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2023.01.16江苏
摘要
关键词：COVID-19、SARS-CoV-2、SARS、长COVID、SARS-CoV-2急性后遗症（PASC）、急性COVID综合征后（PACS）、疫苗、管理、风险因素、药物再利用
一、引言
二、长COVID定义
COVID-19是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的，这是一种单链RNA冠状病毒[10]。初次感染后，患者在病程中会出现明显的急性期和急性期后症状（图1）。
急性COVID-19阶段通常是指SARS-CoV-2感染患者后的最初五周。当SARS-CoV-2首次进入宿主呼吸道时，它通过刺突蛋白与血管紧张素转换酶II（ACE2）受体的结合启动感染，然后利用跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）进入宿主细胞。SARS-CoV-2劫持宿主细胞机制以进行病毒RNA复制和蛋白质生产。SARS-CoV-2载量通常在感染的最初几周内出现症状时达到峰值，并首先在感染的第一周内通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测到。在感染高峰期，一名患者可携带109至1010个病毒粒子[11]。
图1COVID-19的病程。
三、长COVID的症状
作为一种呼吸道病毒，SARS-CoV-2感染会导致长期COVID中的呼吸系统功能障碍。SARS-CoV-2最初感染肺泡上皮细胞，并诱导慢性炎症反应，引发炎症细胞因子和活性氧（ROS）的持续产生[17]。此外，细胞完整性的破坏会激活成纤维细胞沉积胶原蛋白和纤连蛋白，从而导致肺组织发生纤维化变化。从长远来看，病毒诱导的补体激活和随后的凝血途径破坏有利于长期炎症和高凝状态的发展，使患者易患血栓形成风险[30]。来自英国的国家数据表明，36%的长COVID个体在一定程度上出现呼吸急促。26%的长期COVID个体出现肺损伤的体征和症状[31]。在COVID-19感染后，还报告了涉及总肺活量和气道功能变化的呼吸异常[32]。此外，呼吸困难在COVID-19幸存者中普遍存在，并伴有其他呼吸道症状，包括慢性咳嗽和运动能力下降[33]。
长COVID还会影响中枢神经系统（CNS）。慢性神经炎症会激活神经胶质细胞，从而导致神经退行性疾病。SARS-CoV-2可以穿透血脑屏障（BBB），随后BBB通透性的破坏将进一步驱动脑实质的神经炎症。病理性过度炎症和高凝状态可能会增加血栓事件的风险[38]。此外，脑干中的过度炎症可能导致自主神经功能障碍。大脑中的中枢神经系统功能障碍可能导致长期认知障碍。多项研究提出，中枢神经系统对神经炎症的反应障碍可能是神经精神异常的原因，包括慢性不适、疲劳、睡眠障碍、味觉减退和嗅觉丧失（味觉和嗅觉丧失）、创伤后应激障碍、意欲障碍，甚至中风[7]。在英国对23,6379例确诊的COVID-19病例进行的回顾性队列研究中，三分之一的受试者在SARS-CoV-2感染后6个月报告了神经精神症状[39]。具体而言，患有严重急性COVID-19的受试者出现神经精神疾病的风险更高。使用结构磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）成像的研究显示，与健康对照组相比，在亚急性COVID-19阶段，认知障碍患者的大脑发生了变化[40-42]。人口和临床数据的结合强烈表明神经系统受累于长COVID。
SARS-CoV-2会引起直接和间接的病理，从而导致多器官功能障碍。肾脏组织的过度炎症可能激活补体系统，导致局灶节段性肾小球硬化和肾小球退化[30]。据报道，出院的COVID-19患者出现急性肾损伤，35%的康复患者肾功能下降[43]。SARS-CoV-2在急性COVID期间引发胰腺炎。在长COVID中观察到的胰腺损伤可能是直接病毒攻击和全身炎症的间接影响共同作用的结果。主要的SARS-CoV-2受体ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的内分泌调节剂，而另一种SARS-CoV-2受体TMPRSS2存在于胰腺β细胞中。病毒感染直接损害ACE2和TMPRSS2表达细胞，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能障碍，并长期破坏代谢稳态。此外，全身性炎症和皮质类固醇给药会增加骨脱矿和皮肤病并发症的风险[44]。
在急性和亚急性COVID[22，45]中均报告了胃肠系统功能的改变。ACE2受体的表达使食管和肠细胞容易受到直接病毒损伤[46]。病毒清除后，先前的过度炎症状态和微生物组失衡可能会损害胃肠道的完整性和功能[47]。目前的研究结果强调了COVID-19感染后患者肠道微生物群的变化[48-50]。
