本发明属于有机合成领域，特别涉及一种甲基化反应的方法。
背景技术：
甲基化反应不仅与生物过程有关，而且在合成化学中对生物活性分子的功能化具有重要的作用。传统甲基化试剂有碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲基苯磺酸甲酯以及重氮甲烷，这些甲基化试剂虽然高效，但通常很不稳定、危险或是剧毒的。因此，作为绿色环保的试剂，碳酸二甲酯被广泛应用于甲基化反应中。但碳酸二甲酯具有可变的化学反应性（sen,s.;patil,s.;argyropoulos,d.s.greenchem.2015,17,1077-1087.），主要随温度而变化。碳酸二甲酯在高温（120℃以上）时通过烷基裂解亲核取代机理作为甲基化试剂反应；但在较低温（约90℃）时通过双分子酰基裂解亲核机理作为甲氧酰化试剂反应。且由于碳酸二甲酯反应活性低（glasnov,t.n.;holbrey,j.d.;kappe,c.o.;seddon,k.r.;yan,t.greenchem.2012,14,3071-3076.），使用时一般还需高压等苛刻条件下进行，或特殊的催化剂存在下才发生，所使用的催化剂比较昂贵甚至是剧毒的。近年来，虽然co2,ch3oh和hco2h也被作为n-甲基化试剂，但这些试剂缺乏普遍性，具有底物适用范围窄的缺点（li,y.;sorribes,i.;vient,c.;junge,k.;beller,m.chem.eur.j.2015,21,16759-16763）。因此，寻找具有低毒、高效、廉价、底物适用范围广的甲基化方法仍然显得十分重要。
技术实现要素：
本发明的目的是提出一种新的甲基化方法，所要解决的技术问题在于克服现有甲基化方法中所用甲基化试剂毒性高、反应活性低或底物适用范围窄等缺点。
为了达到上述目的，本发明提供了一种甲基化反应的方法，其特征在于，包括：反应底物在有机溶剂中，三氟乙酸甲酯作为甲基化试剂，在碱的存在下进行反应，得到相应的甲基化产物。
优选地，所述的反应底物结构为：
其中r选自h，卤素，烷氧基，硝基和烷基中的任意一种;
所述的甲基化产物结构为：
其中r选自h，卤素，烷氧基，硝基和烷基中的任意一种。
优选地，所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
优选地，所述的碱为氢化钠、叔丁醇钾或甲醇钠。
优选地，所述的碱与反应底物的摩尔比为3-6:1。
优选地，所述的三氟乙酸甲酯与反应底物的摩尔比为4-8:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明开辟了一种新的甲基化方法，成本低，操作简单，底物适用范围广，反应条件温和，在常温常压下反应，可得到较高产率的甲基化产物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1-甲基-4-硝基吲哚的制备
将4-硝基吲哚（100mg,0.62mmol），dmf（4ml），nah（60%分散在矿物油中,74mg,1.85mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待nah均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.25ml,2.48mmol,4eq.），反应4个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得黄色固体1-甲基-4-硝基吲哚（106mg，产率98%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(dd,j=8.0,0.6hz,1h),7.67(d,j=8.1hz,1h),7.32(dd,j=13.9,5.7hz,2h),7.25(dd,j=3.1,0.7hz,1h),3.91(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ140.45,138.86,133.21,122.59,120.36,117.40,115.99,101.79,33.34.
实施例2
1-甲基-5-硝基吲哚的制备
将5-硝基吲哚（100mg,0.62mmol），dmf（4ml），nah（60%分散在矿物油中,74mg,1.85mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待nah均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.25ml,2.48mmol,4eq.），反应4个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得黄色固体1-甲基-5-硝基吲哚（101mg，产率93%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j=1.9hz,1h),8.11(dd,j=9.1,2.1hz,1h),7.33(d,j=9.1hz,1h),7.22(d,j=3.2hz,1h),6.67(d,j=3.2hz,1h),3.87(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ141.54,139.44,132.09,127.62,118.11,117.18,109.10,103.82,33.29.
