为加强中药配方颗粒的管理，规范中药配方颗粒的质量控制与标准研究，国家药监局组织制订了《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（见附件）。现予以发布，自发布之日起实施。
特此通告。
附件
为规范中药配方颗粒的标准研究，体现中药配方颗粒质量控制的特点，制定本技术要求。
中药配方颗粒的国家药品标准与省级药品监督管理部门制定的标准均应当符合本技术要求的规定，国家药监局另有规定的，从其规定。
一、基本要求
中药配方颗粒是由单味中药饮片经水加热提取、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，在中医药理论指导下，按照中医临床处方调配后，供患者冲服使用。
（一）具备汤剂的基本属性
中药配方颗粒的制备，除成型工艺外，其余应与传统汤剂基本一致，即以水为溶媒加热提取，采用以物理方法进行固液分离、浓缩、干燥、颗粒成型等工艺生产。
（二）符合颗粒剂通则有关要求
除另有规定外，中药配方颗粒应符合《中国药典》现行版制剂通则颗粒剂项下的有关规定。根据各品种的性质，可使用颗粒成型必要的辅料，辅料用量以最少化为原则。除另有规定外，辅料与中间体（浸膏或干膏粉，以干燥品计）之比一般不超过1:1。
（三）符合品种适用性原则
对于部分自然属性不适宜制成中药配方颗粒的品种，原则上不应制备成中药配方颗粒。
二、研究用样品及对照物质的要求
（一）研究用样品
（二）对照物质
三、原辅料要求
（一）中药材
（二）中药饮片
2.应明确中药饮片炮制方法及条件，明确关键生产设备、规模、收率及辅料、包材、包装、贮藏条件等，说明相应的生产过程质量控制方法。
（三）提取用溶媒
中药配方颗粒提取用溶媒为制药用水，不得使用酸碱、有机溶媒。
（四）药用辅料
（五）直接接触药品的包装材料和容器
四、标准汤剂要求
中药饮片是中医药发挥临床疗效的重要药用物质，其安全性、有效性已得到广泛认可，其习用方式以汤剂为主。单味中药配方颗粒是单味中药饮片的水提物，为使中药配方颗粒能够承载中药饮片的安全性、有效性，需要以标准汤剂为桥接，该标准汤剂为衡量单味中药配方颗粒是否与其相对应的单味中药饮片临床汤剂基本一致的物质基准。标准汤剂中的“标准”主要涵盖了投料中药饮片的道地性、提取工艺的统一性及质量控制的严谨性。
（一）研究表征标准汤剂用原料
供研究表征标准汤剂的原料包括中药材及其中药饮片，除应符合上述“研究用样品”的要求和“原辅料要求”外，其中药饮片规格应与《中国药典》一致。
（二）研究表征标准汤剂用汤剂的制备
由单味中药饮片制备其汤剂，包括煎煮、固液分离、浓缩和干燥等步骤，应固定方法、设备、工艺参数和操作规程。
1.煎煮
（3）煎煮次数：每剂药一般煎煮两次。
中药饮片药性、功效、质地及吸水性差异较大，当上述参数无法满足《医疗机构中药煎药室管理规范》的要求时，应酌情加减，并提供数据参数。
2.固液分离
（1）分离：应趁热进行固液分离，滤材目数应在100目以上，要固定方法、设备、耗材和条件。
（2）混合：将两煎药液混合，备用。
3.浓缩和干燥
上述煎煮混合液，一般经浓缩制成规定量的浸膏或经适宜的干燥方法制成干燥品。浓缩可采用减压浓缩方法进行低温浓缩，温度一般不超过65℃。干燥采用冷冻干燥或适宜的方法干燥，以保证其质量的稳定和易于溶解及免加辅料。
（三）标准汤剂的表征与应用
标准汤剂的表征，需用至少以下3个参数。
1.出膏率：以干膏粉计算浸膏得率及标准偏差（SD）。均值加减3倍SD（或均值的70％—130％）为出膏率的允许范围。
2.有效（或指标）成份的含量及含量转移率：制定有效（或指标）成份的含量测定方法，测得各批次标准汤剂中有效（或指标）成份的含量，计算转移率和标准偏差。转移率可接受的范围为均值加减3倍SD（或均值的70％—130％），根据含量测定得到的有效（或指标）成份的含量，确定含量限度及范围。