四、长COVID患者的治疗
长COVID症状呈现异质性，因此需要密切监测患者。为了制定有效的治疗策略，需要进行整体评估以考虑先前存在的情况并确定特定症状。NICE概述了一套用于治疗长COVID患者的循证评估和管理方法[52]。NICE指南建议在出现最初的急性症状后4周内对长COVID进行临床调查。此外，美国国家健康与护理研究所（NIHR）还发布了关于评估长COVID症状和优先护理那些人群的建议[53]。
总的来说，当前的临床实践采用基于症状的方法来管理长COVID。通过病史和检查进行综合评估是必不可少的。建议获得完整的评估，包括全血细胞计数、肾功能测试、C-反应蛋白、肝功能测试、甲状腺功能、血红蛋白A1c（HbA1c）、维生素D、镁、B12、叶酸和铁蛋白水平[52]。国际重症监护共识会议建议采用筛查测试来预测和识别身体和心理障碍。重要的是，在诊断出长COVID的同时，还应考虑其他与COVID-19无关的诊断。根据临床症状提供适当的治疗[51]。对于出现心肺症状的患者，应考虑进行胸部影像学检查、心电图检查和肺功能检查。通常为呼吸困难的患者和肺康复期间提供氧气补充。特别是，皮质类固醇治疗已被证明可以解决肺炎并改善临床功能。足够的患者支持和融洽关系的建立对于疾病康复至关重要[51]。
（一）肥大细胞活化综合征（MCAS）和抗组胺治疗
（二）膳食补充剂
在长COVID中，慢性炎症会引起多器官损伤并加剧原有疾病。膳食补充剂，如维生素和矿物质，含有抗炎和抗氧化成分，因此已成为长COVID的潜在治疗方法。一项试点研究表明，复合维生素补充剂可改善长COVID患者的临床症状[57]。此外，来自人参和刺五加的商业植物提取物补充剂有效缓解了COVID后疲劳并改善了201名长期COVID患者的健康状况[58]。烟酰胺核糖是维生素B3的一种形式，正在两项临床试验（NCT04809974、NCT04604704）中检查其改善认知功能障碍和慢性疲劳的作用。必需脂肪酸，例如omega-3（二十碳四烯酸-EPA+二十二碳六烯酸-DHA），也在检查它们在长COVID症状中的功能（NCT05121766）。
长COVID患者在体力活动状态下通常会出现脂质氧化失调和乳酸积累，表明线粒体功能受损[59]。长COVID中的线粒体功能障碍与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）中观察到的症状相似。发现补充辅酶Q10（Co-Q10）可以减少ME/CFS患者的疲劳频率并缓解氧化应激[60]。目前，高剂量Co-Q10治疗正在长期COVID患者的II期临床试验中进行研究（NCT04960215）。
膳食补充剂也可能在调节全身炎症和免疫方面具有有益作用。木犀草素和槲皮素等天然类黄酮是很有前途的免疫调节剂，已显示出对肥大细胞的抑制作用[61]。微生物群对免疫力的影响是众所周知的，长COVID导致肠道菌群发生显著变化[5,49]。正在评估膳食益生菌和益生元对长COVID患者的临床症状、免疫功能和生物标志物的影响（NCT04813718）。
（三）其他潜在疗法
由于长COVID会导致全身功能障碍，因此探索了各种治疗策略。病毒感染通常会损害免疫系统，这可能会增加机会性感染的风险。正在探索阿奇霉素、瑞德西韦和法维拉韦等抗生素和抗病毒化合物在控制长COVID方面的有效性（NCT04699097、NCT04978259、NCT04448119）。为了对抗COVID-19感染引起的广泛炎症状态，还研究了抗体治疗，包括Infliximab、Tocilizumab、Siltuximab、Anakinra和Leronlimab（NCT05220280、NCT04330638、NCT04330638、NCT04330638、NCT04678830）。同时，已经提出抗抑郁药通过减少外周炎症标志物来减轻长COVID症状，从而恢复免疫功能。
五、长COVID临床诊断指标
为了有效治疗长COVID，准确诊断至关重要。早期诊断对于有效管理和改善预后至关重要。已经制定了一些临床指标来指导长COVID的临床诊断。
（一）血清生化
急性COVID-19感染会扰乱免疫系统反应并导致低度炎症状态，这种状态可能会持续到亚急性期。全身炎症标志物被提议作为长COVID的生物标志物。例如，D-二聚体、C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、降钙素原和中性粒细胞计数被发现与长COVID的持续症状有关[33，62-66]。在CRP、降钙素原和中性粒细胞计数水平异常的患者中也观察到心脏、肝脏和肾脏异常[67]。30例长COVID患者的内皮功能分析报告了长COVID患者的距离ET-1和RHI曲线[68]。此外，与健康对照组相比，长COVID患者的神经退行性指标（包括淀粉样蛋白β、神经丝蛋白、神经粒蛋白、总tau和p-T181-tau）升高[38]。
