以及淋巴滤泡的存在。这些组织学发现表明，早期类风湿关节炎患者的肠道发生慢性炎症过程，这与类风湿关节炎是一种全身性疾病的概念一致。

肠道屏障功能改变

小肠的主要功能是从食物中吸收营养和矿物质。虽然暴露于外界的身体相当大的表面积，但肠上皮细胞形成了一个动态的物理屏障，通过细胞旁途径严格控制抗原运输。

在存在炎症的情况下，肠道屏障功能的改变以及伴随的肠道通透性和细菌易位的增加可促进遗传易感性宿主的IBD和自身免疫。

肠道屏障破坏机制

ZaissMM,etal.,NatRevRheumatol.2021

肠道屏障破坏的主要机制似乎是通过增加连蛋白(zonulin)的产生，zonulin是肠上皮细胞紧密连接完整性的主要调节因子。

上皮细胞间紧密连接是调节肠屏障细胞旁转运的关键结构。zonulin浓度的增加与一种可能导致免疫介导疾病的机制有关。

Zonulin分泌依赖于衔接蛋白MYD88，通过导致蛋白质ZO1和闭塞素从紧密连接复合体中分解，从而降低肠屏障功能。

zonulin家族的肽可能是RA患者肠道失调与肠道炎症和屏障功能降低之间的良好候选物。

有趣的是，两项研究调查了无麸质纯素饮食（预计可降低zonulin浓度）与纯素饮食对RA的影响，发现接受无麸质饮食的患者炎症标志物有显著改善。事实上，之前的报道表明，麦胶蛋白(谷蛋白的一种成分)诱导zonulin的释放，zonulin通过与趋化因子受体CXCR3结合，增加小肠的通透性，并放大小肠的损伤。

此外，在RA发病前以及新发RA患者（同时伴有紧密连接蛋白下调）的肠道中，zonulin家族肽的表达增加，以及细菌可能影响zonulin表达。该结果支持RA患者肠道生态失调和肠道通透性改变之间的潜在联系。

肠道通透性改变

目前在已确诊的类风湿性关节炎患者和在类风湿性关节炎前期的患者中已观察到肠道通透性改变的迹象。

也就是说，隐匿的慢性改变可能先于关节炎的发病，在临床环境中可能诊断不足。

与无活动性关节疾病的RA患者相比，活动性疾病的RA患者肠道通透性异常。然而，在其中一些研究中，活动性RA患者肠道通透性改变的存在与非甾体抗炎药的摄入相混淆，非甾体抗炎药也影响肠道通透性。因此很难判断RA对肠道通透性的影响。

总的来说，目前的数据表明，肠道通透性的改变可能是RA固有的，并可能受到肠道失调的调节，然后因使用NSAIDs（非甾体抗炎药）而恶化。

目前可用的有限数据并不完全支持RA患者存在肠道炎症和肠道屏障破坏，需要进一步的研究来明确类风湿关节炎亚临床肠道炎症的确切患病率。还需要进一步的研究来确定出现肠道炎症症状的患者的疾病表型以及决定肠道受累的致病因素，如环境、遗传背景、性别和年龄等。

上述数据表明，肠道炎症以及屏障功能的降低（这两种情况都在RA患者中观察到）促进了临床RA的发病。屏障功能紊乱、肠道炎症和关节炎之间的联系可能由两种非相互排斥的途径介导。

接下来简要讨论这两种途径。

类风湿性关节炎的肠-关节轴

自身抗体的产生

一项2020年队列研究表明，早在RA诊断前14年和检测到IgG类风湿因子增加前几年，IgA类风湿因子浓度与配对对照组显著不同。此外，IgAACPAs的出现发生在临床RA发病前6年，提示该疾病临床前阶段的粘膜过程有助于向临床RA的发病过渡。RA患者的肠组织样本也显示识别食物抗原的IgA和IgM抗体浓度增加。

总的来说，这些数据指向粘膜表面，特别是肠道，作为对外部刺激（包括食物源性抗原和易感个体自身抗原）产生抗体的场所。

促炎免疫细胞可进入全身部位和关节

肠道屏障功能的改变和肠道通透性的增加与肠道组织中的炎性免疫细胞可能进入关节有关。

一些对人类的研究支持细胞从肠道运输到关节的一般观点。例如，肠道激活的B细胞有效地粘附在肠道和滑膜的高内皮微静脉上，但不粘附在外周淋巴结的高内皮微静脉上，这表明来自肠道的免疫细胞可能进入关节。

此外，在SpA患者的关节和肠道中发现了相同的T细胞克隆，RA患者的滑膜中含有表达肠道归巢受体αEβ7整合素的T细胞。

类风湿关节炎中微生物群、肠上皮和免疫细胞之间的相互作用

1）病理生物通过趋化因子受体CXCR3和髓样分化初级反应88(MYD88)介导的信号，增加zonulin的产生，从而促进上皮细胞的炎症反应

2）Zonulin导致上皮紧密连接紊乱，从而增加粘膜下微生物和微生物产物（如ATP和游离脂肪酸受体2（FFAR2）激动剂）的外显率

4）TH17细胞、ILC3s和MAIT细胞可以迁移到血液中，增加了这些细胞将炎症转移到关节的可能性

RA的临床表现源于各种因素之间的复杂相互作用，包括自身抗体和先天性和适应性免疫系统的信号转导途径。

在RA患者中，关节组织通常被T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润，产生多种促炎细胞因子，促进炎症并最终导致组织破坏。

而在整个生命过程中，肠道菌群在免疫系统的诱导、教育和功能以及个体对自身抗原的反应中起着基础性作用。

在RA患者的肠道、口腔、肺中已证实存在菌群失调，为该疾病发病机制的粘膜基础假说提供了证据。由于黏膜被特定的微生物群所定植，这些部位的菌群失调可能改变局部的，甚至可能是全身的免疫反应，从而促成了RA的发病机制。

接下来的章节详细介绍类风湿性关节炎与菌群之间的关联。

RA患者的肠道微生物群(GM)的组成和功能发生了改变，与健康对照相比，微生物多样性显著下降。

Faecalibacterium、Flavobacterium、双歧杆菌、拟杆菌、嗜血杆菌Haemophilus减少；乳酸杆菌、普雷沃氏菌、梭状芽胞杆菌增多。

类风湿性关节炎患者微生物群组成的统计显著变化

普雷沃氏菌属

肠道菌群和免疫系统相互依存

肠道菌群可能调节肠道免疫耐受机制，因为它影响结肠调节性T细胞(Treg)的数量和功能。Treg通过分泌抗炎细胞因子抑制效应T细胞的不适当激活。

另一方面，粘膜免疫系统在发展和维持健康的肠道菌群中起着至关重要的作用。由于这种相互依存的关系，肠道菌群失调（肠道菌群的成分和功能改变）可能会影响宿主对类风湿性关节炎的易感性。

肠道菌群参与类风湿性关节炎机制

肠道上皮、免疫系统和共生细菌之间的串扰是启动全身炎症反应的关键。抗炎和促炎细胞因子之间的失衡，包括白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子、干扰素（IFN）-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-12和白细胞介素-17，在参与RA发病机制的炎症过程中起着核心作用。

这些包括调节宿主免疫系统（触发T细胞分化）、通过作用Toll样受体(TLR)或NOD样受体(NLR)激活抗原呈递细胞(APC)、通过酶促作用促进肽的瓜氨酸化、抗原模拟和增加肠粘膜通透性。关于对APCsTLRs表达的影响，这可能导致Th17/Treg细胞比率失衡，这种局部免疫反应可能导致系统性自身免疫。

因此，现有文献表明，在RA的临床前和临床阶段，肠道菌群可能促进或阻止自身免疫和炎症的扩展，并且肠道菌群可能影响这些阶段之间的转换。

类风湿性关节炎病理生理学和肠道微生物群影响其发病机制的拟议机制

FerroM,etal.,FrontPharmacol.2021

肠道菌群代谢产物参与调节免疫功能

某些肠道菌群代谢产生短链脂肪酸，特别是丁酸盐，可以增强肠道屏障功能，因为丁酸盐通过增加TJ成分闭塞带ZO-1、ZO-2和扣带回蛋白的表达来加强屏障。

短链脂肪酸也通过调节免疫细胞功能影响免疫反应和全身炎症。SCFA作为多种白细胞功能的调节因子，包括类二十烷酸、趋化因子和细胞因子（如TNF、IL-2、IL-6和IL-10）的产生，具有抗炎特性。

此外，肠道有益菌及其代谢产物可以在对肠道菌群的耐受性和对有害细菌定植、粘附和易位的抵抗力之间保持平衡。这些特性可能有助于纠正炎症性关节炎肠关节轴肠壁的高渗性。

益生菌调节免疫反应

特定的益生菌通过影响参与先天性和获得性免疫的不同细胞来调节免疫反应，例如上皮细胞和树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞和淋巴细胞。

益生菌对类风湿关节炎患者全身炎症的影响机制

一项随机试验的荟萃分析研究了乳酸杆菌作为单一菌种或与双歧杆菌菌种混合培养的效果，因此补充益生菌可降低血清IL-6水平。

另一项调查补充干酪乳杆菌（L.casei）治疗RA有效性的系统性综述和荟萃分析报告，该特定菌株的C-反应蛋白（CRP）显著降低。研究还报告，干酪乳杆菌可能有助于缓解RA症状，抑制正在接受疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）治疗的个体的促炎细胞因子，这表明DMARDs和益生菌对关节炎具有积极的协同作用。

临床试验中益生菌对类风湿关节炎的作用

总的来说，需要更多前瞻性系统评价，评估确定益生菌在类风湿性关节炎中的疗效，以及哪些种类的益生菌提供了最大的益处。

牙周炎是这些因素的主要因素，由口腔微生物群失调引起，并与RA风险增加有关。

这两种疾病的关联性体现在？

这两种疾病之间的关系是双向的（即RA患者也有更高的牙周炎可能性）。它们具有相似的遗传（例如，HLA-SE等位基因）和环境（例如，吸烟、营养）风险因素并且两者都导致慢性炎症、骨侵蚀和组织破坏。

重要的菌群：

牙龈卟啉单胞菌P.gingivalis

它的参与不仅是间接的，还是一种病因，类似于吸烟机制。

P.gingivalis的独特之处在于它有自己的PAD，可导致细菌和宿主蛋白质的慢性瓜氨酸化，导致免疫耐受的破坏，ACPA的产生，最终通过分子模拟和/或表位扩散，导致RA。

注：PAD,peptidyl-argininedeiminase,一种多肽瓜氨酸化酶

ACPA，Anti-citrullinatedpeptideantibodies，抗环瓜氨酸肽抗体。有诊断意义的生物标记物。有关节痛或者早期RA病人需要进行该抗体检查。

最近的一项研究进一步表明，即使在ACPA阳性高危人群的牙周健康部位，也存在富含牙龈假单胞菌的口腔菌群失调。

放线共生放线杆菌

Aggregatibacteractinomycetemcomitans

该菌通过中性粒细胞介导瓜氨酸化的不同机制直接与RA有关。

怀孕如何影响类风湿性关节炎症状？

一般来说，大约60%的女性类风湿性关节炎患者在怀孕期间有所改善。不幸的是，怀孕期间关节炎症的减轻通常不会一直持续到分娩后。

另外，大约20%的女性在怀孕期间的症状可能会恶化。这种变化的确切机制仍在研究中。

类风湿关节炎对宝宝有什么影响？

RA可能导致低出生体重婴儿。在新生儿中，3-5%可能有出生缺陷。一些药物有可能导致出生缺陷。然而，在大多数情况下，只要采取了足够的预防措施，患有RA的孕妇都会有健康的妊娠和婴儿。

怀孕期间不要使用非甾体抗炎药，包括布洛芬、萘普生等，不应使用甲氨蝶呤或来氟米特。由于对胎儿的潜在风险，必须在怀孕前尽早停止使用。

当类风湿性关节炎在怀孕期间活动时，类固醇药物如强的松和强的松龙通常用于缓解关节炎症。这些药物不会对胎儿产生不利影响。

其他药物可能需要在受孕前停用，RA患者备孕期间应详细咨询医生。

类风湿性关节炎孕妇需要知道什么？

患有风湿性关节炎的女性在怀孕期间应特别注意以下事项：

类风湿性关节炎会增加妊娠并发症的几率吗？

管理不善的类风湿性关节炎女性早产（37周前分娩）和低出生体重婴儿的风险较高。类风湿性关节炎还会增加高血压和通过尿液丢失蛋白质的可能性(子痫前期)。据报道，有中度至高度疾病活动的妇女进行剖腹产分娩。

精神或情绪压力已被证明会引发类风湿性关节炎复发。说到这里不得不提到一个，肠-脑轴。

在类风湿性关节炎中，外周炎症信号（如促炎细胞因子、激酶途径）通过自主神经系统进入中枢神经系统。

迷走神经是最重要的传出途径之一，它控制TNF和其他促炎细胞因子的产生。这可能是由于脾神经激活了脾CD4+T细胞（胆碱乙酰转移酶阳性，ChAT+）上的β-肾上腺素能受体，通过胆碱能信号抑制其他免疫细胞产生细胞因子。来自外周的炎症信号激活CNS驻留细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞，这被认为是类风湿性关节炎维持神经炎症状态的原因。

研究表明，类风湿性关节炎可能是由压力引起的。压力会增加血液中炎症介质的水平，引发免疫系统的炎症反应，释放细胞因子，从而引发类风湿性关节炎。压力越大，炎症就越严重。

*细胞因子是一种化学物质，在炎症中发挥重要作用，可以增加一些患者风湿性关节炎的严重程度。

心态不好，雪上加霜

现实生活中的主要应激事件会导致类风湿性关节炎患者疾病控制不佳。

一项横断面研究，使用PRIMERegistry患者登记时收集的数据进行。注：PRIMERegistry是一个大型、独立、前瞻性观察队列，包括风湿科医生诊断为RA、SLE、PsA或AS的患者。

这也说明了压力管理可能是传统药物疗法治疗风湿性炎症疾病的重要辅助手段。

压力和类风湿关节炎的恶性循环

缺乏锻炼会引起疼痛，使人难以入睡。患者会对未来的残疾、怀孕或处理治疗的经济负担感到焦虑。这些事情只会增加更多的压力。

如何尽可能缓解压力及RA症状详见后面章节。

在15–17%的抑郁症患者中发现RA共病，提示一种双向关系。

这项观察是在三项大型纵向队列研究发表之后进行的，这些研究发现抑郁症使患RA的风险增加28–65%.

研究证实了精神分裂症对RA的发展具有显著的保护作用(OR0.48-0.65).

尽管仍存在争议，但这些有趣的复杂遗传机制有助于解释一种特定疾病如何降低发展为另一种看似无关疾病的可能性。

类风湿性关节炎与神经精神共病显著增加疾病负担，恶化治疗反应和结果；另一方面，类风湿关节炎的抗炎治疗缓解了神经精神症状，如抑郁和焦虑。这可能证明肠-脑轴在RA中的重要性，这其中微生物群的作用正在被更多理解，并为讨论该疾病的进一步治疗靶点提供基础。

心血管疾病

RA患者可能与心血管死亡风险增加有关，因为许多心脏结构都参与了病理过程，这可能导致动脉粥样硬化、动脉僵硬、冠状动脉炎、充血性心力衰竭、瓣膜病和纤维蛋白性心包炎。它可能包含高血压和血脂异常等疾病的预后标志物。

一项涉及41,490名患者的14项对照观察性研究的荟萃分析报告显示，与普通人群相比，RA患者的CVD风险增加了48%以上。

此外，一项病例对照研究使用多普勒超声心动图技术评估了47名没有表现出心血管症状的RA患者的潜在心脏异常，并显示肺动脉高压和左心室舒张功能障碍的高发病率。

肾脏疾病

贫血

RA患者最常见的血液学异常是贫血，这是由于铁调素刺激抑制铁转运。此外，据报道，铁调素可能是RA中有价值的预后生物标志物。

其他还包括恶性肿瘤、中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症和血小板减少症等。

使用热敷或冷敷

热敷可促进血液流动，缓解僵硬。

泡热水澡或淋浴，在疼痛的关节上放一个加热垫，或者在温水池里游泳，温水会放松紧绷的关节，促进血液流动，缓解疼痛。为了安全起见，把温度保持在33-37摄氏度之间。泡20分钟的疗程似乎最有效。

冰袋可作用于发炎的关节。寒冷可以减轻肿胀和疼痛。拿一个冰袋敷在关节上，每次15分钟。

找到感觉舒适的适合自己的方式。

另外，热敷和冷敷可缓解运动前后症状的方式。

按摩可以缓解疼痛，缓解压力和焦虑。

服用止痛药

镇痛药有助于缓解关节疼痛。按照医生的规定按时服用。确保白天喝足够的水。

寻求认知行为疗法

心理治疗师使用认知行为疗法来帮助病人改变他们对可能导致焦虑的情况的看法。较低的压力水平也可能减轻症状。

饮食

类风湿性关节炎没有特殊的所谓的“饮食疗法”。应该说，健康饮食是治疗类风湿性关节炎药物的重要补充。

前面我们知道，肠道菌群对类风湿性关节炎有很大影响。而饮食可以改变肠道菌群。

鱼、谷物和蔬菜含量较高的饮食可降低患RA的风险，其原因不能确定是因为鱼、谷物和蔬菜的直接抗炎作用，还是因为肠道菌群的变化。西方饮食则会增加其风险。

鱼油中的Omega-3脂肪酸可能具有抗炎作用，因此鲱鱼、鲭鱼、鳟鱼、鲑鱼和金枪鱼等鱼类可能是健康饮食的一部分。如果选择服用鱼油补充剂，请咨询医生了解合适的剂量。试着每周吃几次，大概85克-170克这类鱼。

姜黄素在膳食姜黄（咖喱中的一种成分）中的抗炎作用可能有助于减轻类风湿性关节炎的症状。一些针对风湿性关节炎患者的小型研究发现，高剂量的姜黄关键化合物药片与普通止痛药一样有效。

少吃加工食品。omega-3脂肪酸有助于缓解炎症，而omega-6脂肪酸可能起到相反的作用，玉米油、花生油和蔬菜油中都含有这种物质。很多零食中也有，如薯片、饼干和包装好的烘焙食品等，以上尽量少吃。囤一些更健康的东西，比如新鲜水果、生蔬菜、坚果等。

乳香属（Boswellia）。它的活性成分可以帮助缓解疼痛，改善关节活动。研究还表明，它可以减缓软骨流失。

绿茶可以减缓关节损伤。虽然没有强有力的科学证据证明这一点，但绿茶富含可以镇静炎症和缓解疼痛的营养成分，绿茶中的一些抗氧化剂可能会减缓软骨的破坏。

关于咖啡、茶和咖啡因与RA的关系各研究不一致。

另一项大型前瞻性队列研究（n=76853）发现，饮用咖啡（含咖啡因或不含咖啡因）不会增加RA发病率，而摄入含咖啡因的茶会增加40%的风险（HR1.40，95%可信区间1.01–1.93）。这与荟萃分析和大多数以前的研究不一致，因此，咖啡、茶和RA之间的联系仍然模棱两可。

发酵食品可以成为益生菌载体，并且可能是RA患者补充益生菌的有希望的替代品。发酵食品可能会改变肠道有益菌的数量和类型，在对健康个体进行的研究中，有证据表明发酵食品在减少炎症生物标志物方面具有有益作用。含有活微生物的发酵食品有酸奶，开菲尔，味噌，泡菜，纳豆，豆豉等。

类风湿关节炎补充剂

钙和维生素D等补充剂用于预防类风湿性关节炎患者的骨质疏松症。

叶酸被用作补充，以防止甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的副作用。服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者应尽量减少或避免饮酒。

维生素C作为强大的抗氧化剂，可以抑制引发关节炎症的促炎因子。此外，维生素C还参与胶原蛋白的合成，而胶原蛋白是关节组织和骨骼中的主要蛋白质。

RA患者体内的维生素C（抗坏血酸）含量远低于正常水平。因此，在临床治疗上，RA患者会通过服用维生素C补充剂来维持自身的维生素C水平，达到缓解疼痛、保护软骨、缓解自身免疫反应的治疗效果。

积极锻炼

需要根据每个人的能力定制活动和锻炼计划。

对关节创伤较小的运动，包括瑜伽和太极，冥想，深呼吸，有助于保持灵活性和力量，还可以改善人们的总体幸福感。

适当的有规律的运动对于保持关节的灵活性和加强关节周围的肌肉非常重要。

太极轻柔、流畅的动作使其成为在不冲击关节的情况下保持锻炼的理想方式。研究表明，它可以帮你更轻松地四处走动，改善运动范围，改善低落情绪，减少压力和焦虑。

瑜伽结合了各种姿势与深呼吸、冥想。尽管关于瑜伽与类风湿关节炎的研究尚未证明它有效，但研究表明，这种练习可以提高手部力量并缓解疼痛。瑜伽还可以增加灵活性、减轻压力、增强肌肉、改善平衡。

游泳特别有帮助，因为它可以在关节压力最小的情况下进行锻炼。

此外，步行，爬楼梯，椭圆机等低强度运动也有帮助，可量力而行。

经培训过的治疗师可提供具体的运动指导，并能提供夹板支撑。例如，手腕和手指夹板有助于减少炎症和保持关节对齐。

手杖、马桶座升降器和罐子夹持器等装置可以协助日常生活活动。

任何运动都要记住，调整自己的节奏；选择适合自己的运动且不要过度；如果引起疼痛，立即停止。

针灸

针灸可以降低肿瘤坏死因子(TNF)等物质的水平，这些物质会导致关节肿胀。它还会引发天然止痛药的释放。当然还需要更多的研究来证明其缓解作用。

听舒缓的音乐，即兴唱跳

当患者无法回避消极的想法时，放一些自己喜欢的、欢快的音乐，随之哼唱或舞动。

享受生活

患者应该做他们喜欢做的事情。看一部电影、画画、散步、在花园里干活、点香熏、泡个澡。

芳香疗法

植物油芳香疗法，目前尚不清楚芳香疗法是否对风湿性关节炎有效，但有证据表明，它可以缓解疼痛和疲劳，并改善情绪。

寻找病友

如果患者发现难以应对压力和类风湿性关节炎，可以寻找病友，一起建立互相支持小组。

补充和替代疗法

自然疗法与传统疗法结合使用时，对某些人是有用的。例如，阿育吠陀疗法提供了一种治疗风湿性关节炎的整体方法。

但关于肠道菌群的失调到底是类风湿性关节炎的一个启动因素还是一个被动产物还没有定论。菌群失调对类风湿关节炎发生发展的确切关系，在类风湿关节炎发生发展中起关键作用的细菌特征的筛选等都是我们关心的问题。

本文信息仅供学习参考交流，不参与提供医疗建议。

FerroM,CharnecaS,DouradoE,GuerreiroCS,FonsecaJE.ProbioticSupplementationforRheumatoidArthritis:APromisingAdjuvantTherapyintheGutMicrobiomeEra.FrontPharmacol.2021Jul23;12:711788.doi:10.3389/fphar.2021.711788.PMID:34366867;PMCID:PMC8346200.