对于中药饮片标准中规定有挥发油含量测定项目的以及中医临床处方规定“后下”的含挥发油成份的中药饮片，其煎煮液应采用适宜的挥发油含量测定方法测定煎煮液中挥发油含量。
中药配方颗粒所有药学研究，包括工艺参数确定、质控方法和指标选择、限度制定等，均应以标准汤剂的上述三个参数（不少于）为依据进行对比研究。
五、生产工艺要求
（一）生产工艺研究
1.工艺合理的评价指标
中药配方颗粒生产工艺研究应以标准汤剂为对照，以出膏率、主要成份含量转移率、指纹图谱或特征图谱的一致性为考察指标，对原料、中间体及成品制备过程中的量质传递和物料平衡进行全面研究，确定各项工艺参数。
2.提取
参照标准汤剂制备工艺放大至商业规模。应对影响质量的主要工艺参数进行研究与评价。明确提取用中药饮片切制（破碎）规格、提取方法、提取温度、加水量、提取次数等主要参数。
对于中药饮片含挥发油且其传统煎煮需后下的，商业规模生产时可先行提取挥发油，然后按“标准汤剂”中挥发油含量转移率范围，计算出挥发油加入量，按比例重新加入。
3.固液分离
对所选用固液分离方法、设备参数进行考察，确定技术参数。
4.浓缩
对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。
5.干燥
对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。若干燥过程中需要使用辅料，应对辅料的种类及用量进行考察，确定辅料品种及最小用量。
6.成型
应进行制剂处方和成型工艺研究，包括辅料的种类和用量、制粒方法、干燥方法、设备及其技术参数、成品得率、包装材料等，明确辅料的种类、用量和各项工艺参数以及直接接触药品的包装材料。
制剂处方可适当加入辅料进行调整，以保证建立统一固定的颗粒与中药饮片折算关系，方便临床调剂，并考虑辅料使用量最少化，除另有规定外，辅料与中间体之比一般不超过1:1。
7.生产工艺的确立
根据提取、固液分离、浓缩、干燥和成型工艺研究结果，建立中药配方颗粒生产工艺，明确各项工艺参数，制定放大生产方案。
（二）生产试验与过程控制
根据放大生产方案，进行3批以上中药配方颗粒生产试验，根据商业规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及控制方法，建立生产工艺规程。
（三）中间体要求
在制备中药配方颗粒过程中，符合要求的中药材制成中药饮片后，根据中药配方颗粒生产工艺要求，应在工艺规程中建立投料方案。可制定混批调配等处理方法，以解决原料质量波动问题；然后按照规定的工艺，经提取、分离、浓缩后得到中间体，并制定适宜的生产工艺规程。
应制定中间体标准，并须与标准汤剂进行对比。以表征标准汤剂的参数作为商业规模中间体的各项指标理论值，通过生产放大后，确定生产的实际工艺参数，制定中间体出膏率、含量上下限范围、特征图谱或指纹图谱。
（四）量质传递要求
（五）清洁工艺
应严格按照《药品生产质量管理规范》（GMP）要求进行清洁。
六、标准制定的要求
为了有效控制中药配方颗粒生产各环节的质量，应分别建立中药材、中药饮片、中间体和成品的标准，实现全过程质量控制。标准研究应符合“《中国药典》中药质量标准研究制定技术要求”中的有关规定。
（一）名称
包括中文名和汉语拼音。命名以中药饮片名加“配方颗粒”构成，中药饮片名称按照《中国药典》命名。对于不同基原品种、或临床习用需区分特定产地的品种，在XXX配方颗粒名称中加括号标注其植物的中文名，如“黄芪（蒙古黄芪）配方颗粒”或“黄芪（膜荚黄芪）配方颗粒”；“党参（潞党参）配方颗粒”。
（三）制法
根据“生产工艺要求”项下记载的制备工艺进行简要描述，包括投料量、制备过程、主要参数、出膏率范围、辅料及其用量范围、制成量等。
（四）性状
包括颜色、形态、气味等特征。
（五）鉴别
根据中药配方颗粒各品种及其原料的性质可采用理化鉴别、色谱鉴别等方法，建立的方法应符合重现性、专属性和耐用性的验证要求。