长COVID的异质性可能证明某些研究中的证据不一致[69-71]。此外，症状复发和病毒破碎增加了诊断长COVID的挑战[72]。
为此，如果一组独立于症状的生物稳定生物标志物可用，将对长COVID诊断非常有帮助。最近的一项研究发现，IgM和IgG3的免疫球蛋白谱与发展为长COVID的风险增加有关。事实上，IgM和IgG3是由B细胞响应干扰素诱导和IL-4信号转导而分泌的。以白细胞介素信号传导增加为特征的干扰素合成受损可能导致IgG同种型转化效率低下，削弱免疫调节[73]。随着大流行的发展，出现了针对COVID-19急性后遗症的预测模型的研究[74]。
（二）肠道菌群
六、长COVID的危险因素
考虑到越来越多的人可能会感染新出现的SARS-CoV-2变种，在可预见的未来，长COVID将继续对社会产生巨大影响。人们采取积极行动减轻其潜在影响至关重要。为此，我们需要了解长COVID的风险因素，控制风险因素并避免有问题的做法。
1.急性COVID感染的严重程度
高龄、已有合并症和未完成COVID-19疫苗接种是公认的急性COVID-19严重性风险因素，随后会增加长COVID的风险。临床参数，如免疫球蛋白、炎症细胞因子和微生物组概况，可以反映长COVID的进展。这种倾向也可能对恢复产生影响。COVID-19：2019冠状病毒病；CRP：c-反应蛋白；IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M；IL-6：白细胞介素6；RAS：肾素-血管紧张素系统；SARS-CoV-2：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。
2.基础疾病
3.年龄
高龄是急性感染严重程度的主要危险因素，也是长COVID风险的主要危险因素。COVID症状研究将高龄确定为长COVID的危险因素[7]。大约五分之一的70岁以上的COVID幸存者报告有持续的症状[87]。相比之下，英国国家统计局的自我报告数据表明，年龄在35至69岁之间的受试者经历长COVID的患病率最高[31]。这些结果的差异值得进一步研究，以阐明潜在机制并确定不同年龄组的长COVID模式。考虑到老年患者更可能有既往病症并出现更严重的急性反应，高龄长COVID的风险增加可能是次要影响。
4.生物性和性激素
七、采取积极措施减轻长COVID的潜在影响
考虑到SARS-CoV-2的巨大影响，不应忽视长COVID的健康负担。公众应考虑采取积极主动的方法来预防长COVID。图3描述了汇总的主动措施。
1.疫苗接种
图3缓解长期COVID的积极措施和治疗策略
长COVID的管理应在整个病程中得到优先考虑。均衡饮食、身体活动、适当的PPE和COVID-19疫苗接种，提供的充足营养是防止SARS-CoV-2感染和长COVID进展的保护措施。在急性COVID-19期间通过预先适当的临床实践早期清除病毒可能会减轻病毒感染并防止不良的临床结果。应根据评估和针对性管理，为长COVID患者提供综合管理计划。CoQ10：辅酶Q10；COVID-19：2019冠状病毒病；CRP：C-反应蛋白；MCAS：肥大细胞活化综合征；SARS-CoV-2：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。
2.抗炎治疗
在急性COVID-19感染期间，分子拟态引起的免疫畸变会诱导自身抗体的产生，从而刺激T细胞并导致组织损伤[110]。因此，对抗炎症反应对于控制SARS-CoV2的病毒表现和临床后遗症至关重要。地塞米松通常用于治疗急性COVID-19患者的炎症。在一项观察性研究中，接受地塞米松治疗的COVID-19患者在8个月的随访中出现长COVID症状的可能性较小[111]。这项研究表明，从长远来看，急性COVID的疾病治疗方法可能对患者的健康产生深远影响。
3.营养控制和生活方式改变
众所周知，益生菌可以通过恢复肠道微生物群来增强免疫力和抵抗炎症。越来越多的研究支持益生菌通过调节肠-肺和肠-脑轴对肺和心理健康的有益作用[45]。最近，发现植物乳杆菌在感染SARS-CoV-2的肠上皮细胞中表现出抗病毒作用[123]。尽管益生菌的有益作用得到广泛报道，但益生菌补充剂对COVID-19管理的相互作用尚未完全阐明[124,125]。
4.有争议的做法
伊维菌素和羟氯喹等疗法在许多国家广泛使用，这可能会干扰疫苗和地塞米松等适当的治疗。这种情况可能导致长COVID发展的风险增加。
抗寄生虫药伊维菌素是COVID-19大流行期间的候选药物。鉴于伊维菌素的有效性和可负担性，一些国家报告滥用伊维菌素作为COVID-19的控制措施。然而，支持使用这些药物的证据依赖于实验室数据。支持伊维菌素给药的临床数据具有明显的方法局限性[126]。与此同时，自COVID-19最初爆发以来，氯喹/羟氯喹是一种抗疟疾药物[127]，已被广泛使用和研究。初步数据显示，与标准治疗相比，COVID-19感染患者接受羟氯喹后病毒清除率提高[128]。然而，随着研究的发展，由于缺乏精心设计的研究和媒体宣传的潜在偏见，羟氯喹的使用变得有争议[129]。在长COVID的情况下使用此类疗法的不良后果尚未得到全面审查。此外，NIH建议不要使用上述药物治疗和预防COVID-19。