ZaissMM,JoyceWuHJ,MauroD,SchettG,CicciaF.Thegut-jointaxisinrheumatoidarthritis.NatRevRheumatol.2021Apr;17(4):224-237.doi:10.1038/s41584-021-00585-3.Epub2021Mar5.PMID:33674813.

RomoVC,FonsecaJE.EtiologyandRiskFactorsforRheumatoidArthritis:AState-of-the-ArtReview.FrontMed(Lausanne).2021Nov26;8:689698.doi:10.3389/fmed.2021.689698.PMID:34901047;PMCID:PMC8661097.

RaduAF,BungauSG.ManagementofRheumatoidArthritis:AnOverview.Cells.2021Oct23;10(11):2857.doi:10.3390/cells10112857.PMID:34831081;PMCID:PMC8616326.

WellsPM,AdebayoAS,BowyerRCE,FreidinMB,FinckhA,StrowigT,LeskerTR,Alpizar-RodriguezD,GilbertB,KirkhamB,CopeAP,StevesCJ,WilliamsFMK.Associationsbetweengutmicrobiotaandgeneticriskforrheumatoidarthritisintheabsenceofdisease:across-sectionalstudy.LancetRheumatol.2020Jun25;2(7):e418-e427.doi:10.1016/S2665-9913(20)30064-3.PMID:33345197;PMCID:PMC7729822.

ZhaoY,ChengM,ZouL,YinL,ZhongC,ZhaY,ZhuX,ZhangL,NingK,HanJ.Hiddenlinkingut-jointaxis:gutmicrobespromoterheumatoidarthritisatearlystagebyenhancingascorbatedegradation.Gut.2021Jul8:gutjnl-2021-325209.doi:10.1136/gutjnl-2021-325209.Epubaheadofprint.PMID:34244347.

大多数外行人没有听到过一个词——过敏级联反应，要深度了解过敏，非常有必要知道和了解过敏级联反应，在了解这个概念之前，我们先了解回顾下免疫系统的工作原理。

免疫系统是非常具体和目标导向的。虽然你可能对多种物质过敏，但过敏反应是针对特定过敏原的。例如，你可能对花生过敏，但一般对海鲜不过敏。

然而有时，两种或多种外来物质可能对于免疫系统而言，在性质上看起来相似，这可能会使免疫系统误认为另一种并对两者都产生反应。

例如，本来你是对桃树花粉过敏，但你的免疫系统也可能会对苹果或其他水果产生反应，免疫系统会误认为它们是桃树花粉。好比一个多层次的瀑布，水从一个壁到另一个壁越来越强。

这些交叉反应的发生是由于多种植物产生的类似过敏原。不幸的是，这会导致细胞和化学相互作用的有害序列，有时针对无害的物质。最终结果是由“过敏级联”产生的一系列明确的体征和症状。

身体的免疫系统旨在不断寻找入侵者。它能区分“我”和“非我”（它保护我们免受外来物质的侵害）。

来看看这个复杂的过程：

有些人接触到花粉过敏。一旦花粉进入体内，就会被免疫系统的侦察兵[称为抗原呈递细胞(APC)]吞噬。这些APC将花粉切成小碎片，然后与细胞中的特殊蛋白质结合，称为人类白细胞抗原(HLA)。

HLA的功能就像一个指南，帮助身体区分“自我”和“非我”。当与HLA结合时，这些碎片对于过敏级联反应中的关键参与者淋巴细胞变得可见，淋巴细胞将它们识别为外来物。这种花粉片段-HLA组合暴露在APC的表面，这些特化的白细胞完全可见。

基本概念：免疫反应重要细胞类型和信使蛋白

术语白细胞源自希腊语单词“leukos”，意思是白色，“cytes”意思是细胞。白细胞对免疫系统至关重要，包括：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。

淋巴细胞是白细胞，在免疫和过敏中都起着关键作用。它们分为两种类型：T淋巴细胞和B淋巴细胞。每种类型负责免疫系统的特定分支。

T淋巴细胞的职责是准备好直接转变为攻击外来物质的行动（细胞介导的免疫）。一些T淋巴细胞是“杀伤”（细胞毒性或杀伤性T细胞）专家。

而另一些则有助于免疫反应，被称为“辅助”细胞（TH细胞）。根据它们释放的蛋白质，TH细胞进一步分为TH1（抗感染）和TH2（过敏促进剂）。

T淋巴细胞的伙伴是B淋巴细胞。B淋巴细胞是微小的抗体工厂，当受到TH细胞的刺激时，它们会产生抗体以帮助破坏外来物质。

嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞是其他在过敏反应中起重要作用的白细胞。

T细胞通常会在过敏条件下调用这些细胞。患有哮喘和其他过敏性疾病的人的血液嗜酸性粒细胞水平通常会升高。

细胞因子是一组多样化的蛋白质，由淋巴细胞和巨噬细胞在损伤或激活（例如过敏原）时释放。它们充当“加强”或“降低”免疫反应的化学信号。

淋巴细胞—T&B

淋巴细胞—T&B：淋巴细胞是白细胞家族的一部分，由T和B两种类型组成。每个T淋巴细胞或T细胞就像一个受过专门训练的侦探。T细胞检查APC暴露的证据。

当特定T细胞与APC上的、花粉片段接触并将其识别为外来物时，就会触发“辅助”细胞（实际上是TH2细胞）的特化T细胞大军，从而释放刺激B淋巴细胞的化学物质（细胞因子）。

B淋巴细胞产生与过敏原（如花粉片段）结合的IgE抗体。一旦IgE产生，它就会特异性识别花粉，并在未来暴露时识别它。

已发现促进过敏的TH2细胞和抗感染的TH1细胞之间的平衡是我们免疫系统的关键组成部分。过敏反应涉及大量TH2细胞，而感染会产生大量TH1细胞，然后释放出有助于消灭微生物的化学物质。

近几十年来，过敏和哮喘发病率一直在上升。一种“卫生假说”的理论解释了这种增加是由于现代人相对无菌的环境（可能是由于抗生素和疫苗接种）导致的人类免疫系统“装备不足”的结果。

这个概念意味着暴露于足够微生物的个体的免疫系统在受到刺激时会产生TH1细胞。但是，如果一个人的免疫系统因接触微生物而没有得到充分刺激以产生TH1细胞，它反而会倾向于产生过敏反应的系统并产生TH2细胞，结果就是过敏反应的倾向。

虽然这看起来很复杂，但了解不同的淋巴细胞反应对于治疗过敏很重要。理想情况下，我们希望用TH1淋巴细胞而不是TH2淋巴细胞对花粉作出反应，后者会促进过敏反应并大量产生IgE。过敏者会召唤大量TH2细胞来响应过敏原，而非过敏者则不会。

最后，发生过敏性疾病的倾向（例如，对过敏原产生强烈的TH2反应）被认为部分遗传自父母。出生时，抗感染的TH1细胞和促进过敏的TH2细胞之间似乎存在平衡。

目前的看法是，当孩子暴露于环境中的某些物质时，过敏会在出生后发展。免疫系统受到这些暴露的刺激，因此倾向于产生促进过敏的TH2细胞。他们特别倾向于在继承父母遗传倾向的个体中促进过敏。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞

如果你患有任何形式的肥大细胞增多症，重要的是要了解过敏级联反应链中每个环节的工作原理，以及肥大细胞以外的那些细胞与过敏反应以及每一步在身体中的发生。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞是过敏级联反应中的下一个关键参与者。它们是具有潜在爆炸行为的“挥发性电池”。肥大细胞存在于组织中，而嗜碱性粒细胞存在于血液中。这些细胞中的每一个都有超过100,000个IgE受体位点，可以使IgE结合在这些细胞表面。

IgE与这些细胞的结合就像炸弹上的保险丝。细胞现在用IgE致敏或引发。当这个过敏或致敏的个体再次接触花粉时，IgE已准备好与这种花粉结合。当这种情况发生时，肥大细胞和嗜碱性粒细胞被激活并释放出许多化学物质，最终产生我们可以看到和感觉到的过敏反应。

这些化学物质在体内释放的任何地方都会显示过敏症状。以花粉为例，当鼻中的肥大细胞因接触花粉而被激活时，释放出的化学物质可能会导致打喷嚏、鼻塞和流鼻涕——这是花粉热的典型症状。一旦致敏，肥大细胞和嗜碱性粒细胞可以在数月甚至数年内保持准备好用IgE点燃。

化学介质

每个肥大细胞和嗜碱性粒细胞可能含有1000多个小包（颗粒）。这些颗粒中的每一个都含有30多种过敏化学物质，称为化学介质。许多这些化学介质已经准备好并在颗粒发生过敏反应时从颗粒中释放出来。这些化学介质中最重要的是组胺。一旦释放到组织或血流中，组胺就会附着在大多数细胞表面存在的组胺受体（H1受体）上。

这种附着会对血管、粘液腺和支气管产生某些影响。这些影响会导致典型的过敏症状，例如鼻子、喉咙和上颚肿胀、打喷嚏和瘙痒。

一些化学介质直到肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化5到30分钟后才会形成。其中最突出的是白三烯。白三烯D4的效力是组胺的10倍。其作用与组胺相似，但白三烯D4还会吸引其他细胞到该区域，从而加重炎症。

白三烯最初于1938年被发现，被称为“过敏反应的慢反应物质(SRS-A)”。四十年后，瑞典的Samuelsen发现它们在过敏性炎症中起着重要作用。

最近，发现一种白三烯调节剂的新药物家族有助于治疗哮喘。例如孟鲁司特(Singulair)和扎鲁司特(Accolate)。

在肥大细胞刺激后形成的另一组引起炎症的化学介质是前列腺素。特别是前列腺素D2，是过敏性哮喘患者肺气道（支气管）炎症的一个重要因素。

回到过敏级联的概念，当医生使用这个术语时，他们指的是对过敏原的渐进致敏和反应。

有3个阶段：

致敏或诱导——早期阶段——后期

在这三个阶段中，每个阶段都有不同的身体细胞和激素或化学物质在起作用。例如，如上所述，最初IgE会引发过敏反应。后来，嗜酸性粒细胞发挥更大的作用。在这些阶段，化学介质也会与这些免疫系统细胞相互作用。

★致敏

我们每天都会接触到环境中的数百种物质。但是对于某些人来说，第一次接触其中的一些东西，例如花粉，会导致免疫系统反应过度并从此对这种物质变得“敏感”。

当这种情况发生时，免疫细胞之间会发生级联反应，例如：

T辅助细胞因子刺激B细胞

B细胞变成浆细胞，开始制造IgE抗体

IgE抗体与肥大细胞结合

在大多数情况下，这一切都在悄无声息地发生。

这意味着虽然过敏过程已在体内触发，但你第一次可能不会有任何明显的症状。可能有些人仅与过敏原接触一次就发生完全致敏；但某些人，可能需要接触几次才能完全致敏。

★早期阶段

一旦完全敏感，到再次接触该过敏原时，身体就会知道这是一种（假定的）威胁，并准备好应对它。

从本质上讲，免疫系统的反应方式与它对抗引起感染的细菌和病毒等细菌的方式类似。

想想那些在致敏阶段形成的IgE抗体和肥大细胞的组合，就像士兵一样。它们会释放调解器，在全身上下移动并击退入侵者（如花粉）。最常见的介质之一是组胺。

早期阶段反应可以在暴露后几分钟内开始于变应原，然后可以持续3-4小时。

★后期

在花粉引起强烈过敏和哮喘发作后，症状在几个小时后开始消退。但随后又变得更糟了。级联的后期阶段是发生这种情况的原因。

晚期阶段的免疫系统反应与早期阶段同时开始。然而，它引起的变化实际上并不会立即引起症状。在这个阶段，早期动员的“士兵”招募帮手。

炎症细胞包括：

嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞

这些细胞导致气道进一步和持续的炎症。因此，该阶段的症状会在接触过敏原4小时后开始出现，然后会持续6-12小时。

总结下过敏级联过程：

1.首次接触过敏原

2.抗原呈递细胞向T细胞提供过敏原

3.T细胞激活B细胞

5.IgE抗体附着于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FC受体，等待下一次接触

6.第二次接触过敏原（有时几年后）

7.过敏原附着在从肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面伸出的IgE

8.免疫反应细胞脱颗粒，释放介质或化学物质

9.介质/化学品引起全身效应，例如血管舒张、粘液分泌、神经刺激和平滑肌收缩

10.全身效应导致个体化过敏反应（从鼻子痒、哮喘、湿疹到过敏反应）

虽然一些过敏反应是轻微的，可能仅限于身体的某些部位，但有些过敏反应是严重的，会影响整个身体的健康。

//黑眼圈

黑眼圈除了是熬夜，另外一个可能是过敏的一个迹象。当你总是揉眼睛发痒时，可能是过敏。服用抗组胺药可以缓解眼睛发痒、流泪、打喷嚏和流鼻涕等症状。

//堵塞

感冒或流感，鼻塞应该在一两周内消失。如果充血一直持续下去，则更可能归咎于过敏。在过敏反应期间，鼻腔内壁会膨胀并产生额外的粘液，感到鼻窦压力和头痛。鼻用类固醇用于减少由过敏引起的鼻腔粘膜炎症。用药请咨询过敏症专科医生。

//喘息

喘息通常与哮喘有关，但也可能与季节性过敏或严重的过敏反应有关。当你必须通过狭窄的气道呼吸时，就会发出口哨声。在严重的情况下，可能需要紧急护理。

图源：medicinenet

//呕吐腹泻

进食某种食物后造成呕吐，腹泻及腹痛等不良反应。轻度食物过敏会慢慢好转，严重的食物过敏能引起喉咙水肿而造成窒息。食物过敏最常涉及的是消化系统，症状呈非特异，容易漏诊。

//发痒

不停瘙痒或变成皮疹，则可能患有湿疹。这种皮肤反应在过敏人群中很常见。触发因素包括肥皂或洗涤剂、织物柔软剂中的化学物质、宠物皮屑和粗糙的织物。可以使用抗组胺药、保湿剂和氢化可的松乳膏治疗。

//荨麻疹

伤口苍白、发痒、发红，可持续数小时到数天不等。它们是对食物、药物或昆虫叮咬等事物的过敏反应。抗组胺药通常可以立即缓解，也可能需要类固醇。最好的防御是找到过敏源避免触发。

//失眠

皮肤和眼睛发痒、头痛不舒服、鼻窦疼痛和其他过敏症状会让人难以入睡。咳嗽或喘息也可能导致难以入睡。

希望每个人都远离过敏。请注意，本文信息仅供学习参考交流，不参与提供医疗建议。

脱硫弧菌属无处不在，可以在土壤、水和污水中以及动物和人类的消化道中找到。它们是硫酸盐还原性、非发酵性、厌氧性、革兰氏阴性杆菌，细胞直径约为0.7微，具有中温生长模式，在25至40摄氏度之间的温度下生长速率理想。

脱硫弧菌又被称为硫酸盐还原菌，由于其金属腐蚀能力，从而导致工业中的许多健康和安全问题。然而，该生物体也显示出生物修复的潜力，因为它可以对土壤中的污染物进行厌氧转化。

脱硫弧菌的物种被确定为生物修复剂，它能减少铀(VI)、铬(VI)和铁(III)等几种有毒金属，在环境中，脱硫弧菌具有非常有用和有害的潜力。

结构和分类

由于惰性生长模式持续4至7天，因此很难通过常规方法从临床标本中分离。出于这个原因，所以目前通常使用分子技术鉴别该物种。

到目前为止，四种脱硫弧菌种均与人类感染有关（主要是腹部）：

Desulfovibrio.fairfieldensis、

Desulfovibrio.desulfuricans、

Desulfovibrio.piger

Desulfovibrio.vulgaris

据不完全统计，SRB已有12个属40多个种，SRB的分类学研究进展比较缓慢。已知的SRB从生理学上分为两大亚类。

Ⅰ类：如脱硫弧菌属Desulfovibrio、脱硫单胞菌属Desulfomonas、脱硫叶菌属Desulfobulbus和脱硫肠状菌属Desulfotomaculum，其特点是可利用乳酸、丙酮酸、乙醇或某些脂肪酸为碳源及能源，将硫酸盐还原为硫化氢。

Ⅱ类:如脱硫菌属Thiobacillus、脱硫球菌属Desulfococcus、脱硫八叠球菌属Sporosarcina和脱硫线菌属Desulfotalea，它们的特别之处是可以氧化脂肪酸，并将硫酸盐还原为硫。随着研究的进展，陆续又有一些新的种属被命名。

由于脱硫弧菌的历史重要性，已经对两种菌株进行了基因组测序，一种正在进行中。这些菌株包括DesulfovibriodesulfuricansG20（已完成）、Desulfovibriovulgarissubsp.

两个完全测序的基因组都显示Desulfovibrio具有一条染色体长度超过3Mbp。两次测序还发现蛋白质的数量都在3000以上。

生态属性

培养和分离

大多数脱硫弧菌可以耐受少量暴露于空气中；然而，电镀介质中的氧气可以延迟或抑制该菌落的生长。因此，如果培养该菌，操作和生长应在厌氧生长室中进行。即使塑料物品（培养皿、eppendorf管、移液管吸头、锥形管等）有氧气，也会阻碍Desulfovibrio.vulgaris和其他脱硫弧菌菌株生长。因此，塑料制品在使用前应在厌氧室内“脱气”至少7天。

如果将含有合适碳源和硫酸盐的细菌盐混合物与接种物在pH7.5下厌氧培养，则会产生脱硫弧菌属。通过添加化学还原剂，Eh应低于-150mV。亚铁盐过量存在表明硫酸盐通过变黑而减少脱硫弧菌属的共养生活方式。主要与氢营养型产甲烷菌有关。

环境特性

硫酸盐还原菌（例如Desulfovibriospp.和Desulfotomaculumspp.）主要在深层地下水中产生气味，释放硫化氢。这些细菌还在热分层的湖泊和水库的厌氧低水层中产生硫化物气味。由其它细菌，尤其是产生的“沼泽”气味假单胞菌和单胞菌。这种现象是由在厌氧条件下具有强烈气味的有机硫化物（例如二甲基多硫化物）引起的。

Desulfovibrodesulfuricans菌株为研究汞甲基化提供了一个极好的机会，因为它是典型的厌氧嗜温细菌，对pH和盐度具有广泛的耐受性，它也能在富马酸盐作为电子受体的情况下生长良好，从而防止硫化物对汞甲基化的抑制。

脱硫弧菌能利用乙醇或乳酸还原硫酸盐产生乙酸代谢产物。其中Desulfovibriosp.strainJY菌株在淡水和海水环境中均具有很强的产电能力，最大电流输出密度可达243.2mA/m2。该菌株是目前报道的首例电活性脱硫弧菌，可为探索微生物胞外电子传递在腐蚀中的作用提供模式菌株，进而为海洋金属腐蚀防控技术提供策略。

约50%人的口腔和肠道中存在Desulfovibrio，也就是硫酸盐还原菌(SRB)。它在肠道中茁壮成长，释放硫化氢(H2S)作为硫酸盐还原的产物。

在厌氧条件下微生物将硫酸盐还原为H2S的过程称为反硫化作用。参与这一过程的微生物称为硫酸盐还原菌。反硫化作用具有高度特异性，主要是由脱硫弧菌属(Desulfovibrio)来完成。如脱硫脱硫弧菌(D.desulfuricans)是一典型反硫化作用的代表菌，其反应式为：

C6H12O6+3H2SO4→6CO2+6H2O+3H2S+能量

产生的H2S与铁化学氧化产生的Fe2+形成FeS和Fe(OH)2，这是造成铁锈蚀的主要原因。

H2S作为第三种气体信号分子广泛参与动物体内的多种生化反应，是胃肠道内一种重要的生理分子，调节细胞和组织的生理功能。硫化氢参与了对消化系统许多疾病的自然预防，但这种分子在胃肠道中的活性取决于这种气体介质在特定组织中的浓度。

肠道细菌中包括Desulfovibrio是胃肠道硫化氢的主要生产者，细菌释放的硫化氢扩散到上皮下区域由肠细胞和结肠细胞控制。这种相互作用对调节粘膜功能和肠道内环境很重要。

H2S在肠道炎症中的作用是复杂的，有时是矛盾的。

一些实验和临床数据表明H2S与慢性结肠疾病和大肠炎症有关。同样，一些脱硫弧菌物种的存在与慢性牙周炎、细胞死亡和炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病有关，或者至少增加复发的风险。

但是同时也有研究表明H2S可以直接促进血管生成，其对胃肠道溃疡愈合的有益作用可能部分是由于溃疡边缘的粘膜血流增强，这对溃疡修复至关重要。

内脏敏感性

H2S在刺激肠道内脏敏感性方面也具有双重作用。

硫化氢可以调节胃肠道的伤害敏感性，对脊髓和脊髓上内脏运动反应产生抗伤害作用。

硫化氢同时也可以通过激活T型钙通道对结肠扩张引起的内脏运动反应具有促痛作用。锌的螯合作用通常通过硫化氢与T型钙通道结合，似乎是结肠传入激活的关键步骤。硫化氢的促伤害作用来自硫化氢直接激活空肠肠系膜传入。

硫化氢通过几个确定的分子靶点调节胃肠道的伤害性反射，包括：

T型电压门控钙通道（VGCC）

TRPV1受体

TRPA1受体

通过使用氢气，SRB有助于高效能量获取和发酵细菌产生的底物的完全氧化。因此，SRB可以在肠道微生物组中发挥双重作用。来自健康个体的相对较少的菌株已被表征。在从西方国家获得的样本中，Desulfovibrio.piger被描述为最丰富的。

肥胖/代谢紊乱

一项研究来自广东肠道微生物组计划(GGMP)的广泛的肠道菌群数据集，该数据包含来自中国广东省14个地区的7009个人，研究结果表明Desulfovibriopiger可能是广东人群肠道中最常见和最丰富的Desulfovibrio物种。

另有研究也表明，肥胖和超重儿童Desulfovibrio显著低于正常体重儿童。

帕金森

肝脏脂质代谢

宏基因组学显示富含黄芪多糖的D.vulgaris可能通过产生乙酸和调节小鼠肝脏脂质代谢来有效减轻肝脏脂肪变性。

关节炎

临床报告了一例由脱硫弧菌引起的髋关节化脓性关节炎。患者接受了清创术，随后进行了靶向抗生素治疗，感染消退。

结直肠癌

D.longreachensis分别在III/IV期和0期结直肠癌中增加。

系统性硬化症

系统性硬化症患者的肠道微生物群的特征是促炎性有害属增加，尤其是Desulfovibrio。

妊娠期糖尿病

Desulfovibrio在妊娠期糖尿病女性中大量存在。

IBS

便秘型肠易激综合征患者肠道微生物群中的Desulfovibrio高于健康人。

菌血症

Desulfovibriofairfieldensis和D.desulfuricans与菌血症有关。

但是这些样本量、研究对象和部分缺乏健康对象参数。可能需要进行大规模的队列分析。

总结

Desulfovibrio是一类还原硫酸盐产生H2S的厌氧菌，内源性的H2S会毒害肠道上皮细胞，会造成肠道敏感性，肠漏或者腹痛等，多项临床研究证实脱硫弧菌属数量的增多是息肉和溃疡性结肠炎疾病的一个重要特征。

谷禾大数据显示，如果脱硫弧菌同时和几个其他的菌超标，如，肺炎链球菌、克雷伯氏菌、嗜胆菌属、甲烷短杆菌也超标，对应菌群代谢产物如胆汁酸，对甲酚等代谢问题，引发腹胀，便秘和情绪等问题。也有研究证实便秘组克里斯滕森菌(christensenella)和脱硫弧菌(desulfovibrio)的相对丰度较高。

因此，一个菌的好坏及其健康特性，需要将其置于整个微生物生态中去综合考量，通过整个生态菌群构成和代谢来判别其丰度阈值和功能特性。

NCBI.GenomeProject>DesulfovibriodesulfuricansG20projectatDOEJointGenomeInstitute.