理化鉴别应根据所含成份的化学性质选择适宜的专属性方法。色谱鉴别，包括薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法，具有直观、承载信息量大、专属性强等特点，可作为中药配方颗粒鉴别的主要方法。
（六）检查
中药配方颗粒应符合现行版《中国药典》制剂通则颗粒剂项下的有关规定，另应根据原料中可能存在的有毒有害物质、生产过程中可能造成的污染、剂型要求、贮藏条件等建立检查项目。检查项目应能真实反映中药配方颗粒质量，并保证安全与有效。所有中药配方颗粒都应进行有毒有害物质的检查研究。以栽培中药材为原料生产的中药配方颗粒，农药残留检查可根据可能使用农药的种类进行研究；以易于霉变的中药材（如种子类、果实类中药材等）为原料生产的中药配方颗粒，应进行真菌毒素的检查研究。根据研究结果制订合理限度，列入标准正文。
（七）浸出物
应根据该品种所含主要成份类别，选择适宜的溶剂进行测定，根据测定结果制定合理限度。由于中药配方颗粒均以水为溶剂进行提取，同时其辅料多为水溶性辅料，因此，浸出物检查所用的溶剂一般选择乙醇或适宜的溶剂，并考察辅料的影响。
（八）特征图谱或指纹图谱
中药配方颗粒特征图谱或指纹图谱的测定一般采用色谱法，如采用高效液相色谱法，根据中药配方颗粒品种多批次、检验量大的特点，亦可考虑采用超高效液相色谱法。
（九）含量测定
中药配方颗粒含量测定应选择具有专属性的方法，否则应采用其他方法进行补充，以达到整体的专属性。选用的分析方法必须按照现行版《中国药典》“分析方法验证指导原则”的要求进行验证。应根据实验数据制定限度范围，一般规定上下限，以“本品每1g含XXX应为XXXmg—XXXmg”表示。
由于中药配方颗粒的品种多、批次多、检验数据量大，在选择测定方法时，可考虑采用超高效液相色谱方法。高效液相色谱方法与超高效液相色谱方法转换应进行必要的方法学验证。包括分离度、峰纯度和重现性。如果转换前后待测成份色谱峰顺序及个数不一致、检测结果明显不一致，或涉及不合格情况，应放弃方法转换。选择超高效液相色谱方法时，标准正文项下可规定色谱柱规格，但色谱柱品牌和生产厂家一般不作规定。
（十）规格
根据制法项下投料量和制成量计算规格，以“每1g配方颗粒相当于饮片XXg”来表示。如规格不是整数，一般保留不多于两位的小数。
七、稳定性试验要求
中药配方颗粒的稳定性试验应按照国家药品监督管理局药品审评中心发布的《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》进行研究。其中，长期稳定性试验一般考察12个月—24个月，根据考察结果确定中药配方颗粒的保质期（不列入标准）。申报国家标准时可提供6个月的室温稳定性试验数据。
八、标准复核技术要求
为保证中药配方颗粒标准中检测方法的科学性、重现性和可行性，规范标准复核的试验工作，特制定本技术要求。
中药配方颗粒标准复核为验证性检验复核，具体要求如下：
（一）实验室条件的要求
2.具有完善的中药检验仪器设备和必要的设施，符合药品检验的质量保证体系和技术要求。
（二）标准复核人员要求
1.承担标准复核的检验机构应指定标准复核负责人专门负责复核工作，应对复核实验过程进行监督，及时处理和解决实验中出现的问题，并对实验结果进行审查和负责。标准复核负责人应具有高级技术职称，具有较丰富的药品标准研究和起草经验，能指导标准复核承担人员进行实验复核。
2.标准复核承担人员应具有中级以上（包括中级）技术职称，具有一定的药品标准起草、复核经验。
（三）复核资料、样品、对照物质要求
1.实验复核负责人和承担人员应首先审阅起草单位提供的技术资料（请复核公文、中药配方颗粒标准草案、起草说明、复核用样品检验报告书、复核用样品、复核用对照物质等），确认上述资料完整并基本符合起草技术要求后，安排实验复核工作。否则，应向起草单位提出补充资料或退回的要求。
2.复核用样品，应为商业规模生产的3个批号样品，样品量应为一次检验用量的3倍。