八、结论
SARS-CoV-2在过去两年中发展迅速，多个变体感染患者或逃避疫苗保护的能力增强。人类物种可能会在未来许多年与病毒共存，因此COVID将长期对医疗保健系统和经济构成全球性挑战。为了有效应对长COVID，重要的是要提高公众对其风险因素的认识，并采取适当的管理方案。随着对COVID-19的了解不断增加，如果每个人都采取行动，社会将能够保护人们的利益。
参考文献
1.LaiCC，ShihTP，KoWC，TangHJ，HsuehPR.Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2（SARS-CoV-2）andcoronavirusdisease-2019（COVID-19）：Theepidemicandthechallenges.IntJAntimicrobAg.2020，55.
2.WiersingaWJ，RhodesA，ChengAC，PeacockSJ，PrescottHC.Pathophysiology，Transmission，Diagnosis，andTreatmentofCoronavirusDisease2019（COVID-19）AReview.Jama-JAmMedAssoc.2020，324：782-93.
3.ZhouF，YuT，DuR.ClinicalcourseandriskfactorsformortalityofadultinpatientswithCOVID-19inWuhan，China：aretrospectivecohortstudy（vol395，pg1054，2020）.Lancet.2020，395：1038-.
4.WHO.WHOCOVID-19Dashboard.Geneva：WorldHealthOrganization2020.
5.ChenC，HaupertSR，ZimmermannL，ShiX，FritscheLG，MukherjeeB.GlobalPrevalenceofPost-AcuteSequelaeofCOVID-19（PASC）orLongCOVID：AMeta-AnalysisandSystematicReview.medRxiv.2021：2021.11.15.21266377.
6.HuangC，HuangL，WangY，LiX，RenL，GuX，etal.6-monthconsequencesofCOVID-19inpatientsdischargedfromhospital：acohortstudy.Lancet.2021，397：220-32.
8.BriggsA，VassallA.CountthecostofdisabilitycausedbyCOVID-19.Nature.2021，593：502-5.
9.CutlerDM，SummersLH.TheCOVID-19Pandemicandthe$16TrillionVirus.JAMA.2020，324：1495-6.
10.HoffmannM，Kleine-WeberH，SchroederS，KrugerN，HerrlerT，ErichsenS，etal.SARS-CoV-2CellEntryDependsonACE2andTMPRSS2andIsBlockedbyaClinicallyProvenProteaseInhibitor.Cell.2020，181：271-+.
11.SenderR，Bar-OnYM，GleizerS，BernshteinB，FlamholzA，PhillipsR，etal.ThetotalnumberandmassofSARS-CoV-2virions.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences.2021，118：e2024815118.
12.HuangC，WangY，LiX，RenL，ZhaoJ，HuY，etal.Clinicalfeaturesofpatientsinfectedwith2019novelcoronavirusinWuhan，China.Thelancet.2020，395：497-506.
13.ZhouF，YuT，DuR，FanG，LiuY，LiuZ，etal.ClinicalcourseandriskfactorsformortalityofadultinpatientswithCOVID-19inWuhan，China：aretrospectivecohortstudy.Lancet.2020，395：1054-62.