VerstrekenI,LalemanW,WautersG,VerhaegenJ.Desulfovibriodesulfuricansbacteremiainanimmunocompromisedhostwithalivergraftandulcerativecolitis.JClinMicrobiol.2012Jan;50(1):199-201.doi:10.1128/JCM.00987-11.Epub2011Nov9.PMID:22075582;PMCID:PMC3256723.

XuY,ShaoM,etal.Antipsychotic-inducedgastrointestinalhypomotilityandthealterationingutmicrobiotainpatientswithschizophrenia.BrainBehavImmun.2021Sep24;99:119-129.doi:10.1016/j.bbi.2021.09.014.

MarquisTJ,WilliamsVJ,BanachDB.SepticarthritiscausedbyDesulfovibriodesulfuricans:Acasereportandreviewoftheliterature.Anaerobe.2021Aug;70:102407.doi:10.1016/j.anaerobe.2021.102407.Epub2021Jun18.PMID:34153468.

ChenYR,JingQL,ChenFL,ZhengH,ChenLD,YangZC.DesulfovibrioisnotalwaysassociatedwithadversehealtheffectsintheGuangdongGutMicrobiomeProject.PeerJ.2021Aug18;9:e12033.doi:10.7717/peerj.12033.PMID:34466295;PMCID:PMC8380029.

随着工业革命的发展，城市化进程的加快和经济的发展导致能源消耗和废物排放激增，在过去的几十年里，环境污染物已成为一种日益普遍的健康危害。

最近的研究还表明，人类微生物组可以代谢环境化学物质，进而可能会受到化学物质暴露的影响。

这种直接相互作用表明，在风险评估中可能需要考虑微生物组。

目前越来越多的证据表明，接触这些环境化学物质是导致多种健康障碍发展的重要因素之一。例如，体外、体内和流行病学研究已将人类暴露于内分泌干扰的化学物质与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病联系起来。

此外，接触环境污染物与产前缺陷、呼吸系统疾病、心脏病和精神障碍以及患癌可能性增加和预期寿命缩短有关，而胃肠道微生物群对各种宿主代谢和免疫功能起着至关重要的作用。

JinYetal.EnvironPollut.2017.

尽管大多数环境污染物并不直接针对肠道微生物群，但一些污染物可以通过不同途径进入人体并与肠道微生物群相互作用。

先前的多项研究表明，暴露于环境污染物会改变肠道微生物群的组成，导致能量代谢、营养吸收和免疫系统功能障碍或产生其他毒性症状。有人提出胃肠道微生物可能通过改变环境化学物质的吸收、处置、代谢和排泄来影响肥胖和糖尿病等疾病。

肠道微生物群对药物、饮食以及环境污染物都非常敏感，包括抗生素、重金属、持久性有机污染物、杀虫剂、纳米材料和食品添加剂等。

环境污染物可能对肠道微生物群的影响及其对健康的产生后续影响。

我们每个人的肠道中都携带着数千种细菌以及一些其他类型的微生物。虽然说所有人都具有非常相似的微生物群，但没有两个人的肠道中细菌种类的组成完全相同，换句话说，每个人的微生物群可能会像指纹一样独特。

不过，不同的细菌物种在人与人之间可能存在很大差异，但这些物种往往编码相同的代谢途径。

通过查阅文献得出肠道微生物具有广泛的代谢环境化学物质的能力，污染物的细菌依赖性代谢会调节宿主的毒性。相反，来自各种化学家族的环境污染物已被证明会改变胃肠道细菌的组成和/或代谢活动，这可能是影响个体微生物群的重要因素。

直接代谢排出

几十年来，人们已经知道胃肠道微生物参与异生物质的生物转化。

注：异生物质，是指由人工合成的化学物质。如农药、洗涤剂及化工原料等，其中各种合成农药占绝大多数。异生物质是对身体来说是异物的物质。

早在1973年，Scheline就提出，胃肠道微生物群代谢外来化合物的潜力与肝脏不差上下。此后已为胃肠道微生物群鉴定了40多种药物底物，并强调肠道微生物对药物进行多种化学转化的能力，包括：

还原、水解、琥珀酸基团的去除、脱羟基、乙酰化、脱乙酰、N-氧化物键的裂解、蛋白水解、脱硝、解偶联、噻唑开环、去糖基化、去甲基化

胃肠道是异生物质进入人体的主要途径。细菌代谢的速率和程度受到达远端肠道的异生物质数量的影响，在那里细菌丰度最高。环境化学物质在摄入后可能吸收不良，随后被蠕动扫到远端小肠和盲肠，或者，它们及其代谢物可能会穿过肠壁从血液中分离出来。因此，许多化学物质可以被胃肠道微生物群直接代谢。

环境化学物质（或其代谢物）也可能从胆汁中排出。大多数外源性物质是非极性的，因此在胃肠道中被吸收并通过门静脉血输送到肝脏进行解毒。肝脏通常氧化异生素并产生葡萄糖醛酸、硫酸盐或谷胱甘肽结合物。在大多数情况下，结合反应促进排泄，结合物从尿液中消除。

然而，结合物也可以在胆汁中排泄。决定一种化学物质是否排泄到胆汁中的因素尚不完全清楚，一般规则是低分子量化合物(<325kDa)很少排泄到胆汁中，而较高分子量(>325)的化合物可以显着排出。分泌到胆汁中的结合物进入小肠，那些未被吸收的向下移动到大肠，在那里它们可能被微生物群代谢。

ClausSPetal.NPJBiofilmsMicrobiomes,2016

解偶联，形成肝脏循环

胃肠道微生物群可以通过解偶联并减少肝脏异生物质代谢物，导致形成低分子量的非极性分子，这些分子很容易被重吸收。这些非极性分子的重吸收和它们返回肝脏被称为“肠肝循环”。肝肠循环控制着体内内源性底物（如胆汁酸和类固醇）的储存和再利用。然而，它也延迟了体内环境化学物质的消除。

胃肠道细菌介导的环境异生物质转化的例子,如下：

ClausSPetal.,NPJBiofilmsMicrobiomes,2016

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶

尽管已经将各种化学反应归因于胃肠道微生物，但只有少数酶家族被确定为胃肠道微生物异生物质代谢。

主要偶氮还原酶、nitroreductases、β-葡糖醛酸酶、硫酸酯酶和β-裂解酶。

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶，如下：

(i)偶氮(N=N)键的还原裂解由细菌偶氮还原酶进行。

(ii)细菌硝基还原酶还原硝基(–NO2)官能团到相应的胺。

(iv)异生素的谷胱甘肽结合物也大量排泄在胆汁中。它们被各种哺乳动物酶（γ-谷氨酰转肽酶和羧肽酶）降解，形成半胱氨酸结合物。这些半胱氨酸结合物可能会到达含有-裂解酶活性的胃肠道的一部分，并转化为相应的硫醇。

肠道细菌和人体细胞合作，制造生命所需的酶

据NIEHS科学家领导的一个团队称，人类肠道中的细菌与人体细胞合作，制造出一种生命必不可少的分子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)分子是细胞生存必须完成的数百个生化反应所必需的。

研究人员还发现，一些肿瘤内的细菌保护肿瘤免受靶向NAD的抗癌药物的侵害。研究结果于2020年3月3日在线发表在CellMetabolism上。

该研究的主要作者指出，NAD水平会随着哺乳动物的年龄增长而降低。他说有些人服用补充剂来促进NAD的产生。Shats解释说，他的小组的最新研究表明，这些化合物的功效取决于肠道微生物群。

“如果你的肠道细菌没有发现负责促进NAD合成的酶，那么补充剂的效率就会低得多”。

EDC被美国环境保护署描述为外源性因素，因为它可以干扰内源性激素，从而解除对发育过程的管制。由于内分泌系统对器官的影响，EDCs对身体具有深远的全身影响。EDC已通过消化道对动物和人类健康产生不利影响，例如炎症、代谢紊乱、先天性异常，菌群失调。

LiN,etal.EnvironPollut.2021

在过去的50年中，全世界开发了大量抗生素用于人类和兽医学。由于它们在人和动物体内的吸收不完全，部分摄入的抗生素通过粪便或尿液排出到环境中。

越来越多的研究发现，在中国和其他国家的河流和湖泊沉积物、地表水、农业土壤和废水等自然环境中发现了高浓度的各种抗生素。

先前的研究发现，抗生素治疗并没有减少肠道微生物群的总数，而是改变了人类和动物中某些物种的相对数量。此外，抗生素暴露通常会通过增加或减少多样性来改变微生物组的多样性。

更重要的是，抗生素对人类肠道微生物群的影响可持续数年。如克拉霉素和甲硝唑治疗持续改变肠道微生物群组成长达4年。婴儿完成抗生素治疗后，虽然微生物群组成的某些方面恢复到治疗前的水平，但某些细菌种类的丰度发生了永久性改变。这种变化对婴儿有害，扰乱他们的早期发育。值得注意的是，不同的环丙沙星治疗对个体微生物群影响也略有不同。

在生命早期向小鼠施用低剂量的青霉素，可通过降低乳酸菌Lactobacillus,Candidatus,Arthromitus,Allobaculum的水平来增强代谢表型并促进脂质积累。另一份报告显示，给小鼠服用青霉素G、红霉素或两者结合可以增加脂质积累并诱导炎症反应。所有这些处理都降低了拟杆菌属/厚壁菌门的比率。

接触某些抗生素可能会加重某些疾病的严重程度。例如，艰难梭菌是抗生素引起的腹泻的主要原因，它会大大增加住院患者的发病率和死亡率。

用克林霉素和氨苄青霉素这两种最常用的抗生素进行治疗，通过减少Clostridiumscindens菌（胆汁酸代谢的二级调节剂）来增加患者对艰难梭菌感染的易感性。

甲硝唑治疗减少了小鼠结肠的内部粘液层，从而通过减少厌氧拟杆菌的组成，以及增加包括乳酸杆菌在内的耐氧细菌的组成来增加对柠檬酸杆菌引起的结肠炎的易感性。

抗生素治疗还增加了大肠杆菌等病原菌的入侵，抗生素治疗后肠道微生物群中富集了抗生素抗性基因，造成抗生素抗性。

由于使用抗生素治疗，一些非微生物驱动的疾病会更频繁地发生。

在生命早期给小鼠施用万古霉素会通过增加乳杆菌科和疣微菌科的丰度来增强过敏性哮喘，并且这些微生物群的变化与Treg细胞减少有关。

最近，一项研究报告称，口服链霉素、粘菌素和氨苄青霉素的组合或单独使用万古霉素治疗会增加小鼠胰腺b细胞死亡和I型糖尿病的发病率。

然而，抗生素引起的肠道微生物群的改变有时对疾病有益。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病，可导致肠道细菌过度生长。链霉素治疗小鼠9周通过减少肠道细菌过度生长、通过降低乳酸杆菌丰度来调节T细胞谱以及增加肺和肠系膜淋巴结中的免疫细胞水平来改善这种疾病。

对肝硬化患者施用利福昔明可降低韦荣球菌科的丰度并增加真杆菌科的丰度。这些微生物组成的变化改变了患者的代谢特征并降低了疾病的严重程度。诺氟沙星可以减少肝硬化患者的细菌移位，改善肠道屏障功能，从而降低自发性细菌性腹膜炎的风险。

总之，抗生素很容易引起肠道微生物群失调，并对健康产生不利影响。人类和动物可能会长期被动地暴露于环境中低浓度的抗生素中。因此，环境衍生的抗生素对人和动物的健康风险不容忽视。

重金属：导致肠道微生物群失调近年来，环境中的重金属已成为严重的健康风险。作为一种常见的环境污染形式，重金属与多种毒性作用有关，包括致癌作用、氧化应激和DNA损伤，以及对免疫系统的影响。最近，几项研究表明，重金属暴露也可能导致肠道微生物群失调。

砷(As)是一种已知的致癌物质，是一种常见的有毒污染物，广泛分布在我们的环境中。砷通常以砷酸盐[As(V)]的形式附着在固体表面上。摄入As(V)后，肠道微生物群暴露于砷会诱导As硫醇化和甲基化。

据此前报道，砷暴露与多种疾病有关，如皮肤癌、膀胱癌、肺癌和肝癌；糖尿病;和心血管疾病。此外，暴露于10mg/L砷4周会显着扰乱小鼠的微生物组组成和代谢组学特征。一般而言，As暴露后厚壁菌门的丰度显着下降，而拟杆菌门的丰度显着增加。

镉(Cd)经常且广泛地用于制造许多产品，例如电池、金属电镀、颜料和塑料。在一些国家，尤其是中国等发展中国家，在水生系统、沉积物和土壤中观察到高浓度的Cd。

据报道，镉毒性与致癌作用、肝毒性、氧化应激和免疫毒性有关。最近，研究报告雄性小鼠亚慢性暴露于低剂量Cd（饮用水中10毫克/升）10周会降低厚壁菌门和变形菌门的相对丰度，并增加盲肠和粪便中拟杆菌门的相对丰度。肠道微生物组组成的这些变化与雄性小鼠血清中脂多糖(LPS)水平升高、肝脏炎症甚至能量代谢失调有关。

铅(Pb)也是一种剧毒金属，疾病控制和预防中心非常重视。事实上，环境铅是一种普遍存在的全球健康危害，因为它广泛用于各种消费品，例如汽油中的四乙基铅。由于它在空气、土壤、水、旧油漆和食物中的持久性，人类和动物可以通过摄入、吸入和皮肤吸收吸收铅。铅中毒还通过其能量产生和其他代谢过程的中断而与肥胖的发展有关。

最近的一份报告显示，围产期铅暴露（饮用水中32毫克/升）持续40周会导致成年雄性小鼠体重增加，但不会导致雌性小鼠体重增加。接触铅后微生物组中没有观察到拟杆菌/厚壁菌的比例下降；Desulfovibrionaceae、Barnesiella和ClostridiumXIVb的丰度在科水平上有所增加；接触铅后，乳球菌、肠杆菌和柄杆菌Caulobacterales的丰度下降。此外，Akkermansianuciniphila在暴露于铅的小鼠中。

持久性有机污染物：改变微生物组成，导致炎症

持久性有机污染物(POPs)包括有机氯农药、多氯联苯(PCBs)、多溴联苯醚和多环芳烃(PAHs)是合成化合物，具有持久性、半挥发性和高毒性，可在生物组织中积累。

PCB是一种致癌物质，因其介电特性和化学稳定性而被用于制造电容器、变压器、冷却液、液压油和润滑剂。PCBs可以在小鼠暴露后2天内显着改变肠道微生物群的组成。

肠道中的产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)和拜氏梭菌(Clostridiumbeijerinckii)可以通过去除氯原子和打开苯环来降解多氯联苯。

暴露于一种PCB，2,3,7,8四氯二苯并呋喃(TCDF)，以24毫克/公斤体重的剂量连续5天会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率，增加黄杆菌(Flavobacteria)的水平，并降低盲肠中的梭菌。

这些微生物群组成的变化与胆汁酸代谢的改变有关。此外，在分子水平上，TCDF还可以抑制法尼醇X受体(FXR)信号通路，由于细菌发酵而引发宿主体内显着的炎症和代谢紊乱。此外，TCDF诱导的变化以芳烃受体(AHR)依赖性方式发生。

PAH被认为是高度优先的环境污染物，因为它们对人类具有毒性、致癌性和假定的雌激素或抗雌激素特性。人类接触高分子量多环芳烃的途径主要是通过口服炭烤、烤和熏肉或摄入未清洁干净的蔬菜。

摄入的多环芳烃到达小肠肠细胞和肝脏肝细胞并作为AHR配体。此外，结肠中的微生物群可以催化多环芳烃转化为雌激素。这种生物活化可能是PAH毒性的潜在机制。另一种AHR调节剂二恶英也有可能影响小鼠肠道微生物组的组成。

农药/杀虫剂：改变微生物组成农药残留是一个长期存在且严重的环境问题，因为在食品材料、水和土壤中检测到了大量农药。近年来，关于农药对动物影响的健康问题也有所增加。由于某些杀虫剂的抗菌活性，杀虫剂有可能改变肠道微生物组并诱发动物的其他症状。

氯菊酯(PEM)是最具代表性的拟除虫菊酯化合物之一，在低剂量和长期治疗的情况下（Nasuti等人，2016）可以降低拟杆菌、普氏菌和卟啉单胞菌的丰度，并增加肠杆菌科和乳杆菌的丰度。肠道微生物群的这些变化可能导致PEM的神经毒性。

五氯苯酚(PCP)是世界范围内广泛使用的农药。即使在非常低的浓度下，五氯苯酚暴露也会导致水生动物的遗传和生殖毒性。PCP可在鱼类肝脏和肠道内蓄积，抑制鱼类生长，引起肝脏氧化和组织病理学损伤。此外，在金鱼中，接触五氯苯酚(100毫克/升)28天也通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率来改变微生物组的组成。拟杆菌的相对丰度增加，金黄色杆菌、微杆菌、节杆菌和军团菌的相对丰度在属水平上下降。

当大鼠以高剂量EPO饮食喂养90天时，粪便中厚壁菌门的相对丰度下降，拟杆菌门和变形菌门的相对丰度增加。此外，毛螺菌科和肠杆菌科的相对数量被选择性地富集。作者进一步指出这些由EPO引起的微生物群组成的改变与肝功能受损有关。

毒死蜱(CPF)是一种有机磷杀虫剂，常用于处理水果、蔬菜作物和葡萄园。

CPF可以被肝脏和肠道中的细胞色素P450酶代谢。围产期CPF暴露降低了幼鼠的体重和身长，并抑制了它们的肠道发育。

此外，CPF诱导较高水平的拟杆菌、肠球菌和梭状芽孢杆菌，同时导致较低水平的乳杆菌属和双歧杆菌属。CPF诱导的微生物群失调会破坏粘膜屏障，增加细菌易位，并刺激先天免疫系统。

多菌灵（CBZ；2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯）是一种内吸性广谱苯并咪唑杀菌剂，被广泛用于防治真菌病害。CBZ对健康有多种不利影响，例如肝脏氧化应激和水肿、生殖毒性和内分泌紊乱。

在最近的一项研究中，我们观察到，以高剂量向小鼠口服CBZ28天会增加肝脏脂质积累和体重，此外还会增加血清中促炎细胞因子IL-1b和IL-6的水平。

这些变化与CBZ诱导的肠道微生物群失调有关，包括在门水平上拟杆菌的相对水平降低和厚壁菌、变形菌和放线菌的相对水平增加。在科水平上，脱硫弧菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科和去铁杆菌科的相对丰度增加，而S24-7、副普雷沃氏菌科、瑞肯菌科、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、卟啉单胞菌科、金银藻科（Christensencealae）的相对丰度减少。

最近，口服暴露（100毫克/公斤体重）至IMZ28天可导致小鼠肠道微生物群失调和结肠炎症。在盲肠中，49.3%的细菌在IMZ暴露后发生了变化。在门水平上，拟杆菌、变形菌和蓝藻的丰度下降，而绿弯菌Chloroflexi、厚壁菌、放线菌和酸杆菌的丰度增加。在属水平上，梭菌、毛螺菌科、螺杆菌科和螺杆菌的丰度显着增加，而S24-7、理肯菌科、普氏菌、厌氧菌和柠檬酸杆菌的丰度显着降低。

在塑料污染严重的地方，更多的微生物可以降解塑料。具有降解塑料能力的微生物酶的数量正在增加，这与当地塑料污染水平有关。

最近发表在科学杂志mBIO上的这项新研究分析了来自世界各地数百个地点的环境DNA样本。研究人员使用计算机建模来搜索具有塑料降解潜力的微生物酶，在污染最严重的地区增加酶的数量增加，换句话说，塑料降解酶的数量和多样性正在增加，直接响应当地的塑料污染水平。

总共发现了超过30,000种酶“同源物”，它们有可能降解10种不同类型的常用塑料。同源物是具有相似特性的蛋白质序列的成员。一些含量最高的地点是众所周知的高污染地区，例如来自地中海和南太平洋的样本。

这么多不同的微生物和环境栖息地中发现如此多的酶。这是一个令人惊讶的发现，真正说明了问题的严重性，这也说明对抗全球塑料危机的潜在途径。

塑料造成的环境污染已成为公共卫生问题。然而，微塑料对肠道微生物群、炎症发展及其潜在机制的影响尚未得到很好的表征。

用高浓度的微塑料处理增加了肠道微生物种类的数量、细菌丰度和菌群多样性。喂养组显示葡萄球菌丰度显着增加，同时副杆菌属显着减少丰度，与空白（未处理）组相比。此外，所有喂养组血清白细胞介素1α水平均显着高于空白组。

城市和下游农业和水产养殖业的密集人类活动对乌鲁木齐河微生物群结构和功能群有很大影响。Pastisphere群落比浮游细菌更能抵抗人类干扰。与周围的水相比，塑料圈增加了上游微生物结构和功能的遗传，也增加了下游水中病原体的存活和繁殖，其中含有高浓度的抗生素。

空气污染物：增加肠道通透性空气污染是指空气中可能由自然和人类活动导致的有害物质的存在。空气污染是一种复杂的气体混合物（包括臭氧、二氧化碳、二氧化硫、一氧化碳和二氧化氮）、颗粒物，包括化石燃料/汽车尾气的燃烧、多环芳烃/PAHS、花粉、孢子、微生物颗粒、矿物粉尘、有机碳、硝酸盐和硫酸盐。

大气颗粒物，尤其是空气污染是世界性的环境问题，会引发多种健康问题。颗粒物质其直径范围为2.5μM-10μM。

作为空气污染成分的颗粒物和臭氧现在被认为具有严重的健康问题，因为臭氧和颗粒物会增加肠道通透性，而且它们可能会破坏肠道细胞壁中存在的紧密连接。由于空气污染对肠道微生物群的影响而发生的变化知之甚少。当颗粒物被摄入时，它会被肠道微生物群代谢成其他一些对整个肠道有害的有毒代谢物，如果这种代谢物进入循环，那么它可能会引起其他一些影响。