实施例3
1-甲基-4-溴吲哚的制备
将4-溴吲哚（100mg,0.51mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（172mg,1.53mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.20ml,2.0mmol,4eq.），反应4个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯，得浅绿色液体1-甲基-4-溴吲哚（100mg，产率93%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(dd,j=7.6,0.6hz,1h),7.30(d,j=8.2hz,1h),7.16–7.10(m,2h),6.60(dd,j=3.1,0.8hz,1h),3.79(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.02,129.35,129.14,122.37,122.24,114.86,108.42,101.37,33.21.
实施例4
1-甲基-5-溴吲哚的制备
将5-溴吲哚（100mg,0.51mmol），dmso（4ml），ch3ona（81mg,1.5mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待nah均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.20ml,2mmol,4eq.），反应4个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得浅绿色液体1-甲基-5-溴吲哚（95mg，产率89%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j=1.8hz,1h),7.32(dd,j=8.7,1.9hz,1h),7.21(d,j=8.7hz,1h),7.07(d,j=3.1hz,1h),6.45(dd,j=3.1,0.6hz,1h),3.80(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ135.37,130.12,129.95,124.31,123.29,112.67,110.64,100.54,32.99.
实施例5
1-甲基吲哚的制备
将吲哚（100mg,0.85mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（287mg,2.55mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.35ml,3.4mmol,4eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得淡黄色液体1-甲基吲哚（98mg，产率88%）。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.66(d,j=7.9hz,1h),7.36(d,j=8.2hz,1h),7.26(t,j=7.8hz,1h),7.14(t,j=7.4hz,1h),7.08(d,j=2.6hz,1h),6.52(s,1h),3.83(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ136.69,128.78,128.47,121.48,120.86,119.26,109.17,100.89,32.82.
实施例6
1,4-二甲基吲哚的制备
将4-甲基吲哚（100mg,0.76mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（258mg,2.28mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.3ml,3.0mmol,4eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得浅黄色液体1,4-二甲基吲哚（53mg，产率48%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.24(m,2h),7.14(d,j=3.1hz,1h),7.07–7.03(m,1h),6.63(d,j=3.1hz,1h),3.86(s,3h),2.70(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ135.22,128.86,128.81,128.46,123.16,120.54,108.90,100.33,32.83,21.45.
实施例7
1,5-二甲基吲哚的制备
将5-甲基吲哚（100mg,0.76mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（512mg,4.56mmol,6eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.6ml,6.0mmol,8eq.），反应4个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得绿色液体1,5-二甲基吲哚（76mg，产率69%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55–7.52(m,1h),7.31(d,j=8.3hz,1h),7.17(dd,j=8.3,1.5hz,1h),7.09(d,j=3.1hz,1h),6.51(dd,j=3.1,0.7hz,1h),3.83(s,3h),2.57(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ135.22,128.86,128.81,128.46,123.16,120.54,108.90,100.33,32.83,21.45.
实施例8
1-甲基-5-甲氧基吲哚的制备
将5-甲氧基吲哚（100mg，0.68mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（457mg，4.1mmol,6eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.55ml,5.4mmol,8eq.），反应4个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得浅黄色固体1-甲基-5-甲氧基吲哚（53mg，产率49%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(d,j=8.8hz,1h),7.12(d,j=2.4hz,1h),7.04(d,j=2.9hz,1h),6.91(dd,j=8.9,2.4hz,1h),6.42(d,j=2.6hz,1h),3.88(s,3h),3.79(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ154.01,132.15,129.30,128.79,111.87,109.89,102.55,100.39,55.92,32.98.
实施例9
1-甲基-4-甲氧基吲哚的制备
将4-甲氧基吲哚（100mg,0.68mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（457mg，4.1mmol,6eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.55ml,5.4mmol,8eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得白色固体1-甲基-4-甲氧基吲哚（97mg，产率89%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(t,j=8.0hz,1h),7.04–6.98(m,2h),6.65(d,j=3.1hz,1h),6.59(d,j=7.7hz,1h),4.02(s,3h),3.81(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ153.42,138.21,127.27,122.32,119.00,102.71,99.22,98.20,55.34,33.06.
实施例10
1-甲基咔唑的制备
将咔唑（100mg,0.60mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（201mg,1.8mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.29ml,2.4mmol,4eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得白色固体1-甲基咔唑（108mg，产率99%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(d,j=7.7hz,2h),7.68–7.60(m,2h),7.49(d,j=8.2hz,2h),7.43(dd,j=7.1,3.8hz,2h),3.87(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ141.14,125.83,122.93,120.46,119.00,108.60,29.05.