14.LiJZ，GongXB，WangZG，ChenRZ，LiTY，ZengDY，etal.Clinicalfeaturesoffamilialclusteringinpatientsinfectedwith2019novelcoronavirusinWuhan，China.VirusRes.2020，286.
15.OranDP，TopolEJ.TheProportionofSARS-CoV-2InfectionsThatAreAsymptomatic：ASystematicReview.AnnInternMed.2021，174：655-62.
16.WuZ，McGooganJM.CharacteristicsofandImportantLessonsFromtheCoronavirusDisease2019（COVID-19）OutbreakinChina：SummaryofaReportof72314CasesFromtheChineseCenterforDiseaseControlandPrevention.Jama.2020，323：1239-42.
17.YukiK，FujiogiM，KoutsogiannakiS.COVID-19pathophysiology：Areview.Clinicalimmunology.2020，215：108427.
18.SorianoJB，MurthyS，MarshallJC，RelanP，DiazJV，ConditionWHOCCDWGoP-C-.Aclinicalcasedefinitionofpost-COVID-19conditionbyaDelphiconsensus.LancetInfectDis.2021.
19.NICE.COVID-19rapidguideline：managingthelong-termeffectsofCOVID-19.Manchester：NationalInstituteforHealthandCareExcellence，2020.
20.SuY，YuanD，ChenDG，NgRH，WangK，ChoiJ，etal.Multipleearlyfactorsanticipatepost-acuteCOVID-19sequelae.Cell.2022，185：881-95.e20.
21.TenfordeMW，KimSS，LindsellCJ，RoseEB，ShapiroNI，FilesDC，etal.SymptomDurationandRiskFactorsforDelayedReturntoUsualHealthAmongOutpatientswithCOVID-19inaMultistateHealthCareSystemsNetwork-UnitedStates，March-June2020.Mmwr-MorbidMortalW.2020，69：993-8.
22.CarfiA，BernabeiR，LandiF，AuteGAC-P.PersistentSymptomsinPatientsAfterAcuteCOVID-19.Jama-JAmMedAssoc.2020，324：603-5.
24.StavemK，GhanimaW，OlsenMK，GilboeHM，EinvikG.Persistentsymptoms1.5-6monthsafterCOVID-19innon-hospitalisedsubjects：apopulation-basedcohortstudy.Thorax.2021，76：405-7.
25.HuangY，PintoMD，BorelliJL，MehrabadiMA，AbrihimH，DuttN，etal.COVIDSymptoms，SymptomClusters，andPredictorsforBecomingaLong-Hauler：LookingforClarityintheHazeofthePandemic.medRxiv.2021.
26.GortzYMJ，VanHerckM，DelbressineJM，VaesAW，MeysR，MachadoFVC，etal.Persistentsymptoms3monthsafteraSARS-CoV-2infection：thepost-COVID-19syndromeERJOpenRes.2020，6：00542-2020.
27.SzekaneczZ，Valyi-NagyI.Post-acuteCOVID-19syndrome.OrvHetil.2021，162：1067-78.
28.Al-AlyZ，XieY，BoweB.High-dimensionalcharacterizationofpost-acutesequelaeofCOVID-19.Nature.2021，594：259-64.
29.ZareiM，BoseD，Nouri-VaskehM，TajikniaV，ZandR，GhasemiM.Long-termsideeffectsandlingeringsymptomspostCOVID-19recovery.RevMedVirol.2021：e2289.
30.CrookH，RazaS，NowellJ，YoungM，EdisonP.Longcovid—mechanisms，riskfactors，andmanagement.BMJ.2021，374：n1648.
31.ONS.Prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronavirus（COVID-19）infectionintheUK.In：StatisticOfN，editor.Newport，2022.
32.MoX，JianW，SuZ，ChenM，PengH，PengP，etal.AbnormalpulmonaryfunctioninCOVID-19patientsattimeofhospitaldischarge.EuropeanRespiratoryJournal.2020，55：2001217.
34.GoldsteinDS.ThepossibleassociationbetweenCOVID-19andposturaltachycardiasyndrome.HeartRhythm.2021，18：508-9.
35.XieY，XuE，BoweB，Al-AlyZ.Long-termcardiovascularoutcomesofCOVID-19.NatMed.2022，28：583-90.
36.DennisA，WamilM，AlbertsJ，ObenJ，CuthbertsonDJ，WoottonD，etal.Multiorganimpairmentinlow-riskindividualswithpost-COVID-19syndrome：aprospective，community-basedstudy.BMJOpen.2021，11：e048391.