生物学研究的最新进展表明，空气污染正在导致肠道微生物群的组成和生理发生改变。人类中，吸入的PM会迅速从肺部清除并运输到肠道，在那里它可能会导致菌群发生改变。

在炎症性肠病(IBD)的小鼠模型中，口服环境PM10的浓度代表了在高水平空气污染期间可能发生的剂量，已被证明会显着影响肠道微生物群。厚壁菌门的比例增加，而拟杆菌门减少，炎症反应和肠道通透性得到提高。

肠道微生物群相对浓度的这种显着变化导致支链脂肪酸（异丁酸和异戊酸）的形成，从而导致丁酸浓度降低。丁酸是结肠细胞和肠黏膜细胞必需的脂肪酸，丁酸的减少会导致肠道屏障受损，也会导致黏膜炎症。

流行病学证据表明，空气污染物也与人类IBD风险增加有关。有人提出，一般而言，空气污染和PM可能会促进人类的胃肠道疾病。

纳米材料和食品添加剂：直接改变或者杀死微生物纳米粒子(NP)被广泛用于制造许多产品，例如电子元件、无刮痕涂料、药品、运动器材、化妆品、食品容器和膳食补充剂。

由于它们的体积非常小，NPs能够通过吸入、摄入、皮肤渗透或注射进入人体。作为一种新的环境污染物，NPs会诱导氧化应激，这被认为是最具毒性的细胞内和体内机制。一些纳米颗粒在体外显示出抗菌特性。例如，银纳米颗粒(AgNPs)对细菌、病毒和真菌生物体具有明显的细胞毒性。摄入后，AgNPs可以被小肠吸收并被回肠组织内的派尔氏斑吸收。碳纳米管与细胞壁结合，破坏细胞膜，并对球状或杆状形态的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。

考虑到NPs的生物分布和抗菌活性的潜力，NPs有可能通过口服和非口服途径影响肠道微生物群。然而，关于纳米颗粒对肠道微生物群的影响的研究很少。

银纳米颗粒(AgNPs)：最近的一项研究报告称，给予AgNPs（1mg/mL在2mM柠檬酸盐缓冲液中或在100mg/mL聚乙烯吡咯烷酮水溶液中持续28天）不会改变小鼠肠道微生物组的组成、结构或多样性。然而，另一项研究表明，暴露于AgNPs13周会降低门水平厚壁菌的丰度，并扰乱大鼠回肠中免疫调节基因的表达。

此外，AgNPs对果蝇幼虫有毒，因为它们会降低幼虫肠道微生物群的多样性。需要更多证据确定NPs是否具有抗菌活性或对肠道微生物群的其他影响。

无热量人造甜味剂(NAS)可为不含高热量糖分的食物提供甜味，是无糖汽水、谷物和无糖甜点中的常见成分，推荐用于减肥和患有葡萄糖耐受不良的人或2型糖尿病。

最近的一份研究表明，长期给小鼠喂食NAS（包括糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜）会导致更高的葡萄糖耐受性，并且与肠道中拟杆菌属和梭菌属细菌的丰度增加有关。这种葡萄糖耐受不良的增加依赖于肠道微生物群；NAS在无菌小鼠或抗生素治疗小鼠中均未引起葡萄糖耐受不良；然而，将肠道微生物群从NAS处理的小鼠或体外暴露于NAS的细菌转移到无菌小鼠或抗生素处理的小鼠，会损害葡萄糖稳态。

乳化剂是食品添加剂，通常存在于加工食品（如面包）中，以延长保质期和新鲜度。

最近的一项研究表明，乳化剂的类似洗涤剂的特性可能会对肠道微生物群和肠道组织的完整性产生负面影响。给小鼠喂食羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80（乳化剂）12周，增加了粘液溶解细菌（如瘤胃球菌）的丰度，并降低了粪便中拟杆菌的丰度。微生物群的这些变化伴随着肠道粘液厚度的减少、轻度炎症和代谢综合征的症状，包括肥胖增加和葡萄糖失调。有趣的是，乳化剂对无菌小鼠没有影响。

此外，这些变化可以通过从乳化剂处理的小鼠身上转移微生物群来转移到无菌小鼠身上。此外，作者观察到乳化剂在IL-10缺陷和Toll样受体5(TLR5)缺陷小鼠中促进了强烈的结肠炎，这表明乳化剂可能会促进易感宿主的强烈结肠炎，并诱发低度炎症。

大规模的环境污染和由此产生的抗健康问题是当前主要的公共卫生问题。

当环境污染物改变肠道微生物群组成时，微生物群代谢物，包括短链脂肪酸和胆汁酸，将首先受到影响。这些特性支持短链脂肪酸影响能量代谢、肠道免疫、癌症甚至神经系统功能。

环境污染物会直接影响肠道微生物群并导致代谢物和免疫系统发生变化。生物多样性的丧失和污染物的暴露最终会导致免疫系统失衡，并增加威胁公众健康的炎症性疾病。

环境污染对肠道微生物群的影响及其后续影响

需要注意的是，环境毒理性研究大多数来自动物模型，主要是大小鼠。确定动物结果对推测人类的重要性并不容易，因为它们没有相同的环境暴露以及物种差异。没有人能排除环境污染物可能对人类肠道菌群和表型产生长期影响的可能性，而这些影响迄今为止在动物身上不存在，短期使用是规则。

总之，动物实验和流行病学研究并不完全平行。因此，即使有足够的证据支持基于动物模型结果的“三向相互作用”理论，仍需要更多的流行病学证据来验证。

建议今后应该确定以下几方面：

许多微生物在人类存在之前就已经存活在大自然中，它们也在不断进化从而适应环境。微生物群与人类、环境和它们自身相互作用或许远超出我们想象。

微生物群检测是我们人类得以了解它们的一个通道，对于环境微生物群的深入了解，或许能成为我们了解微生物群与人体关系的一块重要拼图。

ClausSP,GuillouH,Ellero-SimatosS.Thegutmicrobiota:amajorplayerinthetoxicityofenvironmentalpollutants[publishedcorrectionappearsinNPJBiofilmsMicrobiomes.2017Jun22;3:17001].NPJBiofilmsMicrobiomes.2016;2:16003.Published2016May4.doi:10.1038/npjbiofilms.2016.3

LiN,LiJ,ZhangQ,GaoS,QuanX,LiuP,XuC.Effectsofendocrinedisruptingchemicalsinhosthealth:Three-wayinteractionsbetweenenvironmentalexposure,hostphenotypicresponses,andgutmicrobiota.EnvironPollut.2021Feb15;271:116387.doi:10.1016/j.envpol.2020.116387.Epub2020Dec24.PMID:33401209.

JinY,WuS,ZengZ,FuZ.Effectsofenvironmentalpollutantsongutmicrobiota.EnvironPollut.2017Mar;222:1-9.doi:10.1016/j.envpol.2016.11.045.Epub2017Jan11.PMID:28086130.

AnwarH,IftikharA,MuzaffarH,AlmatroudiA,AllemailemKS,NavaidS,SaleemS,KhurshidM.BiodiversityofGutMicrobiota:ImpactofVariousHostandEnvironmentalFactors.BiomedResInt.2021May12;2021:5575245.doi:10.1155/2021/5575245.PMID:34055983;PMCID:PMC8133857.

嗜粘蛋白-阿克曼氏菌（Akkermansiamuciniphila，A.muciniphila)，简称为AKK，于2004年发现，是一种从人类粪便中分离出来的椭圆形革兰氏阴性细菌。

该细菌以荷兰微生物生态学家AntonDLAkkermans的名字命名，以表彰他对该领域的贡献。A.muciniphila是人类肠道共生菌，并可以依靠肠粘液层的黏蛋白生存。

在过去十年中，越来越多的研究证明，在糖尿病、心血管疾病、疾病性肠病、神经疾病发现A.muciniphila丰度降低。最近的干预研究还证实如茶或富含多酚水果的饮食可增加其丰度，有助于改善糖尿病和肥胖个体的代谢功能。

总的来说，来自动物和人类研究的越来越多的证据表明A.muciniphila将成为下一代有临床应用前景的益生菌。尤其是它在预防和治疗糖尿病、肥胖症及癌症，这对未来的研究具有重要意义和发展。

值得注意的是，A.muciniphila具有一定的耐氧性，其暴露在空气中24h，仍然有1%以上的存活率。此外，研究还发现低氧气浓度(纳摩尔)下可以显著促进A.muciniphila的生长。

A.muciniphila单独或者成对存在，很少成链生长，其代谢产物为乙酸盐、丙酸盐、1，2-丙二醇等。

在提供蛋白源的基础培养基中，加入N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖作为能源，A.muciniphila可以生长，但是在果糖和纤维二糖等其他糖类作为能源的培养基中A.muciniphila不能生长，说明该菌的生长繁殖需要蛋白质。

A.muciniphila的特别有趣之处在于，与大多数其他有益细菌不同，它不完全依赖于我们的饮食来喂养。即使消化道中没有营养物质，它也会以粘膜层中的粘蛋白为食。

AkkermansiaMuciniphila一般通过母体获得，通常在儿童中大量存在，并随着年龄和疾病而减少。将其恢复到最佳水平可以带来许多好处。

肠道中低浓度的Akkermansiamuciniphila可能表明黏液层较薄，从而导致肠道屏障功能减弱，此外还会增加细菌毒素的易位，炎症性肠病、哮喘、肥胖症和II型糖尿病患者的Akkermansiamuciniphila浓度往往较低。

我们知道整个胃肠道(GI)的粘膜完整性对于维持人体健康至关重要。这其中，粘液屏障的完整性是胃肠道的第一道防线。肠道黏液层的周转包括黏液的合成、分泌和降解，这是一个需要调节和平衡的微妙过程，以确保黏液保持最佳的保护功能。

粘液由多种成分组成：水(90%–95%)、电解质、脂质(1%–2%)、蛋白质等。这种粘液是一种稀的、水性和粘弹性的分泌物，这要归功于被称为粘蛋白的特定粘液蛋白，它是粘液中存在的主要结构和功能成分，浓度为1%–5%。

粘蛋白是一个大的、复杂的、糖基化的蛋白质家族，其特征是一个重要的元素，即“粘蛋白结构域”。它由一个蛋白质核心组成，该核心由含有氨基酸残基脯氨酸(Pro)、苏氨酸(Thr)和丝氨酸(Ser)的序列组成，称为富含PTS的序列，通常串联重复，其中Ser和Thr广泛为O-糖基化并赋予“瓶刷”状构象。

MUC2(黏糖蛋白2)的化学结构和肠道粘液的合成

PaoneP&CaniPD.Gut.2020

肠道菌群在肠道中的分布梯度随其位置不同而变化；微生物密度从近端到远端肠道增加，每克肠道内容物的微生物细胞数量大约如下：

十二指肠中103个

空肠中104个

回肠中107个

结肠中1012个

此外，微生物密度从上皮细胞向管腔增加，在后者中发现的细菌数量最多，与管腔相比，实际上很少有细菌物种能够很好地粘附和驻留在粘液层中。除了粘附这一重要功能外，肠道微生物群对调节肠道粘液层有很大贡献。

需要普及一个认知就是，当我们谈到构成微生物组的各种细菌物种时，有些菌似乎比其他细菌具有更显着的影响，比如肠道基石菌，核心菌，益生菌等，确保这些个体物种的最佳水平——不要太低，也不要太高——可以产生对健康深远的影响。这其中包括有益细菌的关键物种之一AkkermansiaMuciniphila。

谷禾肠道样本大数据库显示A.muciniphila缺乏或未检出情况在人群中很常见，尤其是那些有肠道问题的人。在健康个体中其约占肠道微生物群总数的0.5%–3%。

但是也有例外，在我们在最近的检测的一个56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%，菌群构成如下：

然而，好事太多也可能是坏事。它的名字——“muciniphila”的意思是粘液爱好者，指的是它独特的能力，降解黏蛋白和粘液层。过量的Akkermansia将过度消耗粘液蛋白而存活下来，这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。在这种情况下，非粘液消耗物种的数量显着减少，导致物种多样性减少，Akkermansia增殖异常，从而可能导致肠道屏障损伤，诱发肠道炎症、LPS进入血液的增加、自身免疫性疾病有关，神经退行性疾病等。

该样本检测报告也显示菌群多样性低，肠炎和几项慢病注意风险：

此外，在其它研究文献中也得出Akkermansiamuciniphila丰度高的负面研究，如：

血红素在肠道中的过度增生，与A.muciniphila的粘膜溶解活性有关，在特定情况中，A.muciniphila参与促进代谢综合征。

北京协和团队发现Akkermansiamuciniphila可能参与了系统性红斑狼疮的发生发展，致自身免疫亢进特征。

通过细菌16SrRNA测序表明其属于疣微菌门(Verrucomicrobia)，与Verrucomicrobiumspinosum有92%序列相似性，是现在唯一已知的人类肠道疣微菌门成员。其中文译名尚无统一，在文献中以阿克曼黏细菌、艾克曼黏细菌等名字出现。

为了揭示A.muciniphila的功能潜力，对其基因组进行了测序和注释。发现Akkermansiamuciniphila在其相对较小的基因组中编码了大量黏蛋白降解酶，黏蛋白被其降解后其下游聚糖副产物可以交叉饲养其他肠道细菌。

根据DNA-DNA杂交(DigitalDNA-DNAhybridiztion，dDDH)将23个Akkermansia属的菌株分为4种，分别为：

Akkermansiasp.CAG

Akkermansiasp.KLE

Akkermansia.muciniphila

Akkermansia.glycaniphila

但是发现它包含许多候选粘蛋白酶编码基因，但缺乏编码典型粘液结合域的基因。

瓦赫宁根大学微生物实验室从蟒蛇体内分离培养出于A.muciniphila基因序列具有94.4%相似度的新菌株，并且发现它们也具有相似的特性，将该微生物命名为Akkermansiaglycaniphila。

Akkermansiamuciniphila是一种肠道中的黏蛋白降解细菌。粘蛋白是肠上皮黏液层的重要组成部分。粘蛋白由杯状细胞产生肠上皮，是高度糖基化的分子，还包括丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸，它们在肠组织表面形成透明的粘液层，是大量肠道微生物栖息的主要部位。

此外，粘蛋白还覆盖在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的细胞表面。许多癌症（胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和其他组织）都会增加粘蛋白的产生。粘蛋白也在肺部疾病中过度表达，例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊性纤维化。

Akkermansiamuciniphila高度适应从粘蛋白降解中生存——例如，它需要苏氨酸才能生长，并且具有多种适合利用粘蛋白寡糖中的特殊糖类的酶，如唾液酸酶和岩藻糖苷酶，甚至硫酸酯酶。表明宿主动物和AKK菌之间的共同进化进入了高级阶段，并暗示了这些疣状微生物对宿主的潜在功能意义。由于其向其他细菌物种提供粘蛋白降解产物，该物种也是肠道重要的共生菌属。

除了基因序列多样性外，这种细菌还表现出多种生物学功能，包括：

促进肠道屏障完整性；

调节免疫反应；

抑制炎症；

交叉喂养他微生物群；

降低某些心脏病风险，如胰岛素抵抗、总血胆固醇和脂肪组织储存；

防止体重增加。

DOI:(10.1111/jam.14911)

促进肠道屏障

肠道屏障是一个多层复杂的系统，它允许营养吸收，同时防止微生物及其产物的易位。肠道屏障的破坏导致管腔内容物进入血流，激活免疫反应并诱发炎症。

粘液覆盖外肠上皮细胞层，起到物理保护作用，防止微生物和有害化合物的渗透。除了降解粘蛋白外，A.muciniphila还被发现可以刺激粘蛋白的产生。

A.muciniphila在防止人类肠道致病菌增殖中的作用

KaliaVC,etal.,IndianJMicrobiol.2021

今年发表在GutMicrobes研究得出，虽然A.muciniphila是一种粘蛋白降解细菌，但是通过促进分泌型IEC的分化，反而增加了粘液的产生。A.muciniphila处理以Gpr41/43依赖性方式增强了ISC增殖，加速肠上皮再生，促进IEC发育并维持肠道稳态。

注释：哺乳动物肠上皮细胞（IEC）更新较快，每3-5天补充一次。所有类型的IEC都源自肠干细胞（ISC）

粘蛋白的周转率为6-12小时，内层的周转率约为1小时，据信其分泌受神经、激素和旁分泌作用的调节。

在动物模型中，A.muciniphila补充剂使结肠粘液层的厚度增加了大约3倍，明显高于由有益细菌植物乳杆菌引起的厚度增加。此外，在体外，发现A.muciniphila通过直接与肠细胞结合来改善肠细胞单层完整性。

A.muciniphila如何促进粘液厚度尚不清楚。原因之一可能是A.muciniphila通过从降解的粘蛋白中制造短链脂肪酸来刺激粘液周转率，这是合成和分泌粘蛋白的宿主上皮的优选能源。事实上，A.muciniphila补充剂增加了小鼠产生粘蛋白的杯状细胞的数量。

抑制炎症

有证据表明A.muciniphila可以调节炎症。在加速衰老的小鼠模型中补充这种细菌可以减轻炎症。其他研究也显示了A.muciniphila在不同小鼠模型中的抗炎特性，包括无菌模型、肝损伤模型和肥胖模型。

A.muciniphila可以减少由牙龈卟啉单胞菌引起的瘦或肥胖小鼠的炎症。

此外，A.muciniphila分泌的囊泡能够降低TLR4(Toll-likereceptor4,TLR4)的表达，从而调节NF-κB通路，减少促炎因子IL-6、IL-8的分泌。

调节免疫

A.muciniphila降解黏蛋白，释放可以被周围非黏液降解细菌利用的短链脂肪酸（SCFAs）、寡糖等代谢物。SCFAs能抑制组蛋白脱乙酰基酶，从而调节NF-κB通路，减少炎症因子的表达。丁酸可以促进Treg细胞的外周活化，增加结肠中Treg细胞亚群的数量，抑制促炎免疫细胞CD4＋T淋巴细胞、CD8＋T淋巴细胞活性。

银屑病（俗称牛皮癣）是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病。研究表明银屑病和肠道炎症之间存在关联。一项研究评估了来自巴西的21名银屑病患者与24名健康对照者的肠道微生物群组成和多样性。与对照组相比，银屑病患者的Akkermansiamuciniphila数量有所减少。

扩展阅读：牛皮癣看似皮肤病，实则关系到肠道

交叉喂养

除了A.muciniphila外，粘液层中还常见其他微生物。产生丁酸盐的细菌不具有降解粘液的能力，而是利用被粘蛋白降解的物种（如A.muciniphila）降解的碳和氮，这些微生物包括细菌如Faecalibacteriumprausnitzii，罗斯氏菌等其产生抗炎短链脂肪酸（SCFA）。

产生的乙酸能够促进粪厌氧棒状菌(Anaerostipescaccae)，霍氏真杆菌(Eubacteriumhallii)。

报道共培养A.muciniphila与非粘液降解丁酸盐产生细菌F.prausnitzii、A.caccae和Eubacteriumhallii导致同养生长和丁酸盐的产生。因此，A.muciniphila不仅自身在保护肠道上皮方面发挥重要作用，而且还支持抗炎肠道微生物群。

A.muciniphila和其他细菌之间的相互作用

HagiT,etal.,ApplMicrobiolBiotechnol.2021

有些细菌不能降解粘蛋白，因此非粘蛋白降解细菌受益于粘蛋白降解细菌。

A.muciniphila产生来自粘液和短链脂肪酸的糖，如乙酸盐和丙酸盐。非粘液降解细菌，如Anaerostipescaccae,EubacteriumhalliiandFaecalibacteriumprausnitzii，利用A.muciniphila从粘液中降解的糖进行生长。

A.muciniphila的粘蛋白降解支持了Anaerostipescaccae的生长和丁酸生产。Anaerostipescaccae诱导AKK中粘蛋白降解基因的表达增加，核糖体基因的表达减少。

防止体重增加

普遍发现A.muciniphila在瘦个体中更为丰富。在超重个体中，细菌的丰度较低。

也有一些数据表明，A.muciniphila干预可能成为人类受试者肥胖改善方案的基础。但是强调只有活的Akkermansia菌才能在小鼠中产生这种效果，但是发现高温预处理杀菌的细胞甚至纯化的Akkermansia蛋白，与活细胞治疗的效果相比，Akkermansia的热杀死细胞似乎对高脂肪饮食肥胖小鼠具有相同甚至增强的有益效果。

此外，A.muciniphila通过分解粘蛋白产生醋酸盐这样的SCFAs，对我们的体重产生积极影响。因为乙酸盐可以阻止我们感到饥饿，从而防止体重增加。

人类肠道微生物群中丰富的A.muciniphila可预防疾病

改善代谢

A.muciniphila补充剂能够恢复肥胖和2型糖尿病小鼠的粘液厚度，其中高脂肪饮食治疗破坏了肠道粘液；该治疗还导致血清脂多糖(LPS)显着减少，这是一种代谢性内毒素血症，并改善了代谢状况。

对肥胖小鼠施用Akkermansia还通过减少循环中的炎性脂多糖和减轻胰岛素抵抗而导致观察到的“代谢性内毒素血症”减少作为小鼠肥胖的心脏代谢并发症，如动脉硬化。至少来自小鼠模型的结论Akkermansia效应得到了许多不同研究的支持。

A.muciniphila及其衍生产物对宿主代谢的影响

CaniPD,etal.,FrontMicrobiol.2017

非酒精性脂肪性肝

酒精性肝病

研究ALD患者队列时，发现与健康受试者相比，ALD患者粪便A.muciniphila数量减少。给乙醇喂养的小鼠口服粘液粘菌A.muciniphila可恢复该细菌的消耗，减少肠漏，增加Claudin-3和Occludin的紧密连接表达。因此，炎症和肝损伤促进细胞因子白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)明显减少，导致MPO+中性粒细胞浸润，改善肝损伤。

扩展阅读：深度解析|肠道菌群与慢性肝病，肝癌

改善血糖和胰岛素抵抗

A.muciniphila在糖耐量正常的人群中比糖尿病前期或II型糖尿病人群中的数量更多。

事实上，这些细菌已被证明可以增强称为二甲双胍的抗糖尿病药物的作用。在喂食高脂肪饮食的小鼠中，二甲双胍治疗增加了A.muciniphila的数量并改善了它们的血糖水平。

同样，喂食高脂肪饮食的小鼠口服A.muciniphila但不服用二甲双胍，对葡萄糖的耐受性也有所提高。因此，这种细菌通过改变肠道微生物群，可能有助于在未来找到控制2型糖尿病的新方法。

扩展阅读：2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用

癌症免疫治疗

Akkermansiamuciniphila也可以积极影响宿主对癌症免疫疗法的反应。研究发现，抗生素的消耗与对免疫治疗PD-1阻断剂的反应较差有关。进一步研究确定较低水平的Akkermansiamuciniphila确实对反应率有直接影响，给抗生素治疗的小鼠口服细菌补充剂，发现它恢复了它们对免疫疗法的反应。根据这项研究，有人建议维持健康的肠道菌群，主要包括Akkermansiamuciniphila，对于提高癌症免疫治疗有效性很重要。