实施例11
1-甲基苯并咪唑的制备
将苯并咪唑（100mg,0.85mmol），dmf（4ml），ch3ona（137mg,2.5mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待nah均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.34ml，3.4mmol,4eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，用柱层析提纯得棕色液体1-甲基苯并咪唑（81mg，产率72%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83–7.78(m,2h),7.36(dd,j=6.6,2.0hz,1h),7.33–7.25(m,2h),3.78(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ143.63,143.52,134.51,122.92,122.08,120.17,109.37,30.96.
实施例12
1-萘甲醚的制备
将奈酚（100mg，0.69mmol），dmso（4ml），ch3ona（112mg，2.1mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待ch3ona均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.28ml，2.76mmol,4eq.），反应10个小时后，后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得无色液体1-萘甲醚（94mg，产率86%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37–8.30(m,1h),7.89–7.83(m,1h),7.60–7.52(m,2h),7.51–7.41(m,2h),6.87(dd,j=7.4,0.8hz,1h),4.05(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.49,134.52,127.49,126.43,125.90,125.66,125.22,122.02,120.27,103.82,55.52.
实施例13
对溴苯甲醚的制备
将对溴苯酚（100mg,0.58mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（195mg,1.74mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.23ml,2.32mmol,4eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得无色液体对溴苯甲醚（90mg，产率83%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43–7.37(m,2h),6.84–6.78(m,2h),3.80(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.71,132.23,115.74,112.81,55.43.
实施例14
对叔丁基苯甲醚的制备
将对叔丁基苯酚（100mg,0.67mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（224mg,2.0mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.27ml,2.68mmol,4eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯，得无色液体对叔丁基苯甲醚（95mg，产率87%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(t,j=5.9hz,2h),6.91(t,j=5.9hz,2h),3.84(s,3h),1.36(s,9h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.34,143.34,126.22,113.38,55.22,34.07,31.56.
实施例15
对溴苯甲硫醚的制备
将对溴苯硫酚（100mg,0.53mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（178mg,1.6mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.21ml,2.1mmol,4eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得无色液体对溴苯甲硫醚（72mg，产率67%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45–7.39(m,2h),7.17–7.10(m,2h),2.48(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.76,131.80,128.15,118.63,15.94.
实施例16
对叔丁基苯甲硫醚的制备
将对叔丁基苯硫酚（100mg,0.60mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（202mg,1.8mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.24ml,2.4mmol,4eq.），反应10个小时后，tlc点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得无色液体对叔丁基苯甲硫醚（88mg，产率81%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41–7.36(m,2h),7.31–7.26(m,2h),2.53(s,3h),1.37(s,9h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.36,134.90,126.92,125.91,34.41,31.36,16.31.
实施例17
对叔丁基苯甲酸甲酯的制备
将对叔丁基苯甲酸（100mg,0.56mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（189mg,1.7mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.23ml,2.2mmol,4eq.），反应4个小时后，tlc点板，原料点消失，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得无色液体对叔丁基苯甲酸甲酯（63mg，产率58%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j=8.5hz,2h),7.47(d,j=8.5hz,2h),3.92(s,3h),1.36(s,9h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ167.16,156.54,129.43,127.38,125.32,51.93,35.07,31.11.
实施例18
苯丙酸甲酯的制备
将苯丙酸（100mg,0.67mmol），dmf（4ml），叔丁醇钾（224mg,2.0mmol,3eq.）依次加入反应瓶中，常温搅拌5分钟后，待叔丁醇钾均匀分散后，向反应瓶中缓慢注入三氟乙酸甲酯（0.27ml,2.7mmol,4eq.），反应4个小时后，tlc点板，原料点消失，停止搅拌。用乙酸乙酯和蒸馏水萃取两次，再用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥有机相，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂，柱层析提纯得无色液体苯丙酸甲酯（80mg，产率73%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j=7.0hz,2h),7.22(d,j=7.8hz,3h),3.70(s,3h),2.98(t,j=7.8hz,2h),2.66(t,j=7.9hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ173.32,140.54,128.52,128.29,126.29,51.58,35.71,30.97。