38.SunB，TangN，PelusoMJ，IyerNS，TorresL，DonatelliJL，etal.CharacterizationandBiomarkerAnalysesofPost-COVID-19ComplicationsandNeurologicalManifestations.Cells.2021，10：386.
39.TaquetM，GeddesJR，HusainM，LucianoS，HarrisonPJ.6-monthneurologicalandpsychiatricoutcomesin236379survivorsofCOVID-19：aretrospectivecohortstudyusingelectronichealthrecords.TheLancetPsychiatry.2021，8：416-27.
40.HospJA，DressingA，BlazhenetsG，BormannT，RauA，SchwabenlandM，etal.CognitiveimpairmentandalteredcerebralglucosemetabolisminthesubacutestageofCOVID-19.Brain.2021，144：1263-76.
41.MancaR，DeMarcoM，IncePG，VenneriA.HeterogeneityinRegionalDamageDetectedbyNeuroimagingandNeuropathologicalStudiesinOlderAdultsWithCOVID-19：ACognitive-NeuroscienceSystematicReviewtoInformtheLong-TermImpactoftheVirusonNeurocognitiveTrajectories.FrontAgingNeurosci.2021，13：646908-.
42.DouaudG，LeeS，Alfaro-AlmagroF，ArthoferC，WangC，McCarthyP，etal.SARS-CoV-2isassociatedwithchangesinbrainstructureinUKBiobank.medRxiv.2022：2021.06.11.21258690.
43.HuangC，HuangL，WangY，LiX，RenL，GuX，etal.6-monthconsequencesofCOVID-19inpatientsdischargedfromhospital：acohortstudy.TheLancet.2021，397：220-32.
44.LiuD，AhmetA，WardL，KrishnamoorthyP，MandelcornED，LeighR，etal.Apracticalguidetothemonitoringandmanagementofthecomplicationsofsystemiccorticosteroidtherapy.Allergy，Asthma&ClinicalImmunology.2013，9：30.
45.deOliveiraGLV，OliveiraCNS，PinzanCF，deSalisLVV，CardosoCRdB.MicrobiotaModulationoftheGut-LungAxisinCOVID-19.FrontiersinImmunology.2021，12.
46.LamersMM，BeumerJ，VanDerVaartJ，KnoopsK，PuschhofJ，BreugemTI，etal.SARS-CoV-2productivelyinfectshumangutenterocytes.Science.2020，369：50-4.
47.SchuijtTJ，LankelmaJM，SciclunaBP，deSousaeMeloF，RoelofsJJ，deBoerJD，etal.Thegutmicrobiotaplaysaprotectiveroleinthehostdefenceagainstpneumococcalpneumonia.Gut.2016，65：575-83.
48.LuZ，ZhouH，WuW-K，FuT，YanM，HeZ，etal.AlterationsintheCompositionofIntestinalDNAViromeinPatientsWithCOVID-19.FrontiersinCellularandInfectionMicrobiology.2021，11.
49.LiuQ，MakJWY，SuQ，YeohYK，LuiGC-Y，NgSSS，etal.Gutmicrobiotadynamicsinaprospectivecohortofpatientswithpost-acuteCOVID-19syndrome.Gut.2022，71：544.
50.VestadB，UelandT，LerumTrV，DahlTBr，HolmK，Barratt-DueA，etal.GutmicrobiotaalterationsinpatientswithpersistentrespiratorydysfunctionthreemonthsaftersevereCOVID-19.medRxiv，2021.
51.NurekM，RaynerC，FreyerA，TaylorS，JrteL，MacDermottN，etal.Recommendationsfortherecognition，diagnosis，andmanagementoflongCOVID：aDelphistudy.BritishJournalofGeneralPractice.2021，71：e815-e25.
52.NICE.COVID-19rapidguideline：managingthelong-termeffectsofCOVID-19.London：NationalInstituteforHealthandCareExcellence2020.
53.NIHR.LIVINGWITHCOVID19.LondonNatioanlInstituteforHealthResearch，2021.
54.WeinstockLB，BrookJB，WaltersAS，GorisA，AfrinLB，MolderingsGJ.MastcellactivationsymptomsareprevalentinLong-COVID.IntJInfectDis.2021，112：217-26.
55.GlynneP，TahmasebiN，GantV，GuptaR.LongCOVIDfollowingmildSARS-CoV-2infection：characteristicTcellalterationsandresponsetoantihistamines.JInvestigMed.2022，70：61-7.
56.PintoMD，LambertN，DownsCA，AbrahimH，HughesTD，RahmaniAM，etal.AntihistaminesforPostacuteSequelaeofSARS-CoV-2Infection.JNursePract.2022，18：335-8.