此外，Akkermansiamuciniphila通过刺激DCs产生IL-12并促进CCR9+CXCR3+CD4+的积累来增强ICB功效上皮肿瘤和淋巴结中的T细胞。

根据美国癌症研究中心新研究显示Akkermansiamuciniphila提升免疫检查点抑制剂的效果，还能产生大量调节T细胞反应的肌苷。食用高纤维食物可以有效地调节肿瘤微环境中的单核巨噬细胞的组成，而食用得越多，Akkermansiamuciniphila的肠道菌数量就会更多。

该菌还能产生大量环二腺苷酸，即使是无菌小鼠，仅仅植入Akkermansiamuciniphila，它们也能有更强的抗癌反应。未来，或许一种通过食物和环二腺苷酸联合的促进抗癌疗法就在眼前。

神经退行性疾病

急性ALS小鼠模型经抗生素治疗后显示，微生物群失调在渐冻症的进展和恶化中起着重要作用。

其他疾病，例如，帕金森病与对照组的肠道微生物组组成显著不同，Akkermansia丰度增加。

年龄

年龄和地理环境等因素影响人体A.muciniphila的数量。从婴幼儿时期开始A.muciniphila在人类胃肠道定植，并在一年后迅速接近成年人的水平。随着年龄增长A.muciniphila在人体内的数量逐渐降低。

不同的是，另一研究发现大于60岁人群A.muciniphila的数量升高。此外，另外研究发现在百岁长寿老人中A.muciniphila数量显著增加，提示A.muciniphila水平的升高可能有助于延缓机体的衰老。

对两种类型的早衰综合征小鼠模型，外用该菌A.muciniphila可显著提高小鼠的健康寿命。

地理位置

另外，不同地理位置A.muciniphila在人群中定植也存在差别。如通过细菌16SrRNA分析发现，智利健康受试者粪便中的微生物菌群和巴布亚新几内亚受试者有明显不同；但与美国和阿根廷受试者接近；A.muciniphila在智利受试者的丰富度最高。

工业化生活下微生物群落中的粘液降解菌和基因更普遍，这可能是由西方饮食导致的。

药物是影响肠道A.muciniphila丰度的重要因素之一。首先，抗菌药物作用后可以直接影响肠道A.muciniphila的数量。

在小鼠出生后早期用万古霉素进行干预可以有效预防1型糖尿病，显著降低小鼠血糖值以及减轻胰岛炎症；而对8周龄小鼠未见明显预防效果。万古霉素作用于幼儿时期的小鼠使A.muciniphila成为胃肠道优势菌群，该研究提示A.muciniphila可能是推迟1型糖尿病的关键菌群。

对60例6～11个月的婴儿使用阿奇霉素治疗3d后，婴儿A.muciniphila数量显著减少。此外Dubourg等的研究中，2例成人患者经过抗生素(强力霉素、哌拉西林、羟氯喹、亚胺培南等)治疗后，A.muciniphila数量显著增加，在肠道菌群的比例均大于40%。

有趣的是，在另外一项小鼠模型中也发现类似现象，给小鼠灌胃四联抗生素(氨苄青霉素，万古霉素，新霉素和甲硝唑)可显著逆转免疫抑制剂导致的A.muciniphila数量减少。这些研究表明抗菌药物等药物使用会影响肠道内A.muciniphila数量的变化，其对人体代谢产生的影响需进一步研究。

对14例服用二甲双胍的糖尿病患者进行肠道菌群分析，与未服用二甲双胍的糖尿病患者以及健康受试者相比，A.muciniphila显著增加。在体外实验中，收集二甲双胍治疗组和对照组小鼠的粪便，发现二甲双胍培养组A.muciniphila的比例显著增加。

在另外一项研究使用另外一种代谢病治疗药物利拉鲁肽(Liraglutide)。对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行皮下注射给药，连续15d给药后处死小鼠，收集肠道内容物进行菌群分析，发现治疗小鼠肠道中A.muciniphila显著增加。此外，抗肿瘤药物也可以影响肠道A.muciniphila的丰度。如在胰腺导管腺癌(Pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC)异种移植的小鼠模型中发现，吉西他滨(Gemcitabine)治疗后使A.muciniphila在肠道中的数量显著增加(5%～33%)。

饮食方式

饮食对肠道A.muciniphila影响最显著。

与正常饮食组相比，高蛋白饮食显著降低大鼠肠道A.muciniphila。

Akkermansia的数量随着短期（3周）低FODMAPs饮食而减少。这不足为奇，因为FODMAP基本上与益生元纤维相同。

Akkermansia在生酮饮食中显着增加，并且与Parabacteroides一起，可能是减少酮症癫痫发作的原因。

与高脂高糖饮食组相比，小鼠食用热带水果8周后，可以显著增加A.muciniphila在胃肠道中的丰度；同时干预后可以降低高脂高蔗糖饮食喂养小鼠的内毒素血症，改善其胰岛素敏感性。

饱和脂肪含量高的饮食与较高的炎症发生率有关。而富含多不饱和脂肪酸的饮食，如亚麻籽和鱼油中的那些，已被证明可以抵抗炎症，并且与更瘦的人有关。

这些膳食脂肪也会影响肠道中A.muciniphila的水平。

在一项研究中，老鼠被喂食由不同脂肪组成的不同饮食。一组喂猪油，另一组喂鱼油十一周，结果很有趣。

在鱼油喂养组中，A.muciniphila的丰度增加，乳酸杆菌的丰度也增加。

然后将两组的粪便材料移植到新的小鼠组中，在接受鱼油喂养小鼠粪便移植的小鼠中，它们的A.muciniphila水平增加，炎症水平降低。然而，接受猪油喂养小鼠移植的小鼠的炎症水平很高。

因此，摄入的膳食脂肪类型也会极大地影响肠道中A.muciniphila的数量。

我们已经知道多酚可以减少炎症并有助于预防许多疾病，因此高多酚食物可以增加Akkermansia.

多酚是强大的抗氧化剂，可以对抗体内的自由基（与多种疾病有关的化合物，包括糖尿病、心脏病和癌症）。

有许多不同类型的多酚。其中一些不能很好地被身体吸收留在肠道中，这对Akkermansia来说是个好消息，它们吞噬了多酚并因此增强其力量，从而达到双赢。

此外，丁酸钠和菊粉、北极浆果提取物、绿茶提取物和异麦芽寡糖、膳食多酚等这些益生元也能增加Akkermansia丰度。

含有高水平多酚和鱼油的食物是提高A.muciniphila菌最好的食物。

高多酚食品

在自然界中，苦味可以抵御想要攻击植物的昆虫。有超过8000种多酚。一些例子是红酒中的白藜芦醇、辣椒中的辣椒素、百里香中的百里酚、肉桂中的肉桂酸、迷迭香中的迷迭香酸。

食物中多酚的含量在很大程度上取决于其生长的土壤、成熟度以及种植、运输和制备方式，因此以下列表仅供参考。

高多酚食品：

蔓越莓、石榴、山莓、黑莓、蓝莓、草莓、樱桃、李子、亚麻种子、黑巧克力、栗子、红茶、绿茶、苹果汁、苹果、黑麦面包、核桃、榛子、红酒。

其他常见的高多酚食物包括葡萄、橄榄、菠菜、李子和桃子。一般来说，颜色越深越好，所以选择绿色的黑橄榄和葡萄。

油性鱼

Akkermansia喜欢鱼油，但目前还不清楚它们喜欢鱼油的特定成分——例如脂肪酸——或者它们喜欢所有的部分。所以目前，最好吃鱼。

尽管鱼油现在是有争议的，一些科学家认为它的好处被夸大了。研究人员发现，食用整条鲑鱼的一组人的DHA（一种脂肪酸）水平是食用鱼油的一组人的9倍。食用鱼类的同时既增加鱼油，同时增加优质蛋白质摄入，均有助于A.muciniphila。

试着每周吃两到三份鱼：

沙丁鱼、鲭鱼、鲱鱼、三文鱼、鳟鱼、鳀鱼、旗鱼、金枪鱼

补充膳食纤维，选择有机产品。

含纤维的食物：

生菊苣根、绿色蒲公英、麦麸、芦笋、大蒜、香蕉、洋葱、韭菜，也存在于燕麦片、红酒、蜂蜜、枫糖浆、豆类和其他食物中。

避免高脂肪饮食和酒精

微生物多样性是我们肠道健康的主要目标。实现这一目标的最佳方法是均衡饮食，吃能让肠道菌群快乐的食物，从而你的感觉也会良好。

难点

A.muciniphila与机体健康联系紧密，有潜力成为新型益生菌。但目前A.muciniphila是专性厌氧菌且难以培养，成为新型益生菌，还有以下几点重要问题亟待解决：

其次，需确定安全有效的治疗人群。目前A.Muciniphila与改善肝功能、降低葡萄糖毒性、减轻氧化应激和抑制炎症有强关联，但是，在炎症性肠病、动脉粥样硬化等其他疾病中的干预，不同研究中存在不同的结果，对于其作为药物面对的安全问题，其应用仍待商榷。

最后，需要优化A.muciniphila的补充或给药方式。在体外模拟胃肠道的释放实验中，发现包封的A.muciniphila活性比直接分散在模拟胃肠道的系统中活性更高，并且能够定向在肠道释放细菌，显著增加A.muciniphila对胃的抵抗力，对于实现在肠道的定向给药还需要更多的实验进行优化。

最后，尽管已经有研究证明有活性的A.muciniphila或者是巴氏消毒的A.muciniphila对人体是安全的，但目前A.muciniphila的临床研究较少，在临床上应用还需要更多的实验验证。

HasaniA,EbrahimzadehS,HemmatiF,KhabbazA,HasaniA,GholizadehP.TheroleofAkkermansiamuciniphilainobesity,diabetesandatherosclerosis.JMedMicrobiol.2021Oct;70(10).doi:10.1099/jmm.0.001435.PMID:34623232.

ZhangT,JiX,LuG,ZhangF.ThepotentialofAkkermansiamuciniphilaininflammatoryboweldisease.ApplMicrobiolBiotechnol.2021Aug;105(14-15):5785-5794.doi:10.1007/s00253-021-11453-1.Epub2021Jul27.PMID:34312713.

DruartC,PlovierH,VanHulM,BrientA,PhippsKR,deVosWM,CaniPD.ToxicologicalsafetyevaluationofpasteurizedAkkermansiamuciniphila.JApplToxicol.2021Feb;41(2):276-290.doi:10.1002/jat.4044.Epub2020Jul28.PMID:32725676;PMCID:PMC7818173.

KaliaVC,GongC,ShanmugamR,LinH,ZhangL,LeeJK.TheEmergingBiotherapeuticAgent:Akkermansia.IndianJMicrobiol.2021Dec16:1-10.doi:10.1007/s12088-021-00993-9.Epubaheadofprint.PMID:34931096;PMCID:PMC8674859.

YuY,LuJ,SunL,LyuX,ChangXY,MiX,HuMG,WuC,ChenX.Akkermansiamuciniphila:Apotentialnovelmechanismofnuciferinetoimprovehyperlipidemia.BiomedPharmacother.2021Jan;133:111014.doi:10.1016/j.biopha.2020.111014.Epub2020Nov26.PMID:33246225.

ChengD,XieMZ.Areviewofapotentialandpromisingprobioticcandidate-Akkermansiamuciniphila.JApplMicrobiol.2021Jun;130(6):1813-1822.doi:10.1111/jam.14911.Epub2020Nov15.PMID:33113228.

HagiT,BelzerC.TheinteractionofAkkermansiamuciniphilawithhost-derivedsubstances,bacteriaanddiets.ApplMicrobiolBiotechnol.2021;105(12):4833-4841.doi:10.1007/s00253-021-11362-3

Anhê,F.Fetal.(2016).TriggeringAkkermansiawithdietarypolyphenols:Anewweapontocombatthemetabolicsyndrome.Gutmicrobes,7(2),146–153.

SchadeL,MesaD,FariaAR,SantamariaJR,XavierCA,RibeiroD,HajarFN,AzevedoVF.Thegutmicrobiotaprofileinpsoriasis:aBraziliancase-controlstudy.LettApplMicrobiol.2021Dec12.doi:10.1111/lam.13630.Epubaheadofprint.PMID:34897759.

Belzer,Cetal.(2017).MicrobialMetabolicNetworksattheMucusLayerLeadtoDiet-IndependentButyrateandVitaminB12ProductionByIntestinalSymbionts.AmericanSocietyforMicrobiology:8(5).

Caesar,Retal.(2015).CrosstalkBetweenGutMicrobiotaandDietaryLipidsAggravatesWATInflammationThroughTLRSignalling.CellMetab:22(4),pp658-668.

Dao,M,Cetal.(2015).AkkermansiamuciniphilaandImprovedMetabolicHealthDuringaDietaryInterventioninObesity:RelationshipwithGutMicrobiomeRichnessandEcology.Gut.

deVos,W,M.(2017).MicrobeProfile:Akkermansiamuciniphila:AConservedIntestinalSymbiontthatActsasTheGatekeeperofourMucosa.Microbiology:163(5).

Derrien,Metal.(2017).AkkermansiamuciniphilaanditsRoleinRegulatingHostFunctions.MicrobialPathogenesis:106,pp171-181.

Everard,Aetal.(2013).Cross-TalkBetweenAkkermansiamuciniphilaandintestinalEpitheliumControlsDiet-InducedObesity.PNAS:110(22),pp9066-9071.

Geerlings,S,Yetal.(2018).AkkermansiamuciniphilaintheHumanGastrointestinalTract:When,Where,andHowMicroorganisms:6(3).

Krishnan,A.(2016).Akkermansiamuciniphila:WhatYouNeedtoKnowAboutthisBacterium.uBiome.

Naito,Yetal.(2018).ANext-GenerationBeneficialMicrobe:Akkermansiamuciniphila.J.Clin.Biochem.Nutr:63(1),pp33-35.

Ottman,Netal.(2017).Pili-LikeProteinsofAkkermansiamuciniphilaModulateHostImmuneResponsesandGutBarrierFunction.PLOSOne.

Pierre,J,Fetal(2015).CranberryProanthocynaidinsImprovetheGutMucousLayerMorpohologyandFunctioninMiceReceivingElementalEnteralNutrition.JPENJParenterEnteralNutr:37(3),pp401-409.

Shin,N,Retal.(2013).AnIncreaseintheAkkermansiaspp.PopulationInducedbyMetforminTreatmentImprovesGlucoseHomeostasisinDiet-InducedObeseMice.Gut:63,pp706-707.

Zhang,Tetal.(2019).Akkermansiamuciniphilaisapromisingprobiotic.MicrobialBiotechnology.

OuyangJ,LinJ,IsnardS,etal.TheBacteriumAkkermansiamuciniphila:ASentinelforGutPermeabilityandItsRelevancetoHIV-RelatedInflammation.FrontImmunol.2020;11:645.Published2020Apr9.doi:10.3389/fimmu.2020.00645

ZhouK.StrategiestopromoteabundanceofAkkermansiamuciniphila,anemergingprobioticsinthegut,evidencefromdietaryinterventionstudies.JFunctFoods.2017;33:194-201.doi:10.1016/j.jff.2017.03.045

Naito,Y.,Uchiyama,K.&Takagi,T.Anext-generationbeneficialmicrobe:Akkermansiamuciniphila.JClinBiochemNutr63,33–35(2018).

Derrien,M.,Vaughan,E.E.,Plugge,C.M.&deVos,W.M.Akkermansiamuciniphilagen.nov.,sp.nov.,ahumanintestinalmucin-degradingbacterium.Int.J.Syst.Evol.Microbiol.54,1469–1476(2004).

Hansson,G.C.Roleofmucuslayersingutinfectionandinflammation.Curr.Opin.Microbiol.15,57–62(2012).

vanderLugt,B.etal.Akkermansiamuciniphilaamelioratestheage-relateddeclineincolonicmucusthicknessandattenuatesimmuneactivationinacceleratedagingErcc1-/Δ7mice.Immun.Ageing16,6(2019).

Lukovac,S.etal.DifferentialmodulationbyAkkermansiamuciniphilaandFaecalibacteriumprausnitziiofhostperipherallipidmetabolismandhistoneacetylationinmousegutorganoids.MBio5,(2014).

Dao,M.C.etal.Akkermansiamuciniphilaandimprovedmetabolichealthduringadietaryinterventioninobesity:relationshipwithgutmicrobiomerichnessandecology.Gut65,426–436(2016).

Depommier,C.etal.SupplementationwithAkkermansiamuciniphilainoverweightandobesehumanvolunteers:aproof-of-conceptexploratorystudy.Nat.Med.25,1096–1103(2019).

Png,C.W.etal.MucolyticbacteriawithincreasedprevalenceinIBDmucosaaugmentinvitroutilizationofmucinbyotherbacteria.Am.J.Gastroenterol.105,2420–2428(2010).

Anhê,F.F.etal.Apolyphenol-richcranberryextractprotectsfromdiet-inducedobesity,insulinresistanceandintestinalinflammationinassociationwithincreasedAkkermansiaspp.populationinthegutmicrobiotaofmice.Gut64,872–883(2015).

Pierre,J.F.etal.Cranberryproanthocyanidinsimprovethegutmucouslayermorphologyandfunctioninmicereceivingelementalenteralnutrition.JPENJParenterEnteralNutr37,401–409(2013).

Vinson,J.A.&Cai,Y.Nuts,especiallywalnuts,havebothantioxidantquantityandefficacyandexhibitsignificantpotentialhealthbenefits.FoodFunct3,134–140(2012).

Mao,B.etal.Effectsofdifferentdosesoffructooligosaccharides(FOS)onthecompositionofmicefecalmicrobiota,especiallythebifidobacteriumcomposition.Nutrients10,(2018).

↑出现以上症状，可能是身体缺乏蛋白质的信号。

★蛋白质有多重要？

蛋白质不仅是构建人体组织的主要原料，而且对新陈代谢至关重要。膳食蛋白质及其代谢产物氨基酸是人类的必需营养素。

蛋白质提供能量，调节代谢；我们的皮肤、骨骼、毛发都有它的参与；当然免疫系统也少不了它。

★肠道菌群参与蛋白质代谢

肠道微生物群介导蛋白质代谢和宿主免疫反应之间的相互作用，在代谢过程中发挥重要作用。

一方面，进入大肠的氮营养素会影响大肠菌群的代谢和群落结构；另一方面，大肠菌群也能广泛参与氮营养素的代谢与利用，生成许多代谢产物，进而影响人体健康。

我们先来看一下蛋白质的消化分解过程。

蛋白质的消化分解

小肠上皮细胞消化膳食蛋白质，然后吸收氨基酸和肽是一个高效的过程。高可消化的蛋白质可能部分逃脱小肠的消化，大量的含氮物质可能从小肠转移到大肠。未消化的蛋白质和多肽通过肠道微生物和残留的胰腺蛋白酶进行蛋白水解，产生大量的微生物代谢物。

胃肠道中的蛋白质分解代谢物

ZhaoJ,etal.,CurrProteinPeptSci.2019

这些微生物代谢物中有些是中间产物，有些是最终产物。大量的最终产物主要是短链脂肪酸、氨、多胺、硫化氢、酚类和吲哚类化合物。

这些细菌代谢物中的一些可以被运输到结肠细胞，并根据其在腔内的浓度对这些上皮细胞产生有益或有害的影响。一些细菌代谢产物被输送到门脉血，对肝脏和周围器官组织产生各种生理作用（这些代谢物在健康中发挥的作用详见本文后面章节）。

肠道微生物群在膳食蛋白质分解代谢中作用

宿主饮食对肠道微生物群的分布和活性有很大影响。膳食蛋白质或氨基酸调节可作为调节发酵细菌的一种方法。

微生物分泌的酶直接降解分解蛋白

肠道微生物群在促进氨基酸调节以及氨基酸消化和吸收过程中的分泌方面起着至关重要的作用。

蛋白质的转换主要发生在肠道中，结肠细菌降解内源性或外源性蛋白质的效率较高。

拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。

粪便微生物群与结肠微生物群具有不同的蛋白水解活性。粪便微生物的活性仅在球状蛋白质的蛋白质水解方面较高。

发酵过程中，复杂蛋白质首先被各种细菌肽酶、蛋白酶和内肽酶切割，释放出游离氨基酸和短肽。氨基酸和短肽然后进行发酵。蛋白质发酵产生支链脂肪酸（2-甲基丁酸酯、异丁酸酯、异戊酸酯）、有机酸、气体（H2和CO2）以及微量酚、胺、吲哚和氨。

YadavM,etal.,ArchMicrobiol.2018

肠道微生物参与氨基酸代谢

一些菌群可能在肠道中的氨基酸代谢中发挥重要作用，例如梭杆菌属、拟杆菌属和韦荣球菌，Megasphaeraelsdenii,Selenomonasruminantium.