3.复核用对照物质，由起草单位提供给复核单位，如为新增对照物质，应提供新增对照物质相应的技术资料。
（四）复核试验技术要求
承担复核任务的实验室应按照下述要求对起草单位寄送的样品及资料进行复核检验，当复核结果无法重现时，实验室应另指派一名经验丰富的检验人员进行复试。
1.性状
考察标准草案中描述的性状是否与样品符合。性状中的颜色描述是否规定了一定的幅度范围。气、味规定是否合适。
2.鉴别
考察设立的鉴别项目是否具有专属性和良好的重现性。薄层色谱鉴别，应考察供试品取样量、制备方法是否合理，对照品配制溶剂、浓度是否适宜；对照药材用量、制备方法是否合理；固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法是否适宜；色谱分离是否良好，斑点是否清晰，供试品和对照物质的色谱特征是否一致，方法是否具有专属性（必要时，采用阴性对照进行验证）。
3.特征图谱
4.检查
有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验，考察可行性和限度的合理性。其余按现行版中国药典四部通则规定的方法实验复核，复核结果应在限度范围内。
5.浸出物测定
考察供试品取样量、溶剂及使用量等是否适宜；限度值是否合理。复核测定两份结果的相对平均偏差不得大于2%（测量值减平均值的绝对值除以平均值乘以100%或两数之差的绝对值除以两数之和乘以100%）。与起草单位数据的相对平均偏差不得大于10%。
6.含量测定
应对含量测定方法的专属性、重现性、可行性进行验证复核。复核测定平行两份结果的相对平均偏差不得大于3%（薄层色谱扫描法等误差相对较大的方法可适当放宽至5%）。与起草单位数据的相对平均偏差不得大于10%。当含量测定方法与原料药材国家标准收载的方法不同时，复核过程中应对方法专属性、准确度、重复性进行验证。
（1）高效液相色谱法
考察供试品取样量、提取和纯化方法等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜；色谱柱类型、流动相（组成和比例）、洗脱梯度、检测波长（或其他检测器参数）是否合理；色谱分离效果是否良好；理论板数和分离度等规定的数值是否可行；被测成份峰是否被干扰；供试品中的被测成份测定量是否在线性范围内；含量限度是否合理。
（2）气相色谱法
考察供试品取样量、提取和纯化方法等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜；固定液种类、程序升温梯度、柱温、检测器温度、进样口温度等参数设置是否合理；色谱分离效果是否良好；理论板数和分离度等规定的数值是否可行；被测成份峰是否被干扰；供试品中的被测成份测定量是否在线性范围内；含量限度是否合理。
（3）紫外-可见分光光度法
采用对照品比较法时，应考察供试品取样量、提取和纯化方法、稀释倍数是否适宜；测定用溶剂、对照品浓度、测定波长、吸光度值（应在0.3—0.7之间）等是否合理；含量限度是否合理。
（4）薄层色谱扫描法
考察供试品取样量、提取和纯化方法、点样量等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂、点样量是否适宜；固定相、展开剂、显色剂和检视方法是否适宜；扫描方式、测定波长是否合理；色谱分离、扫描效果是否良好；供试品中被测成份量是否在线性范围内；测定结果是否重现良好；含量限度是否合理。
（五）复核资料要求
1.复核单位应提供如下资料：
（1）复核结果（意见）回复公文
（2）三批复核检验报告
（3）复核总结报告
复核总结报告应当对复核过程和结果进行总结。内容包括对起草单位提供的技术资料的审核情况、实验复核工作过程（包括数据、彩色照片、图谱等）及结果（包括与起草单位数据比对结果等），并根据复核结果，对标准草案中各项内容提出复核意见及复核结论等。特别是根据复核结果对起草标准作出的修改，应在总结报告中详尽说明。