57.NaureenZ，DautajA，NodariS，FiorettiF，DhuliK，AnpilogovK，etal.Proposalofafoodsupplementforthemanagementofpost-COVIDsyndrome.EurRevMedPharmacolSci.2021，25：67-73.
58.RossatoMS，BrilliE，FerriN，GiordanoG，TarantinoG.Observationalstudyonthebenefitofanutritionalsupplement，supportingimmunefunctionandenergymetabolism，onchronicfatigueassociatedwiththeSARS-CoV-2post-infectionprogress.ClinicalNutritionESPEN.2021，46：510-8.
59.MemmeJM，ErlichAT，PhukanG，HoodDA.Exerciseandmitochondrialhealth.TheJournalofPhysiology.2021，599：803-17.
61.HagenlocherY，LorentzA.Immunomodulationofmastcellsbynutrients.MolecularImmunology.2015，63：25-31.
62.CerviaC，ZurbuchenY，TaeschlerP，BallouzT，MengesD，HaslerS，etal.Immunoglobulinsignaturepredictsriskofpost-acuteCOVID-19syndrome.NatCommun.2022，13.
64.LiaoB，LiuZ，TangL，LiL，GanQ，ShiH，etal.Longitudinalclinicalandradiographicevaluationrevealsinterleukin-6asanindicatorofpersistentpulmonaryinjuryinCOVID-19.IntJMedSci.2021，18：29-41.
65.MarvisiM，FerrozziF，BalzariniL，ManciniC，RamponiS，UccelliM.FirstreportonclinicalandradiologicalfeaturesofCOVID-19pneumonitisinaCaucasianpopulation：Factorspredictingfibroticevolution.IntJInfectDis.2020，99：485-8.
66.PhetsouphanhC，DarleyDR，WilsonDB，HoweA，MunierCML，PatelSK，etal.Immunologicaldysfunctionpersistsfor8monthsfollowinginitialmild-to-moderateSARS-CoV-2infection.NatImmunol.2022，23：210-6.
67.RamanB，CassarMP，TunnicliffeEM，FilippiniN，GriffantiL，Alfaro-AlmagroF，etal.Medium-termeffectsofSARS-CoV-2infectiononmultiplevitalorgans，exercisecapacity，cognition，qualityoflifeandmentalhealth，post-hospitaldischarge.EClinicalMedicine.2021，31：100683.
68.HaffkeM，FreitagH，RudolfG，SeifertM，DoehnerW，ScherbakovN，etal.Endothelialdysfunctionandalteredendothelialbiomarkersinpatientswithpost-COVID-19syndromeandchronicfatiguesyndrome（ME/CFS）.JournalofTranslationalMedicine.2022，20：138.
69.TownsendL，DyerAH，JonesK，DunneJ，MooneyA，GaffneyF，etal.PersistentfatiguefollowingSARS-CoV-2infectioniscommonandindependentofseverityofinitialinfection.PlosOne.2020，15.
70.Moreno-PerezO，MerinoE，Leon-RamirezJM，AndresM，RamosJM，Arenas-JimenezJ，etal.Post-acuteCOVID-19syndrome.Incidenceandriskfactors：AMediterraneancohortstudy.JInfection.2021，82：378-83.
71.FrickeLM，GlocknerS，DreierM，LangeB.Impactofnon-pharmaceuticalinterventionstargetedatCOVID-19pandemiconinfluenzaburden-asystematicreview.JInfect.2021，82：1-35.
72.Fernandez-de-Las-PenasC，Palacios-CenaD，Gomez-MayordomoV，CuadradoML，FlorencioLL.DefiningPost-COVIDSymptoms（Post-AcuteCOVID，LongCOVID，PersistentPost-COVID）：AnIntegrativeClassification.IntJEnvironResPublicHealth.2021，18.
73.HadjadjJ，YatimN，BarnabeiL，CorneauA，BoussierJ，SmithN，etal.ImpairedtypeIinterferonactivityandinflammatoryresponsesinsevereCOVID-19patients.Science（NewYork，NY）.2020，369：718-24.
74.SudreCH，MurrayB，VarsavskyT，GrahamMS，PenfoldRS，BowyerRC，etal.AttributesandpredictorsoflongCOVID.NatMed.2021，27.
75.BelkaidY，HandTimothyW.RoleoftheMicrobiotainImmunityandInflammation.Cell.2014，157：121-41.