肠道内的梭菌属细菌（赖氨酸或脯氨酸利用的基础细菌）是氨基酸发酵的关键驱动因素，而消化链球菌属细菌是谷氨酸或色氨酸利用的关键驱动因素。

其他例如瘤胃细菌，Selenomonasruminantium,Megasphaeraelsdenii,Prevotellaruminicola,Misuokellamultiacidas,Butyrivibriofibrisolvens,Streptococcusbovis等含有极为活跃的二肽基肽酶和二肽酶。

微生物从头合成氨基酸

肠道微生物群在产生氨基酸方面也起着关键作用，这包括从头生物合成。

例如，一些体外研究项目表明，瘤胃细菌种类，如Streptococcusbovis，Selenomonasruminantium，Prevotellabryantii，在生理肽浓度存在的情况下参与氨基酸的从头合成。

LinR,etal.,AminoAcids.2017

对18岁以上的人样本进行了检查，这些人被提供了氮充足的饮食，并发现微生物衍生的赖氨酸和苏氨酸对游离血浆赖氨酸和苏氨酸库有显著贡献。

蛋白质或氨基酸摄入对肠道微生物的影响

膳食蛋白质是均衡饮食的重要组成部分。人类无法合成多种氨基酸，因此这些氨基酸必须从食物中获取以维持健康。胃肠道微生物群组成和功能的差异可能是由于膳食蛋白质的变化。

当进展到结肠的远端部分时，碳水化合物被消耗，pH值增加，蛋白质发酵变得更加有效。在消化过程中，蛋白质摄入量的增加总是与消化率的相对降低有关，通常会导致更多可发酵的大量营养物质进入结肠。

不同形式蛋白对肠道微生物群影响不同

植物蛋白

与动物蛋白相比，植物蛋白通常具有较低的蛋白质消化率，因为植物细胞壁不能消化。大豆和花生蛋白都在调节肠道有益细菌组成方面有积极的作用。

添加20%花生蛋白的饲粮改变了大鼠肠道菌群多样性，增加了双歧杆菌，降低了肠杆菌和产气荚膜梭菌的数量。增加的双歧杆菌有助于产生更多的微生物代谢物，包括乙酸和乳酸，导致肠道pH值降低，抑制有毒代谢物，如胺和苯并吡咯。

大豆已被广泛应用于人类和动物，它可以改变肠道微生物的组成，增加了埃希氏杆菌属和丙酸杆菌。系统发育分析显示，埃希氏杆菌属与志贺菌的同源性最高，两者都能在不损害肠道黏膜的情况下调节盐和水的代谢。但大豆中含有的抗营养因子会对生产性能产生负面影响，限制了其在非反刍动物中的应用。

植物蛋白被用于动物饲料行业，因为它的价格普遍低于动物蛋白，并且在食品安全方面具有一些优势。

动物蛋白

与植物蛋白相比，动物蛋白对于牲畜来说是高度易消化的。酪蛋白、脱脂奶粉和鱼粉通常用作猪的饲料，它们可以被消化成丰富的蛋白质底物并在到达大肠之前被吸收。这些动物蛋白的代谢特性有利于宿主健康，特别是，对环境应激导致仔猪断奶后腹泻的预防作用及一些植物蛋白中的抗营养因子。

酪蛋白可以被近端肠道中的宿主酶消化，从而减少大肠中细菌的降解。具体而言，酪蛋白可以增加乳杆菌和双歧杆菌，并减少粪便中葡萄球菌、大肠菌群和链球菌的数量。此外，酪蛋白可以调节直肠真杆菌和Marvinbryantiaformatexigens的减少。

补充脱脂干牛奶可以增加总厌氧菌和需氧菌，而膳食鱼粉可以减少需氧菌，包括大肠菌群，并增加厌氧菌的数量，如乳酸杆菌属。

此外，动物蛋白的特点是短链脂肪酸减少，肠道pH值和氨浓度增加。

蛋白质摄入量与肠道菌群

膳食蛋白质的浓度是影响蛋白质发酵和肠道微生物组成的主要因素。

更高的水平和未消化的蛋白质会导致致病微生物的增加，从而增加代谢疾病的风险。

未被小肠吸收的残留含氮化合物将被转移到远端肠道，并被该位置微生物代谢。微生物代谢物的数量和种类均受膳食蛋白质摄入量的影响。

有些微生物代谢物是有毒的，例如硫化氢、氨和吲哚化合物，并可能对宿主健康产生负面影响。有些代谢物是参与宿主各种生理过程的生物活性分子。

此外，由于肠道微生态系统的稳态破坏和有益菌的减少，高浓度的蛋白质补充会导致潜在病原体数量增加。膳食蛋白质改变的肠道微生物群，通过调节肠道屏障功能、肠道运动和免疫系统来影响宿主代谢。

结肠中过量蛋白质发酵影响肠道微生物群变化

未消化蛋白质的增加与蛋白质摄入水平高、蛋白质消化率相对降低和氨基酸组成不平衡有关。结肠中多余蛋白质的降解始于细菌蛋白酶和肽酶将蛋白质水解成较小的肽和氨基酸。这些含氮化合物会影响肠道微生物群，尤其是结肠。

稍低蛋白浓度有助于减少大肠杆菌，但蛋白浓度过低会增加潜在致病菌

相对低浓度的膳食蛋白质会减少致病菌增殖的底物量。例如，人类饮食中低浓度的蛋白质导致粘膜表面的大肠杆菌群落减少。在较低蛋白质条件下肠道微生物的变化会产生毒性较小的含氮细菌代谢物，例如多胺。

然而，当饮食中蛋白质的浓度过低而不能满足宿主的基本需要时，就会增加潜在病原体的丰度，减少有益菌的数量。

具体来看一项关于蛋白浓度变化对肠道菌群影响的研究。

断奶动物

蛋白水平适量：

当断奶动物饲喂100-200g/kg的膳食蛋白质时，粪便中需氧菌和厌氧菌的数量会增加，这些蛋白质水平会导致肠道中乳酸杆菌的增加以及大肠菌群和葡萄球菌的减少。

蛋白水平过高：

然而，当膳食蛋白质水平大于200g/kg时，致病菌数量会增加，例如大肠菌群、链球菌和芽孢杆菌。

蛋白水平过低：

低浓度的膳食蛋白质会减少产丁酸菌（这些菌群是抗癌和其他肠道疾病的抗炎剂），包括乳酸杆菌、双歧杆菌、saccharolytic（糖酵解菌）。

成年动物

成年动物中，在蛋白质水平的微小变化下，肠道微生物群相对稳健。例如，当成年动物分别用190g/kg和150g/kg蛋白质喂养时，粪便样本中的细菌数量几乎没有差异。

在成年动物中，只有当蛋白质水平发生重大变化时，才能观察到微生物群的变化。

低蛋白饮食还与低浓度的氨、血浆尿素氮和回肠食糜中的短链脂肪酸含量有关。肠道中的氨不是来自宿主脲酶活性，而是来自蛋白水解和微生物活动。因此，回肠食糜中低浓度的氨可能表明蛋白质代谢降低。

蛋白质发酵产物对肠道微生物的影响

大部分膳食蛋白质在小肠中消化，但蛋白质摄入过多会导致结肠输入量增加。结肠中多余蛋白质的降解始于蛋白质被细菌蛋白酶和肽酶水解成更小的肽和AA，这些蛋白酶和肽酶在中性至碱性pH下更为活跃。这些残余蛋白质不仅提高了肠道pH值，而且还可供结肠微生物进一步代谢。

然而，碱性pH有利于病原体增殖，对肠道健康不利。此外，由于向肠道微生物群过量供应膳食蛋白质而导致的蛋白质发酵也被视为肠道疾病发展的一个因素。

虽然有报道称结肠蛋白输注过多会产生有害影响，仍有一些争议，但似乎较低量的蛋白到达远端肠道可能会降低腹泻的发生率，并抑制病原菌的增殖，特别是在应激情况下，如感染高压。

蛋白质的发酵通常与蛋白质发酵细菌以及潜在致病菌的生长有关。通过培养基分析，至少拟杆菌属和丙酸杆菌以及各种杆菌被鉴定为蛋白水解细菌，其中一些细菌的基因组中携带丝氨酸和其他蛋白酶的基因。

氨基酸为细菌提供代谢底物

蛋白质水解后，释放的肽和氨基酸被宿主和胃肠道中的细菌用于各种代谢活动，虽然一些细菌缺乏使用细胞外氨基酸的特定转运体。

蛋白质摄入与肠道屏障

肠道是一个具有高度蛋白水解活性的部位，主要由微生物群介导。这些蛋白水解代谢物以及肠道微生物（可通过蛋白质水平改变）通过调节紧密连接蛋白和Zonulin在调节肠粘膜屏障中发挥重要作用。

MaN,etal.,CurrProteinPeptSci.2017

肠道微生物通过调节紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来影响肠道上皮屏障。研究表明，在高蛋白饮食(HPD)中增加双歧杆菌可有效缓解结肠上皮细胞膜屈曲，上调ZO-1表达，有利于紧密连接修复。

相反，低蛋白饮食(low-proteindiet,LPD)或正常蛋白饲粮(normalproteindiet,NPD)通过降低肠上皮通透性，降低大肠杆菌水平，从而上调ZO-1的表达。抑制大肠杆菌生长也可上调ZO-2的表达，从而保护肠上皮细胞，修复上皮屏障。

连蛋白Zonulin是唯一已知的细胞间紧密连接的生理调节剂，可能是微生物群和紧密连接蛋白之间的一种可能的调节剂。

Zonulin可逆且快速地调节肠道通透性，其在遗传易感个体中的上调可能导致免疫介导的疾病。其释放将由细菌数量的变化触发。

在上皮细胞中结合其受体后，该复合物导致紧密连接的开放并增加肠道通透性。

研究人员选择了4种细菌菌株作为兴奋剂，包括3种大肠杆菌菌株和1种沙门氏菌菌株，它们都是病原体，HPD增加。它们都释放了Zonulin并改变了细胞旁通透性。同时，观察到ZO-1从紧密连接复合物重新分布到细胞单层。

此外，不同的细菌会导致不同水平的Zonulin分泌，这会在不同程度上改变肠道屏障功能，反映微生物和肠道之间的急性调节。

氨基酸不均衡会诱发肠道问题

膳食蛋白质中的氨基酸可通过调节肠道微生物群组成间接影响肠道形态。此前有研究报道，低赖氨酸玉米蛋白会导致肠道绒毛高度降低，隐窝深度加深，提示肠道黏膜的损伤是由于饲粮中氨基酸比例失衡所致。

小肠上皮细胞可将氨基酸和其他营养物质吸收到血液和器官中，营养不良对肠道微生物群的干扰和影响可能导致肠道形态受损。

断奶时观察到的腹泻可以通过低蛋白质水平和平衡氨基酸组成来缓解。然而，饮食中氨基酸的不平衡可能损害肠道形态，增加腹泻风险。因此，饮食中氨基酸失衡会抑制蛋白质吸收，导致肠上皮增生。

注意蛋白过敏或不耐受诱发的肠道问题

大豆中的粗蛋白质相对较高，约为40%，主要由球蛋白组成，球蛋白由伴大豆球蛋白和大豆球蛋白组成。这些球蛋白具有免疫原性和热稳定性。

大豆蛋白补充剂中抗原复合物的形成，如大豆球蛋白、β-伴大豆球蛋白和免疫球蛋白抗体，可能是刺激过敏反应和腹泻的原因。大部分膳食蛋白质在消化后降解为肽和氨基酸。

然而，还有一种可能性是，其他分子如一种抗营养因子，可以通过肠上皮细胞进入血液和淋巴。大豆中具有抗原活性的抗营养因子可刺激宿主的免疫应答。

免疫反应由具有IgE分泌的T淋巴细胞介导，其对肠道形态具有负面影响，导致绒毛损伤和隐窝细胞增殖。

此外，上皮细胞中消化酶活性的降低可能与吸收功能失调和肠道微生物群组成多样性减少有关。

由于其抗原性，膳食大豆蛋白可能有利于病原体增殖，这些抗原也可能是对粪便微生物群一致性产生不利影响的因素。

对大豆蛋白的超敏反应可能导致对病原体过度生长的更高易感性，主要包括蛋白质代谢细菌以及肠致病性大肠杆菌。

大豆蛋白和其他植物蛋白通常含有抗营养因子，包括可溶性非淀粉多糖含量升高，可能增加断奶仔猪腹泻的发生率。

在大豆蛋白质代谢过程中，会产生各种毒素，如组胺、尸碱和腐胺，这些毒素会破坏肠壁，增加肠上皮细胞的通透性。当病原体在管腔内定植时，可能发生肠道微生态失调。

酪蛋白与肠道微生物群

酪蛋白具有特殊的氨基酸组成，可以诱导肠道氨基酸转运蛋白基因的转录水平。肠道微生物群的组成和功能也受到氨基酸平衡改变的影响。

CAT1

阳离子氨基酸转运蛋白（CAT1）参与赖氨酸和精氨酸的转运。研究表明，对十二指肠和回肠中的CAT1没有显著影响。相反，与空肠中的膳食玉米醇溶蛋白相比，补充酪蛋白的CAT1表达水平更高。

因此，可以合理地得出结论，酪蛋白可促进赖氨酸和精氨酸的积累，这与补充酪蛋白的赖氨酸含量高于膳食玉米醇溶蛋白的报告一致。

肠道中赖氨酸和精氨酸的变化可能有助于酪蛋白对肠道微生物群的影响。CAT1的表达随着饮食中赖氨酸水平的增加而上调。

EAAC1

兴奋性氨基酸载体1（EAAC1）参与天冬氨酸和谷氨酸的转运，其作用类似于CAT1。EAAC1在十二指肠中的表达水平被膳食玉米醇溶蛋白下调，而在空肠和回肠中，补充酪蛋白的EAAC1表达水平高于玉米醇溶蛋白或大豆蛋白。

PePT1

因此，具有平衡氨基酸组成的膳食酪蛋白可以促进氨基酸和肽转运蛋白的表达。这种表达可以加速功能性氨基酸在肠道环境中的运输。

氨基酸还通过合成细菌蛋白质以及与肠道微生物群的相互作用对微生物组成起重要作用。

菌群发酵蛋白质主要副产物

短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)是细菌在大肠内代谢的最终产物，主要成分为乙酸、丁酸和丙酸。短链脂肪酸的基质主要来自膳食纤维和抗性淀粉。

然而，未消化的蛋白质也是短链脂肪酸产物的底物。膳食蛋白质在大肠中释放的几种氨基酸是短链脂肪酸合成的前体。肠道微生物可以从甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸和天冬氨酸中产生乙酸盐。

谷氨酸和赖氨酸可以合成丁酸，丙氨酸和苏氨酸可以合成丙酸。

此外，SCFA可以靶向游离脂肪酸受体(FFAR)配体转运到结肠肠细胞，FFAR代谢感知的激活在调节肠道脂肪沉积和营养物质吸收中发挥重要作用。

短链脂肪酸与肠道血流相互作用，促进5-羟色胺的释放，这可能受到肠道-脑内分泌轴的调节。这有助于增加肠道运动和离子转运，从而改变肠道菌群组成和免疫防御。

SCFA参与多种生理过程，在维持肠道完整性、葡萄糖稳态和食欲调节中发挥重要作用。除了为结肠细胞提供能量外，丁酸盐也是SLC5A8的底物。该蛋白编码基因抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，而组蛋白去乙酰化酶是一种表观遗传调节因子，在多种肿瘤中诱导细胞凋亡。丁酸可以通过上调宿主防御肽的表达来刺激中性粒细胞群体，有利于破坏病原体，增强抗病能力。

氨

氨在大肠中以毫摩尔浓度存在。与远端结肠相比，近端结肠的特点是pH值低，碳水化合物含量高。因此，从升结肠到降结肠，氨浓度升高，这与远端结肠的蛋白质代谢率高于近端结肠是一致的。

大肠中的氨浓度主要是与氨基酸脱氨和尿素水解有关的微生物代谢物。肠道菌群可利用氨，氨可被上皮细胞吸收。尿素在肠道内的水解是通过细菌脲酶活性进行的。

虽然幽门螺杆菌的脲酶活性已经得到了充分的研究，但关于其他大肠微生物的脲酶活性的信息却很少。最近的一项研究报道，部分氨被谷氨酰胺合成酶的活性与l-谷氨酸缩合，使谷氨酰胺合成。这是一种可能的机制，以控制氨细胞内浓度在结肠细胞。

硫化氢(H2S)

肠道微生物能够通过脱硫酶从半胱氨酸碳链中获得能量。甲硫氨酸可转化为α-酮丁酸酯、氨和甲硫醇。这些代谢物归因于一个特定的分类组的细菌，包括大肠杆菌、肠沙门氏菌、梭菌和产气肠杆菌，通常在大肠中发现。

肠杆菌、肠球菌、肠链球菌、梭杆菌和真细菌能够发酵含硫氨基酸。

多胺

多胺是由精氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸等氨基酸前体的结肠细胞产生的聚阳离子分子。从结肠癌中分离出来的结肠上皮具有高的多胺合成能力，这可能是由于肿瘤细胞持续有丝分裂需要高的多胺。

肠道微生物可从鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸和组氨酸等氨基酸前体产生腐胺、胍胺、尸胺、酪胺和组胺等多种多胺。

多胺参与细菌细胞的生长、增殖、分泌和运输活动。大肠生态系统中能够产生多胺的大肠细菌有多种，包括拟杆菌属(Bacteroides)、乳杆菌属(Lactobacillus)、Veillonella、双歧杆菌属(Bifidobacterium)和梭状芽胞杆菌属(Clostridium)。因此，肠道菌群组成是影响结肠多胺分布和分配的因素之一。

苯酚和吲哚

结肠中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸可被特定的肠道微生物代谢为酚类和吲哚类化合物。

然而，芳香氨基酸的代谢与结肠微生物群的特定组分之间的相互作用还没有充分的研究。一些代谢产物如酚和吲哚，被怀疑为共致癌物和结肠癌促进剂。

已知发酵芳香氨基酸的厌氧菌包括大肠中的拟杆菌、乳酸菌、双歧杆菌、梭状芽胞杆菌和胃链球菌。与结肠中的其他氨基酸相比，芳香氨基酸在细菌中代谢缓慢。它们可以生产一系列的酚类和吲哚类化合物作为最终产品，如对甲酚、吲哚、酚和粪臭酚。

据报道，酪氨酸可产生苯酚和对甲酚，而苯乙酸和色氨酸在人体浆发酵过程中分解为吲哚乙酸盐和吲哚。

在一项研究中，远端结肠中的酚类化合物浓度增加，表明大肠远端区域的氨基酸代谢较高。吲哚和酚类代谢物的浓度取决于细菌产生率和结肠吸收率之间的平衡。酚类化合物似乎大部分被结肠内容物吸收。它们在从管腔转移到血液和肝脏的过程中部分代谢，最后通过尿液排出。

对无菌和常规小鼠血浆代谢物的对比分析表明，无菌小鼠的色氨酸和酪氨酸水平至少增加了1.5倍。涉及这些芳香族氨基酸的细菌代谢产物包括硫酸吲哚氧基、硫酸苯酯、硫酸对甲酚和苯丙酰甘氨酸，仅在常规小鼠中发现。

关于酚类和吲哚类化合物对结肠上皮细胞的影响知之甚少。体外实验表明，苯酚会降低屏障功能的完整性。需要注意的是，当苯酚浓度高于1.25mM时，它会损害结肠上皮细胞。

如果蛋白质摄入过量，或者肠道里消化蛋白质的菌群构成不理想，那么蛋白质发酵发生的胺，硫化氢，苯酚等肠道毒素过量积累，会诱发肠道炎症，便秘，腹胀等问题，因此正确摄入适量优质蛋白对于维持肠道菌群和身体健康很重要。

蛋白质摄入要因人而异

实际上，我们摄入的一些蛋白质可以转化为葡萄糖，特别是当蛋白质的消化速度快且人体糖原储存量低时，有些蛋白质可以被微生物群发酵，特别是当蛋白质的消化速度慢时。

每个人对蛋白质的需求量各不相同，比如经常运动人群和久坐人群对蛋白质的需求量不一样，孕妇、老人、儿童、肥胖等群体都有各自不同的需求。当然，每个人的不同状态对蛋白质的需求量也都不同，比如爬山的一天，和在家刷剧的一天，也是不一样的。

因此，我们说最佳每日蛋白质摄入量取决于你的身高体重、健康状况、目标、身体活动水平。

素食主义者对蛋白质的需求较高，因为植物蛋白在生物利用度上通常不如动物蛋白。植物蛋白消化率为60-80%，而动物蛋白消化率超过90%.

注意植物蛋白的较难消化吸收

因为植物含有抑制蛋白质消化和吸收的抗营养物质，如胰蛋白酶抑制剂、植酸盐和单宁。虽然烧熟后确实降低了抗营养物质的浓度，但并不能完全消除它们。

另外，植物性蛋白质也含有限制性氨基酸，这些氨基酸是必须氨基酸但数量太少，以至于不够蛋白质的合成所需。

注：限制性氨基酸是指食物所含必需氨基酸的量与动物所需的蛋白质必需氨基酸的量相比，比值偏低的氨基酸。比如说一种食物里特别缺少某一种氨基酸，即使其它的氨基酸含量很高，因为这个氨基酸导致它的各个氨基酸比例不平衡。人体对这种食物的吸收依然不理想，这种氨基酸就叫限制性氨基酸。

结合不同的植物性蛋白质可以帮助弥补它们各自的不足。

摄入蛋白注意其氨基酸构成

比如说，赖氨酸是最常见的限制性氨基酸，特别是在谷类中，如小麦和水稻。坚果往往也含有赖氨酸作为限制性氨基酸。另一方面，豆类含有足够的赖氨酸，可以弥补，但缺乏硫氨基酸，如蛋氨酸和半胱氨酸。

蛋白质能否被人体吸收利用，还应该考虑蛋白质的氨基酸组成。

因此，了解一下评估蛋白质的另一个标准：氨基酸的组成。

氨基酸组成

蛋白质由氨基酸组成，身体可以合成其中一些氨基酸，而另一些则不能。

需要但不能合成、需要从食物中摄取的九种氨基酸被称为必需氨基酸(EAA)。

氨基酸：成人的需求和不同食物的含量

WorldHealthOrganization.ProteinandAminoAcidRequirementsinHumanNutrition

人群范围蛋白质摄入量如何？

使用谷禾检测人群，基于肠道菌群分析营养膳食摄入构成，图中给出了蛋白质占总能量摄入的占比，正常比例在10~20%范围。可以看出0~3岁蛋白质占比较高，3~15岁蛋白质占比较低，80~100岁比例又进一步下降。

<谷禾健康肠道菌群检测数据库>

结语

不同的细菌有不同的代谢能力，依靠我们摄入的营养物质繁殖生存，其中拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。通过肠道菌群检测评估的蛋白质摄入水平显示不同人蛋白质摄入及营养占比差异很大，过高或者过低均伴随肠道菌群问题，包括过低导致潜在病原体数量增加，有益菌减少，同时导致部分氨基酸缺乏，过高又导致例如大肠菌群、链球菌和芽孢杆菌增殖，蛋白质发酵产生的副产物如，腐胺，苯酚，硫化氢等增诱发便秘，腹痛等健康问题。

除了蛋白质的摄入量，不同的蛋白形式，如植物蛋白，乳蛋白、动物蛋白以及蛋白质与其他营养摄入的相对比例构成，如膳食纤维、抗性淀粉、脂肪、微量元素等的比例都会影响肠道菌群进而反过来影响其消化降解，改变氨基酸的合成和代谢，最终影响宿主营养代谢健康。

常见食物中氨基酸含量见附录。

附录

供人类食用的植物性食品中总氨基酸的含量

(肽结合氨基酸加上游离氨基酸)mg/g

AminoAcidsinNutritionandHealth,2021

人类动物性食品中总氨基酸的含量

向上滑动阅览

AbdallahA,ElembaE,ZhongQ,SunZ.GastrointestinalInteractionbetweenDietaryAminoAcidsandGutMicrobiota:WithSpecialEmphasisonHostNutrition.CurrProteinPeptSci.2020;21(8):785-798.

doi:10.2174/1389203721666200212095503.PMID:32048965.

MaN,TianY,WuY,MaX.ContributionsoftheInteractionBetweenDietaryProteinandGutMicrobiotatoIntestinalHealth.CurrProteinPeptSci.2017;18(8):795-808.

YadavM,VermaMK,ChauhanNS.Areviewofmetabolicpotentialofhumangutmicrobiomeinhumannutrition.ArchMicrobiol.2018Mar;200(2):203-217.doi:10.1007/s00203-017-1459-x.Epub2017Nov29.PMID:29188341.

ZhaoJ,ZhangX,LiuH,BrownMA,QiaoS.DietaryProteinandGutMicrobiotaCompositionandFunction.CurrProteinPeptSci.2019;20(2):145-154.

LinR,LiuW,PiaoM,ZhuH.Areviewoftherelationshipbetweenthegutmicrobiotaandaminoacidmetabolism.AminoAcids.2017Dec;49(12):2083-2090.doi:10.1007/s00726-017-2493-3.Epub2017Sep20.PMID:28932911.

运动对心肺健康、肌肉力量、葡萄糖代谢、免疫系统和心理健康有影响。新的横断面研究证据表明，运动锻炼与肠道微生物群组成之间可能存在密切关联。

本文就以下方面进行详细阐述：

最近的研究表明，运动对肠道微生物群有很多好处。它与有益微生物物种数量的增加和微生物多样性的丰富以及短链脂肪酸合成和碳水化合物代谢的增强有关。

适度运动的频率会导致厚壁菌门的多样性更大。包括Faecalibacteriumprausnitzii（产生丁酸，抗炎共生菌），颤螺菌属(Oscillospira)，有助于更健康肠道环境的Lachnospira和Coprococcus属的成员。

研究发现，锻炼与女性中具有促进健康功能的细菌的比例更高有关。包括以产生丁酸盐的能力而闻名的F.prausnitzii（普拉梭菌）和Roseburiahominis，以及运动员体内丰富的Akkermansiamuciniphila，低水平与肥胖和糖尿病等代谢状况有关。

一项研究调查了40名国际职业橄榄球联盟球员的微生物组，并将其与BMI高或低的相似年龄的对照组进行比较。结果表明，运动员肠道微生物多样性显著著增加。

与对照组相比，许多其他参数也显示出显著改善的结果。其中包括短链脂肪酸(SCFA)，该研究发现与对照组相比，运动员体内的乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐水平明显更高。”

然而，这些观察性研究的结果只能确认训练状态和微生物群之间的关联，而不能确定因果关系。

运动与肠道微生物群组成之间的关联似乎是双向的。来自动物研究的越来越多的证据也表明肠道微生物群在宿主的身体机能中起着重要作用。肠道微生物群的组成和代谢活动可能有助于消化膳食化合物并改善运动期间的能量收集，这可以为运动员在高强度运动和恢复期间提供代谢益处。

在肠道中，细菌将不易消化的碳水化合物发酵成短链脂肪酸乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。训练和定期锻炼与人类粪便短链脂肪酸含量增加有关，并且在动物研究中，特定短链脂肪酸与改善身体机能有关。

大多数短链脂肪酸从肠道吸收并有助于宿主的能量代谢。

乙酸盐在肌肉组织中代谢，但也可以穿过血脑屏障。

丙酸盐可用作肝脏中葡萄糖合成的前体。

此外，短链脂肪酸可改善肠道屏障完整性，降低局部和全身炎症风险。临床前研究强烈表明短链脂肪酸可能是身体机能的关键调节剂。

值得注意的是，宿主可能不是唯一受益于运动期间与微生物群的共生关系的一方。

目前关于肠道微生物群与身体机能之间相互作用如下：

MaijaMarttinenetal.,Nutrients.2020

你可能想知道运动是否会改变微生物群，或者拥有健康的微生物群是否会让你更加活跃想运动。其实这用一句俗话讲就是“先有鸡还是先有蛋”的情景。

例如，肠道菌群失调会引起炎症，从而导致负面情绪，抑郁等症状，而抑郁不利于外出和积极运动锻炼。

多项研究表明，运动实际上可以改变你的肠道微生物群。

女性：运动与久坐女性菌群有差异

2017年一项针对女性的研究表明，积极活动方式的女性和久坐女性之间肠道微生物群特征的差异。

积极参与者被选为在试验期间在7天内进行至少10小时运动的组。久坐组参加安静的活动，并从日常生活中不是经常运动的女性中挑选出来，每周进行3次不超过30分钟的适度运动。

11个属（细菌的分类等级）在运动女性和久坐女性之间存在显著差异。重要的是，运动的女性群体拥有更丰富的促进健康的细菌，包括Faecalibacteriumprausnitzii、Roseburiahominis和Akkermansiamuciniphila.

换句话说就是，过着积极的生活方式更能取悦某些细菌，这是一种正向反馈。

橄榄球运动员比久坐者具有更高的α多样性

一项对爱尔兰男性职业橄榄球运动员的研究表明，与久坐的对照组相比，运动员肠道微生物群的α多样性（细菌丰富度，例如在粪便样本中鉴定了多少细菌种类）更高。

与高BMI对照组的比例相比，在橄榄球运动员和低体重指数(BMI)对照组中检测到的Akkermansia细菌比例更高。与低BMI的对照组相比，运动员中拟杆菌属的含量显著减少。

在微生物代谢水平上也检测到橄榄球运动员和久坐对照组之间的差异，在运动员中检测到的氨基酸和碳水化合物代谢途径活性增加。此外，与久坐的对照组相比，橄榄球运动员的粪便SCFA（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）水平更高。

竞技自行车运动员中：经常训练者普氏菌高

在竞技自行车运动员中，每周训练超过11小时的自行车手比那些不经常训练的人的普氏菌相对丰度更高。

遗憾的是，该研究没有饮食控制和非运动员对照组。与在骑自行车的人中观察到的结果一致，在一小群精英竞走者中，粪便微生物群被分为普氏菌或拟杆菌为主的肠型。

马拉松运动员：韦荣球菌增加

中强度锻炼的人：促进健康和抗炎细菌增加

除了由专业或竞技运动员进行的高强度训练外，根据世界卫生组织(WHO)每周进行150分钟中等强度运动的指导方针，以推荐的最低水平进行运动，似乎足以改变肠道微生物群的组成。

此外，运动组和久坐组之间不同的饮食模式可能影响了肠道微生物群的组成，与久坐的女性相比，运动女性的膳食纤维摄入量明显更高，久坐组加工肉类的摄入量比例明显更高。

长期运动的人：菌群多样性更高

在迄今为止最长的运动干预中，研究了在6个月内，具有相似运动能耗的不同强度和方式的定期有氧训练对肠道微生物群的影响。

与对照组相比，所有运动组的β多样性（样本间差异）都发生了变化，剧烈运动组的参与者组内菌群差异度变小，换句话说就是构成趋向一致。

此外，与对照组相比，剧烈运动组在3个月时的α多样性增加更多。这表明可能需要更剧烈的运动来诱导久坐、超重/肥胖受试者的肠道微生物群发生变化。

在一项关于剧烈运动的研究中，拟杆菌门增加，厚壁菌门/拟杆菌门比率下降。这一结果与运动员有关，因为拟杆菌的增加在复杂糖聚合物的代谢转化和蛋白质降解中起着至关重要的作用。

这些结果强调了肠道底物摄取对全身的重要性，尤其是葡萄糖和蛋白质摄取，可能对肠道微生物群产生积极影响。

Lensu,S.etal.,Metabolites,2021

在儿童和老年人中也证明了身体活动水平与肠道微生物群组成之间的关联。

儿童：运动者菌群中梭菌目、毛螺菌科增加

来自美国肠道项目的7-18岁儿童研究队列中，在控制协变量（年龄、性别和使用抗生素和益生菌）。运动频率与富含厚壁菌门的肠道微生物群有关。此外，每天锻炼的儿童在梭菌目、毛螺菌科中的属增加了。

老年男性：与粪杆菌和Lachnospira菌有关

在老年男性中，根据步数和自我报告的活动测量的体力活动与微生物α多样性无关，但体力活动水平与粪杆菌属和Lachnospira属之间存在适度关联。

这些研究表明，运动员或经常运动人群与久坐人群之间的肠道微生物群组成存在差异。

运动者菌群特征可能与饮食有关

然而，运动员和身体活跃的人体内微生物群组成的一些特征可能是通过饮食来解释的，而不是运动的影响。

运动员经常遵循支持训练和表现的严格饮食，而极端运动通常与极端饮食有关。与正常人群相比，运动员的蛋白质摄入量可能要高得多。蛋白质补充剂通常用于满足训练者对蛋白质的更高需求，尽管蛋白质补充剂的流行也可能受到有关增加肌肉质量和改善性能和恢复的说法的影响。

摄入大量蛋白质后，未被吸收的蛋白质会进入结肠并促进特定细菌的生长和选择。

动物研究：运动产生的变化与年龄、饮食、是否自愿、个体生理状态等因素都有关

大鼠定期跑步运动与产丁酸菌的增加以及丁酸盐浓度的增加有关。其他动物研究表明，通过影响小鼠肠道微生物组成，每日轮式跑步运动可能会改善不健康状态的某些方面，例如饮食引起的肥胖、糖尿病和毒性。这些影响包括改变优势门厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例。然而，这在研究之间并不总是相同。

运动所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如，无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠，有规律的强迫运动对微生物群的丰度都有不同的影响。高脂饮食的大鼠运动对微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同，并且糖尿病小鼠产生的改变与其对照小鼠不同。

总的来说，这些发现表明，长期运动对微生物群的调节不仅取决于个体的生理状态，还取决于饮食。此外，动物强制运动与自愿运动之间的另一个显著差异是运动量。这在人类骑自行车的数据中得到了概括，需要在动物模型中进一步研究。

此外，年龄，性别也会呈现不同效果。据观察，与成年大鼠相比，运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些检查运动训练对肠道微生物群的影响的小鼠研究中，一个共同的发现是增加了α多样性。

在研究人类肠道微生物群时，很难分别研究运动和饮食。这种关系因饮食摄入变化而变得更加复杂（例如，抗阻力训练运动员的蛋白质摄入量增加或耐力运动员的碳水化合物摄入量增加，以及总体能量和营养摄入量的增加）。

为什么部分运动人群和久坐人群的菌群无显著差异？

高蛋白+膳食纤维少=运动改变菌群无效

韩国的一项研究表明，高蛋白/限制性膳食纤维与健康久坐人群之间的肠道微生物多样性或有益细菌没有显著差异。然而，当蛋白质或膳食纤维摄入量符合KRDA（韩国推荐膳食允许量）时，肠道微生物多样性和有益细菌的相对丰度与健康久坐的受试者相比有显著差异。这些结果表明，运动对肠道微生物群的积极影响取决于蛋白质和膳食纤维的摄入量。结果还表明，在补充益生菌之前，应解决营养充足的问题。

研究人群之间膳食摄入量的差异，可能解释了不同研究结果之间观察到的一些不一致之处。

未消化的膳食纤维是肠道微生物群的重要能量和碳源，是短链脂肪酸合成的底物，是微生物多样性的关键贡献者。高蛋白饮食与低膳食纤维饮食相结合，可能对肠道微生物群组成有害，而不是单独摄入高蛋白。

营养补充剂介入运动和微生物关联

此外，主要来自动物研究的有限数据表明，流行的运动营养补充剂，如咖啡因、支链氨基酸、碳酸氢钠和肉碱，可以改变肠道微生物群的组成。大型研究队列的结果表明，运动与梭菌和毛螺菌科中的属增加有关。

其他小样本人群研究

尽管有几项研究调查了可能缺乏足够统计功效的小样本群，但有趣的是，通常诸如Akkermansia和Prevotella等属在运动员和身体活跃的受试者中含量更高。然而，由于临床研究的数量仍然有限，参与者的人口统计学和膳食摄入量（特别是膳食纤维摄入量）差异很大，因此应谨慎得出结论。

运动前后营养变化不大，但是菌群有变化

运动对肠道菌群的影响需要考虑运动期间的饮食因素，那么运动前后对营养元素是否会显著变化？

一个研究小组表明，运动训练干预改变了久坐、未受过训练的芬兰女性的肠道微生物群组成，而饮食习惯、体重或身体成分没有改变。

作者证明，耐力运动改变了超重、久坐女性的肠道微生物群，这些女性参加了一项运动干预，包括每周3次、持续六周的自行车训练。研究表明，在训练干预后，总摄入量或常量营养素或膳食纤维的摄入量没有差异。

下表总结了关于运动和/或运动饮食对肠道微生物群影响的研究

MohrAE,etal.,JIntSocSportsNutr.2020

运动后的生理效应

为什么耐力运动员中常出现胃肠道问题？

胃肠道问题很常见，特别是在耐力运动员中，30-50%的运动员出现胃肠道不适症状。这些症状可以通过生理，机械，心理，营养因子，包括血流量减少，增加的肠通透性引起的，产量增加应激激素和炎症细胞因子，胃排空不足。

然而，在耐力跑之外，很少评估胃肠道症状。例如，一项对参加4天严格越野滑雪行军的士兵的研究显示肠道通透性增加，但没有报告胃肠道症状，这使得对主观体验的影响和对运动表现的影响尚不清楚。

★

根据运动类型、强度、年龄和其他因素，20-50%的运动员会出现胃肠道症状，并且随着运动强度的增加而增加。

高强度运动带来的负面影响

在对29名训练有素的男性铁人三项运动员的研究中，在比赛中，93%的人报告消化功能紊乱，两名参与者因严重呕吐和腹泻而不得不放弃比赛。这些在运动员中很常见，因为在剧烈运动期间体温升高，血液从胃肠道流向周边肌肉和器官，如心脏和肺。远离肠道的血流重新分布以及对肠黏膜的热损伤可导致肠道屏障破坏，继而引发炎症反应。

在每周进行4-10小时耐力运动的健康年轻成年男性骑自行车者中，仅以70%的最大工作负荷进行1小时的运动就会产生内脏灌注不足，这会导致胃肠道循环减少、肠道通透性增加和小器官受损。

另一项研究表明，在70%VO2max下运动的人会导致内脏血流量减少60-70%，当血流量减少50%时，运动引起的缺血会导致肠道通透性增加。

加一句题外话，例如明星，网红为了美，限制碳水摄入，同时大量高强度锻炼来达到快速瘦身的效果，其实损害了肠道健康，可能会引起全身炎症反应，不要盲目效仿。

剧烈运动->胃肠道紊乱->影响肠道微生物群

导致胃肠道症状的氧化应激增加和肠道屏障功能紊乱也会影响肠道微生物群。LPS（由肠道通透性增加引起的革兰氏阴性菌的成分）的易位会导致内毒素血症并触发促炎细胞因子分泌到胃肠道中，这可能会影响肠道微生物群并进一步加剧病情。

反过来：肠道微生物群失调->胃肠道紊乱

肠道微生物群可作为生物标志物

由于微生物组成和多样性的改变与运动员胃肠道不适的流行有关，因此肠道微生物群组成可用作运动后代谢和全身压力的生物标志物。

例如，一项研究运动对血清和粪便代谢组以及肠道微生物群的急性影响的研究表明，一次运动上调骨骼肌底物利用和血清中碳水化合物代谢物的代谢途径，增加粪便氨和氨基酸代谢物，并增加梭菌的丰度。因此，微生物和代谢物谱的急剧变化可以提供有关运动对胃肠道和代谢影响的信息。

此外，考虑到运动对肠道微生物群的影响以及对以肠道为中心的饮食策略的需求，胃肠道症状评估可以补充有关肠道微生物群组成的信息。

一般运动员在运动训练中摄入大量单糖，以最大限度地储存糖原和维持血糖，同时尽量减少膳食纤维和抗性淀粉的摄入，以防止胃肠道紊乱。膳食纤维和抗性淀粉摄入不足可能会导致排便减少，从而导致肠道功能下降，也会降低肠道微生物群的多样性。

此外，运动员比非运动员消耗更多的动物蛋白来满足肌肉增生的需要。蛋白质摄入过多会导致肠道微生物中氮底物过量，产生腐败的发酵产物，如氨、硫化氢、胺、酚、硫醇和吲哚。随着食糜通过肠道，碳水化合物含量减少，腐烂的发酵变得更加有害。

实际上，蛋白质摄入过量，同时结肠中可发酵的膳食底物较低，会导致结肠黏膜DNA损伤。

高强度运动通过血液影响肠道微生物群

此外，高强度运动刺激血液从肠道器官重新分配到肌肉，同时它们积极进行细胞呼吸。血液的频繁重新分布可能会通过内脏低灌注和缺血以及随后的再灌注来扰乱肠道微生物群。因此，需要研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。

肠道微生物群在胃肠道功能、肠道免疫、内分泌以及调节氧化应激和水合水平等方面扮演多种角色，对肠道微生物群改善运动员肠道屏障功能的机制的研究也就越来越多。

微生物群产生的SCFA影响一系列宿主过程

运动引起的压力会改变分解代谢激素、细胞因子和肠道微生物群，这可能会导致胃肠道紊乱、焦虑、抑郁和表现不佳。肠道微生物群在人类生物学的许多方面都具有基础性作用，包括新陈代谢、内分泌、神经元和免疫功能。

AllisonClark&NúriaMach，JIntSocSportsNutr.2016

适当的肠道屏障功能对于维持健康和免疫力至关重要。但是训练和比赛数小时的精英运动员会经历身体和情绪压力，导致生理稳态发生变化，刺激SAM(交感神经-肾上腺髓质轴)和HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)高强度运动期间的胃肠道紊乱。

由于活性氧(ROS)的产生增加以及肠道微生物群组成和活性的改变（所谓的生态失调），肠道通透性可能会变得更糟。

胃肠道通过释放GABA、神经肽Y(NPY)和多巴胺等激素来应对压力，这些激素会导致胃肠道紊乱、焦虑、抑郁、食物摄入减少和压力应对能力降低。相反，微生物群产生的丁酸盐和丙酸盐可以增加跨上皮抵抗，从而改善肠道屏障功能并减少炎症。

胃肠道通过释放GABA、NPY和多巴胺等激素来应对压力

GABA，这是身体的主要抑制中枢神经系统的神经递质，调节血压和心率和在各种胃肠道功能中起着重要作用，如运动性，胃排空和瞬态下食道括约肌放松，以及焦虑、抑郁，疼痛感和免疫反应。

适度运动可以增加下丘脑中的GABA水平，从而降低静息血压、心率和交感神经张力。在25°C水中强迫游泳时，发现大鼠海马GABA水平下降（基线的70%）。

神经肽Y（NPY）也会在胃肠道中响应各种压力刺激（例如剧烈运动）而释放，并在减弱HPA轴方面发挥作用。

注：神经肽Y是一种36个氨基酸的肽，位于整个肠脑轴，是大脑中最普遍的神经肽，在压力恢复和炎症过程中发挥作用。

检测了12名训练有素的赛艇运动员的神经肽Y血清水平，发现运动后神经肽Y的浓度显著增加。虽然很少有研究研究了血清和海马NPY水平对运动的反应，但这些结果表明它在减少剧烈运动时的压力反应方面发挥作用。

多巴胺（去甲肾上腺素和肾上腺素的前体）也可以在胃肠道压力期间合成。

多巴胺的产生取决于几个因素：

整个肠道中有多种多巴胺受体，表明它在肠-脑轴中发挥作用。胃肠道、脾脏和胰腺会产生大量的多巴胺。在人胃上皮细胞中发现了多巴胺合成的限速酶酪氨酸羟化酶，表明其功能存在于大脑中的神经传递之外。每天大约1-2小时的习惯性运动已被证明会增加大脑中的多巴胺水平。

肠道微生物群如何与周围组织(如胃肠道粘膜层)的应激激素直接相互作用？

去甲肾上腺素(NE)已显示对肠道嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophila)、博德特氏菌属(Bordetella)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、李斯特菌(Listeria)和沙门氏菌(Salmonellaenterica)有直接影响。

此外，去甲肾上腺素还会增加非致病性大肠杆菌和其他革兰氏阴性菌的水平。

微生物组如何调节运动引起的压力反应？

最近发表了一项研究，揭示了对胃肠道和全身健康很重要的，独特微生物群—宿主相互作用。

此外，与久坐组相比，强制组中的瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)在肠道粘液降解中具有明确的作用，以及增加了丁弧菌属、Oscillospira属和粪球菌属。

这项针对运动和压力动物的初步研究表明，运动可以改变微生物群的组成以及代谢功能，这可能根据运动强度和自愿性等对菌群产生积极或消极的影响。

由于营养、遗传和环境因素，在人类临床研究中剖析肠道微生物群对运动表现的确切作用可能很困难。无菌动物模型克服了其中的许多挑战，并已被用于证明肠道微生物群对身体表现结果所起的作用。

失去肠道微生物群的小鼠，运动表现下降

其他研究：失去肠道微生物群的小鼠运动表现无影响，但肌肉功能下降

与上述相反，另外的研究，GF小鼠和SPF小鼠在运动至精疲力竭时的身体表现没有差异。然而，与SPF小鼠相比，GF小鼠表现出肌肉质量减少、肌纤维减少和肌肉力量降低。GF小鼠的肌肉萎缩与线粒体生物合成失调和氧化能力降低有关。SPF小鼠肠道微生物群的移植恢复了GF小鼠的肌肉质量，与未治疗的GF小鼠相比，用短链脂肪酸混合治疗增加了GF小鼠的骨骼肌质量和肌肉力量。

抗生素治疗极大地改变了肠道微生物群的组成

SCFA产生的影响及其对运动表现的作用

为了进一步探索SCFAs在表现能力中的假定作用，对抗生素治疗的小鼠进行皮下注射乙酸盐或丁酸盐。乙酸盐而非丁酸盐的输注改善了抗生素引起的剧烈运动带来的不良反应。

无菌动物当然是一种极端模型，可能无法解释在人类微生物群中观察到的更细微的差异。不过，无菌动物模型的研究已经建立了肠道微生物群与身体机能之间的因果关系。

总体而言，恢复肠道微生物群失调似乎可以有效恢复啮齿动物的运动能力和骨骼肌参数。

身体活动分为力量和耐力两大类，这取决于你的身体如何产生能量来维持你的运动表现。

无氧运动

力量运动通常高强度，如举重、短跑和拳击。这些运动通过锻炼细胞的无氧途径来增强肌肉质量。这就是说你的肌肉利用其有限的糖原储备来制造ATP（肌肉的燃料），而无需使用氧气。

最近的一项研究表明，宿主骨骼肌在无氧运动期间产生的乳酸通过循环进入肠腔，为结肠中利用乳酸的物种提供了选择性优势。这项开创性工作的结果表明，在高强度运动期间，宿主以乳酸的形式为特定细菌提供燃料，这些细菌又会产生代谢物，例如丙酸盐，对运动宿主有益。

有氧运动

测量心血管健康最流行的方法是V02最大值，它可以查看你的身体在剧烈运动期间可以使用的最大氧气量。用于评估耐力表现，并且可以通过高强度运动得到显著改善。

几项研究表明，微生物群组成与心肺健康之间的关系可以解释“分类丰富度”（微生物组中鉴定的细菌多样性）的20%以上的变化。注意到这些变化与其他因素无关，包括年龄、脂肪摄入量和碳水化合物摄入量。

有氧运动对微生物群及身体的益处

研究表明，有氧运动对你的微生物群有好处，包括有益菌和整体多样性丰度增加。

有氧运动还会增加粪便SCFA浓度，从而降低结肠腔的pH值。

有氧运动类型及建议

有氧运动是长期的。放轻松，坚持下去，你的身体会适应的。

NHS已经发布了成人的运动建议：

至少150分钟中等的有氧运动，如骑自行车或快走每周进行2天或更多天的力量锻炼，可以锻炼所有主要肌肉（腿部、臀部、背部、腹部、胸部、肩部和手臂）或者每周进行中等强度和剧烈有氧运动的组合——例如，两次30分钟的跑步加上30分钟的快走相当于150分钟的中等有氧运动每周进行2天或更多天的力量锻炼，可以锻炼所有主要肌肉（腿部、臀部、背部、腹部、胸部、肩部和手臂）

适当的训练计划旨在平衡精英运动员所经历的全身压力因素以及个性化的饮食计划，以提高表现并减少运动引起的压力症状。

饮食设计应考虑肠道微生物群

目前和未来运动员或经常的锻炼计划应根据其对肠道微生物群的潜在影响来考虑饮食策略，包括以运动为中心的饮食策略（例如，蛋白质补充剂、碳水化合物负荷）对肠道微生物群的影响以及以肠道为中心的饮食策略的影响。

蛋白质

蛋白质是骨骼肌的主要成分。然而，特定氨基酸在肝脏和骨骼肌的吸收和分解代谢以及它们调节肌肉蛋白质合成反应的能力方面有所不同。

必需氨基酸，尤其是支链氨基酸(BCAA)，对于肌肉蛋白质合成至关重要，并且比非必需氨基酸产生更大的肌肉蛋白质合成反应。因此，膳食蛋白质会影响蛋白质利用和骨骼肌对运动的合成代谢反应。

补充亮氨酸导致血浆亮氨酸和总支链氨基酸浓度显著增加，并改善耐力表现和上肢力量，影响血浆色氨酸：支链氨基酸比率。BCAA的补充也被用于通过改变大脑神经递质的产生（如5-HTP、多巴胺和去甲肾上腺素）来调节运动期间疲劳的影响。由于缺乏证据，无法对运动员应服用的BCAA类型或数量提出建议。

运动员可能需要的蛋白质是一般人群的两倍

用以维持蛋白质合成、能量产生、免疫功能和肠道完整性和运动引起的压力的结果。

这对于耐力和阻力训练的运动员来说比较重要。耐力运动员可能需要在运动后恢复期摄入更多的蛋白质，尤其是在禁食状态下进行耐力运动时，因为这可能会增加肌丝蛋白水解。

虽然根据饮食和生理因素而变化，例如消化率、氨基酸的数量和组成、食物基质以及其他营养素的存在，但约10%的蛋白质未被消化，可能会到达结肠被肠道细菌分泌的蛋白酶进行蛋白水解。

HughesRL,etal.,AdvNutr.2021

关于肠道微生物群代谢，氨基酸可以根据其发酵代谢产物进行分类：含硫氨基酸、芳香族氨基酸和色氨酸。

过量蛋白质摄入的不利影响

这些代谢物包括支链脂肪酸和短链脂肪酸、氨、硫化物、吲哚和酚类化合物。虽然其中一些代谢物（例如SCFA和吲哚）可能具有改善肠道完整性等有益效果，但其他代谢物（例如氨和对甲酚）会降低肠道上皮完整性。过量的蛋白质摄入可能会导致蛋白水解代谢物的产生水平超过宿主吸收、转化或解毒有害代谢物的能力，导致对肠道屏障功能、炎症和结肠健康的不利影响。

非蛋白质成分有助于运动后的蛋白质合成反应

另一个领域是全食物蛋白质与蛋白质补充剂的影响，因为全食物具有相同或更好的增效作用。例如，摄入全鸡蛋与蛋清相比，摄入全脂牛奶与脱脂牛奶相比，会导致更多的氨基酸摄入和运动后肌原蛋白合成，表明非蛋白质成分（例如，脂质、碳水化合物、微量营养素和其他生物活性化合物）有助于运动后的蛋白质合成反应。

过量蛋白质补充剂增加结直肠癌风险

蛋白质补充剂，包括添加到能量饮料中的支链氨基酸和牛磺酸，通常被运动员用来增强运动对骨骼肌的合成代谢和适应性作用，并促进恢复。过量的牛磺酸会导致牛磺胆酸(TCA)、脱氧胆酸(DCA)和硫化氢(H2S)浓度升高，这与结直肠癌风险增加有关；然而，这些补充剂对运动肠道微生物群的影响尚不清楚。

谷氨酰胺

运动前几天食用高蛋白、低碳水化合物的饮食会导致运动后血浆谷氨酰胺浓度降低。然而，谷氨酰胺补充剂几乎没有得到对健康、营养良好的运动员的严格控制的科学研究的支持。此外，研究者指出谷氨酰胺补充剂应取决于症状（即血浆谷氨酰胺水平低、肠漏）。

酪氨酸

新的中央疲劳假说指出，当血清素水平升高而多巴胺水平降低时，疲劳就会开始，这可能是许多运动员服用酪氨酸补充剂以防止其消耗的原因，尽管尚未确定推荐的补充剂量。酪氨酸或4-羟基苯丙氨酸可在体内由苯丙氨酸合成，存在于许多高蛋白食物中，如豆制品、鸡肉、火鸡、鱼、花生、杏仁、鳄梨、牛奶、奶酪、酸奶和芝麻。

肠道微生物群通过增加膳食蛋白质的生物利用度和吸收以及增加肌肉蛋白质合成影响肌肉功能

有证据表明，肠道微生物有助于蛋白质的吸收和利用。例如，益生菌补充剂（副干酪乳杆菌）增强了植物蛋白的生物利用度，将必需氨基酸和支链氨基酸的浓度提高到与动物蛋白相当的浓度。此外，当与蛋白质共同给药时，益生菌凝结芽孢杆菌(GBI-30,6086)减少了上皮细胞炎症，改善了营养吸收，并产生了增加人类氨基酸吸收的蛋白酶。这些作用可以减少肌肉损伤并促进肌肉恢复，从而提高适应能力和表现。

需要注意的是，细菌虽发酵氨基酸，但它们代谢动物和植物蛋白的方式不同。每个饮食计划都伴随着微生物群组成和功能的同步调整。因此，纯素食者、素食者、杂食者和红肉摄入量高的饮食的微生物群组成差异很大。

多项研究表明在高蛋白饮食中添加抗性淀粉可以抵消高蛋白摄入的负面影响，进一步说明摄入足够的膳食纤维对肠道和整体健康的重要性。

碳水化合物

毫无疑问，充足的碳水化合物消耗对于繁重的训练计划和成功的运动表现至关重要。

碳水化合物怎么补充？

对于每天训练超过2小时的运动员，膳食碳水化合物的摄入量为每天7至12克/千克，脂肪摄入量通常小于每天体重的1克/千克（消耗总卡路里的20%）。

运动前和运动中摄入大量简单碳水化合物

针对运动员的饮食建议在运动前摄入大量简单碳水化合物以维持葡萄糖稳态，并在运动前摄入低纤维以减少胃肠道不适，同时补充说，以植物为基础的高纤维饮食可能会降低能量供应。在运动前和运动期间摄入简单碳水化合物（例如，葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖）可以减轻疲劳、提高运动表现、促进水重吸收和维持水分充足。

摄入等量的果糖和葡萄糖，优化果糖吸收减轻不适

然而，葡萄糖和果糖负荷以及果糖与葡萄糖的比例会影响肠道微生物发酵和胃肠道应激。葡萄糖和果糖的组合导致比摄入单一碳水化合物更高的碳水化合物氧化率，减少运动期间内源性能量储存的消耗。摄入等量的果糖和葡萄糖可优化果糖吸收，减少微生物发酵，从而减轻胃肠道不适症状。

乳糖提高运动表现和恢复能力

注意：

高碳水化合物饮食不会改善免疫功能，也不会防止经过大量训练后血浆谷氨酰胺浓度降低。

富含简单和精制碳水化合物的饮食不会促进健康的肠道微生物群组成，也不会产生有益的短链脂肪酸。

需要更多的研究来了解微生物群从饮食中提取营养的能力，并包括宿主的代谢变化。

膳食纤维

一般每1,000卡路里摄入足够的纤维总量为14克，即成年女性为25克，成年男性为38克。

运动员或运动锻炼期间可以通过增加植物性食物的摄入量（例如全谷类、豆类、蔬菜、水果和坚果），同时在恢复期和训练期减少来自高添加糖、精制碳水化合物和脂肪的加工食品的能量，从而获得足够的膳食纤维摄入量，因为在激烈的训练或比赛之前吃高纤维饮食可能会导致胃肠道不适，如腹胀、胀气。

腹胀详见：“肚子像气球？”“好像怀孕？”——可能是腹胀惹的祸

此外，膳食纤维和大量食用植物性食物似乎会抑制细菌从蛋白质中产生有害代谢物，这强调了摄入足够的复合碳水化合物以维持肠道微生物组碳水化合物发酵的重要性。

脂肪和多不饱和脂肪酸

高脂肠内营养可以减轻肠道灌注不足导致消化功能紊乱后的肠道炎症、细菌易位和肠道损伤。

高脂饮食的危害

另一方面，高脂饮食会导致类似焦虑的行为增加，选择性破坏探索性、认知性和刻板行为，神经炎症破坏肠道屏障功能的标志物，以及与高脂肪饮食的小鼠相比增加循环内毒素和淋巴细胞表达。

在人类中，与高碳水化合物饮食（65%的饮食能量）相比，富含脂肪的饮食（62%的饮食能量）可能对免疫功能有害。

这些作者比较了10名未经训练的年轻男性在每周3-4次持续7周的耐力训练期间食用富含碳水化合物的饮食，和10名高脂饮食的受试者。高脂饮食的运动员的NK细胞活性较低。

注：NK细胞溶解一定数量肿瘤靶细胞的能力

Omega-6多不饱和脂肪酸

它可以改变细胞膜流动性并间接影响免疫功能，包括减少IL-2的产生和抑制有丝分裂原诱导的淋巴细胞增殖，从而在运动期间和运动后产生潜在的不良免疫功能。

omega-3多不饱和脂肪酸

它的最佳剂量约为1–2g/d，二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸的比例为2:1，可能会减少运动过程中ROS的产生。

高脂饮食对运动的影响不明确

最重要的是，摄入高脂肪和卡路里的饮食与慢性“低度”全身炎症、肠道通透性和血浆LPS增加以及总细菌多样性降低以及拟杆菌和梭菌的相对比例增加有关。因此，似乎食用高脂肪饮食也可能导致肠道微生物群发生不利变化。

维生素和抗氧化剂

运动员通常不会补充维生素和其他抗氧化剂，但建议运动员应考虑增加抗氧化剂的摄入量，如维生素C、E、β-胡萝卜素和多酚，以减少ROS的形成和脂质过氧化。

用蓝莓和绿茶提取物（作为布洛芬替代品）补充多酚并没有改变既定的炎症和氧化应激，但增加了肠道细菌多酚代谢特征的代谢物（例如马尿酸盐、4-羟基马尿酸、4-甲基儿茶酚硫酸盐）和跑步者在3天剧烈运动后恢复期间的生酮。

不推荐补充个别微量营养素或食用大剂量的简单抗氧化剂混合物

尽管没有任何负面影响的报道，但富含多酚提取物（蓝莓和绿茶）的运动员饮食并没有减轻剧烈运动带来的生理压力，也没有提高恢复速度。

摄入大剂量的个别维生素（在运动员中并不少见）可能弊大于利，因为大多数维生素在体内主要作为辅酶发挥作用。一旦这些酶系统饱和，游离形式的维生素就会产生毒性作用。因此，运动锻炼期间应该通过增加水果和蔬菜的摄入量来获得复杂的抗氧化化合物混合物。

常规益生菌包括双歧杆菌属和乳酸杆菌，尽管在运动员中研究的其他细菌包括芽孢杆菌属、肠球菌属、链球菌属、韦永氏菌或酵母布拉氏酵母菌。

益生菌带来的健康益处及对运动效果的影响

呼吸道症状改善的研究包括来自乳酸杆菌家族的有机体。L.salivarius也可能通过增加产生丁酸盐的类群Roseburia和Lachnospiraceae来降低胃肠道通透性，并减少疣微菌。虽然有证据表明益生菌功能的共享机制，但益生菌的益处通常取决于益生菌的菌株和剂量。

益生菌可以通过改善肠道通透性和抗氧化状态以及减少炎症来减轻剧烈运动对运动员胃肠道不适和肌肉酸痛的影响。布拉氏酵母菌和嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌的组合有助于预防旅行者腹泻。

益生菌还可以通过生物活性代谢物的产生（例如短链脂肪酸、神经递质）、肠道pH的调节和肠道的改变等机制改善营养吸收和利用、糖原储存、身体成分、能量收集、激素产生以及认知和情绪微生物群的活动。例如，植物乳杆菌增加了铁人三项运动员的耐力表现，同时增加了粪便短链脂肪酸。

一项对小鼠的研究表明，从一名奥林匹克举重运动员身上分离出的细菌菌株[L.salivarius亚种salicinius(SA-03)]通过增加肝脏和肌肉糖原并降低乳酸、血尿素氮、氨和肌酸激酶在运动后提高耐力表现和肌肉力量。

然而，更多的研究表明，多菌株益生菌比单菌株益生菌具有更强的增效作用，这表明多种菌株可能以互补的方式发挥作用以提供性能优势。

益生菌可能因此有利于通过直接和间接的机制，提高运动成绩，虽然增补效应的证据仍然稀少。

益生菌如何补充？

益生菌菌株和剂量的差异以及个人的基线饮食、免疫状态和微生物群组成可能会导致研究之间的结果存在差异，从而使比较和得出结论变得困难。

大多数针对运动员的益生菌补充研究并未评估肠道微生物群，因此很难确定疗效是否取决于基线或参与者肠道微生物群组成的变化。同时饮食摄入，尤其是纤维和益生元底物的摄入，也可能影响益生菌的作用，因此应在分析中加以考虑。因为消费者应该意识到，如果没有足够营养的饮食支持，单独补充益生菌可能不会产生预期的效果。

此外，针对运动的益生菌补充研究通常样本量较小（即10至30名参与者），并且通常仅包括或主要包括男性参与者，这是有问题的，因为存在可能是性别特定的影响。

发酵食品对运动的影响

三项使用开菲尔或发酵乳的研究报告称，运动诱发的CRP或肌酸磷酸激酶和肌肉酸痛降低，表明这些发酵食品对减少炎症有积极作用。一项小鼠研究报告了开菲尔对力量和耐力的增效作用。因此，含有活微生物的发酵食品可能对炎症和运动表现有益。

合生元是“包含活微生物和宿主微生物选择性利用的底物的混合物，它赋予宿主健康益处”。合生元可能是益生菌和益生元的组合（互补合生元），尽管单个成分不一定需要满足益生菌和益生元的标准，只要它们在共同给药时协同作用（协同合生元）。因此，益生元成分可以增强益生菌（协同合生元）的功能，或者这两种成分在引入肠道及其常驻微生物（互补合生元）后可以提供独立的有益功能。

微量营养素

微量营养素有助于免疫功能、炎症、能量代谢和骨骼健康，影响运动表现。充足的铁、锌和维生素A、E、C、B-6和B-12的摄入量对于适当的免疫功能至关重要，在运动员的高强度训练和比赛条件下可能会受到影响。

此外，由于汗液和尿液的流失以及氧化应激的增加，运动员对某些微量营养素的饮食需求可能会增加。此外，女运动员或女性增加锻炼缺铁的风险更高，影响健康和表现。

微量营养素与肠道微生物群

缺乏抗氧化微量营养素（例如，维生素C和E以及硒）会减少共生肠道细菌的数量，同时促进大肠杆菌的增加。

在压力增加的动物中，维生素C、维生素E、多酚、硫辛酸和微生物抗氧化剂的抗氧化剂混合物可恢复肠道氧化还原状态，这与双歧杆菌和乳杆菌增加以及大肠杆菌减少有关。然而，过量摄入某些微量营养素也可能增加感染易感性。例如，婴儿过量补铁会增加病原微生物，包括大肠杆菌，并导致肠道炎症。

因此，在压力增加或微量营养素缺乏的情况下补充微量营养素可能对免疫和炎症具有微生物群介导的益处。

钙和维生素D

需避免的食物

胃肠道问题在运动员和长期运动锻炼人群中比较常见。为了缓解症状，运动员可能会避免或限制某些会引发症状的食物。运动员还可以采用营养策略来增加胃排空并改善水和营养物质的吸收，包括避免高FODMAP食物和含麸质食物。

FODMAP是不易消化的短链碳水化合物，可增加胃肠道内的渗透负荷。肠道微生物可以将这些膳食成分发酵形成气体，从而导致有些人出现腹胀和胃肠道不适。

最近一项调查耐力运动员FODMAP摄入量的研究报告称，高摄入量都会导致胃肠道症状。初步结果表明，低FODMAP饮食减轻了运动员胃肠道症状。然而，FODMAP也充当肠道微生物群的燃料，它们的限制可能会影响群落的组成和功能。

有一种推测，无麸质饮食之所以能改善胃肠道症状，并不是其本身，而是其中FODMAP食物的减少。

只有一项研究调查了无麸质饮食对非腹腔耐力运动员的影响，其中报告无麸质饮食对表现、胃肠道症状、健康、肠道损伤或炎症没有影响。

运动可能是改变肠道菌群组成和恢复肠道共生的重要干预措施

目前的研究支持运动作为一种重要的行为因素的作用，它可以影响肠道微生物组成和功能的定性和定量变化，并对宿主有益。运动可以丰富微生物群的多样性，刺激可以调节粘膜免疫、改善屏障功能的细菌的增殖，并刺激能够产生防止胃肠道疾病和提高性能的物质的细菌和功能通路。

尽管这些变化可能不会以类似的方式在个体间发生，也可能取决于微生物群和宿主的基线特征。

运动带来的益处涉及内在和外在因素的结合

常运动的人更有可能接触到他们的环境生物圈，并遵循整体健康的生活方式，因此拥有更健康的微生物群。

目前对人体肠道微生物群与运动之间相互作用的研究仍然缺乏

尤其是与控制饮食相结合的研究，这是一个重要的混杂因素。准确测量营养成分和饮食质量，将有助于把运动对肠道微生物群的影响与其他混杂因素区分开来。

研究还应记录液体摄入量或测量水合生物标志物（如和肽素），以确定水合状态是否影响肠道微生物群，反之亦然。

此外，饮食和运动对肠道微生物群的影响通常是短暂的，并且在干预完成后不会持续。这表明长期的生活习惯对于诱导肠道微生物群的稳定变化是必要的。在关键发育窗口期间的干预措施可能对肠道微生物群产生更持久的影响，当然这需要进一步研究。

未来的研究应侧重于使用分层方法，使用人体临床试验来识别可能有益于运动表现的目标细菌，并使用动物和体外研究来确定因果关系和机制。

然后可以再次使用人体试验来确定是否补充已鉴定的细菌或实施饮食习惯（例如，益生元/不易消化的碳水化合物、-3脂肪酸补充剂、蛋白质摄入量的类型/数量），以提高细菌丰度和/或功能有利于运动表现。

此外，需要更多的研究来阐明膳食脂肪的数量和类型对肠道微生物群的影响以及随后微生物群介导的（例如，通过胆汁酸）对运动表现的影响。

总之，人们越来越意识到，微生物群的个体差异会导致运动反应和健康结果的差异性。

未来的研究还应该整合其他“组学”数据

整合其他“组学”数据，以确定可能导致、促成、介导或调节饮食和运动对肠道微生物群的影响的潜在代谢物、基因和表观遗传修饰。

“组学”数据的使用与机器学习方法相结合，有可能揭示肠道微生物群与其代谢物、饮食和运动表现之间的新关联，并预测对饮食策略的个性化反应。这些发现的影响包括提高运动员成绩和改善健康，尤其是胃肠道和呼吸系统健康的潜力。

此外，研究应对肠道微生物群、饮食和人类健康之间的相互作用有更深入的了解，这些相互作用可能具有超越运动人群的影响和应用，以造福所有人的健康。

ClarkA,MachN.Exercise-inducedstressbehavior,gut-microbiota-brainaxisanddiet:asystematicreviewforathletes.JIntSocSportsNutr.2016;13:43.Published2016Nov24.doi:10.1186/s12970-016-0155-6

Lensu,S.;Pekkala,S.GutMicrobiota,MicrobialMetabolitesandHumanPhysicalPerformance.Metabolites2021,11,716.

MohrAE,JgerR,CarpenterKC,etal.Theathleticgutmicrobiota.JIntSocSportsNutr.2020;17(1):24.Published2020May12.doi:10.1186/s12970-020-00353-w

JangLG,ChoiG,KimSW,KimBY,LeeS,ParkH.Thecombinationofsportandsport-specificdietisassociatedwithcharacteristicsofgutmicrobiota:anobservationalstudy.JIntSocSportsNutr.2019;16(1):21.Published2019May3.doi:10.1186/s12970-019-0290-yHughesRL,

HolscherHD.FuelingGutMicrobes:AReviewoftheInteractionbetweenDiet,Exercise,andtheGutMicrobiotainAthletes.AdvNutr.2021;12(6):2190-2215.doi:10.1093/advances/nmab077

JolletM,NayK,ChopardA,etal.DoesPhysicalInactivityInduceSignificantChangesinHumanGutMicrobiotaNewAnswersUsingtheDryImmersionHypoactivityModel.Nutrients.2021;13(11):3865.Published2021Oct29.doi:10.3390/nu13113865

MarttinenM,Ala-JaakkolaR,LaitilaA,LehtinenMJ.GutMicrobiota,ProbioticsandPhysicalPerformanceinAthletesandPhysicallyActiveIndividuals.Nutrients.2020;12(10):2936.Published2020Sep25.doi:10.3390/nu12102936

SohailMU,YassineHM,SohailA,ThaniAAA.ImpactofPhysicalExerciseonGutMicrobiome,Inflammation,andthePathobiologyofMetabolicDisorders.RevDiabetStud.2019;15:35-48.doi:10.1900/RDS.2019.15.35

MondaV,VillanoI,MessinaA,etal.ExerciseModifiestheGutMicrobiotawithPositiveHealthEffects.OxidMedCellLongev.2017;2017:3831972.doi:10.1155/2017/3831972

ClaussM,GérardP,MoscaA,LeclercM.InterplayBetweenExerciseandGutMicrobiomeintheContextofHumanHealthandPerformance.FrontNutr.2021;8:637010.Published2021Jun10.doi:10.3389/fnut.2021.637010

OkamotoT,MorinoK,UgiS,NakagawaF,LemechaM,IdaS,OhashiN,SatoD,FujitaY,MaegawaH.Microbiomepotentiatesenduranceexercisethroughintestinalacetateproduction.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2019May1;316(5):E956-E966.doi:10.1152/ajpendo.00510.2018.Epub2019Mar12.PMID:30860879.

TicinesiA,NouvenneA,CerundoloN,etal.GutMicrobiota,MuscleMassandFunctioninAging:AFocusonPhysicalFrailtyandSarcopenia.Nutrients.2019;11(7):1633.Published2019Jul17.doi:10.3390/nu11071633

HughesRL,HolscherHD.FuelingGutMicrobes:AReviewoftheInteractionbetweenDiet,Exercise,andtheGutMicrobiotainAthletes.AdvNutr.2021Dec1;12(6):2190-2215.doi:10.1093/advances/nmab077.PMID:34229348;PMCID:PMC8634498.

ZhaoJ,ZhangX,LiuH,BrownMA,QiaoS.DietaryProteinandGutMicrobiotaCompositionandFunction.CurrProteinPeptSci.2019;20(2):145-154.doi:10.2174/1389203719666180514145437.PMID:29756574.