76.XuY，LiX，ZhuB，LiangH，FangC，GongY，etal.CharacteristicsofpediatricSARS-CoV-2infectionandpotentialevidenceforpersistentfecalviralshedding.NatMed.2020，26：502-5.
77.FarsiY，TahvildariA，ArbabiM，VazifeF，SechiL，HashemA，etal.Diagnostic，Prognostic，andTherapeuticRolesofGutMicrobiotainCOVID-19：AComprehensiveSystematicReview.FrontiersinCellularandInfectionMicrobiology.2022，12.
78.YongSJ.LongCOVIDorpost-COVID-19syndrome：putativepathophysiology，riskfactors，andtreatments.InfectDis（Lond）.2021，53：737-54.
79.vandenBorstB，PetersJB，BrinkM，SchoonY，Bleeker-RoversCP，SchersH，etal.ComprehensiveHealthAssessment3MonthsAfterRecoveryFromAcuteCoronavirusDisease2019（COVID-19）.ClinInfectDis.2021，73：E1089-E98.
80.CirulliET，SchiaborBarrettKM，RiffleS，BolzeA，NeveuxI，DabeS，etal.Long-termCOVID-19symptomsinalargeunselectedpopulation.medRxiv.2020：2020.10.07.20208702.
81.HalpinSJ，McIvorC，WhyattG，AdamsA，HarveyO，McLeanL，etal.PostdischargesymptomsandrehabilitationneedsinsurvivorsofCOVID-19infection：Across-sectionalevaluation.JMedVirol.2021，93：1013-22.
82.TaboadaM，CarinenaA，MorenoE，RodriguezN，DominguezMJ，CasalA，etal.Post-COVID-19functionalstatussix-monthsafterhospitalization.JInfection.2021，82：E31-E3.
83.WorldHealthOrganization.TrackingSARS-CoV-2variants.2022.
84.AntonelliM，PujolJC，SpectorTD，OurselinS，StevesCJ.RiskoflongCOVIDassociatedwithdeltaversusomicronvariantsofSARS-CoV-2.TheLancet.2022，399：2263-4.
85.ThompsonEJ，WilliamsDM，WalkerAJ，MitchellRE，NiedzwiedzCL，YangTC，etal.RiskfactorsforlongCOVID：analysesof10longitudinalstudiesandelectronichealthrecordsintheUK.medRxiv.2021：2021.06.24.21259277.
86.PoyrazBC，PoyrazCA，OlgunY，GurelO，AlkanS，OzdemirYE，etal.PsychiatricmorbidityandprotractedsymptomsafterCOVID-19.PsychiatryRes.2021，295：113604.
87.SugiyamaA，MiwataK，KitaharaY，OkimotoM，AbeK，EB，etal.LongCOVIDoccurrenceinCOVID-19survivors.SciRep-Uk.2022，12：6039.
89.SigfridL，DrakeTM，PauleyE，JesudasonEC，OlliaroP，LimWS，etal.LongCovidinadultsdischargedfromUKhospitalsafterCovid-19：Aprospective，multicentrecohortstudyusingtheISARICWHOClinicalCharacterisationProtocol.LancetRegHealth-Eu.2021，8.
90.SimaniL，RamezaniM，DarazamIA，SagharichiM，AalipourMA，GhorbaniF，etal.Prevalenceandcorrelatesofchronicfatiguesyndromeandpost-traumaticstressdisorderaftertheoutbreakoftheCOVID-19.JNeurovirol.2021，27：154-9.
91.BaiF，TomasoniD，FalcinellaC，BarbanottiD，CastoldiR，MulèG，etal.FemalegenderisassociatedwithlongCOVIDsyndrome：aprospectivecohortstudy.ClinMicrobiolInfect.2021：S1198-743X（21）00629-7.
92.KurmanovaAM，KurmanovaGM，LokshinVN.Reproductivedysfunctionsinviralhepatitis.GynecolEndocrinol.2016，32：37-40.
93.KuodiP，GorelikY，ZayyadH，WertheimO，WieglerKB，JabalKA，etal.Associationbetweenvaccinationstatusandreportedincidenceofpost-acuteCOVID-19symptomsinIsrael：across-sectionalstudyofpatientstestedbetweenMarch2020andNovember2021.medRxiv.2022：2022.01.05.22268800.
94.AntonelliM，PenfoldRS，MerinoJ，SudreCH，MolteniE，BerryS，etal.Riskfactorsanddiseaseprofileofpost-vaccinationSARS-CoV-2infectioninUKusersoftheCOVIDSymptomStudyapp：aprospective，community-based，nested，case-controlstudy.TheLancetInfectiousDiseases.2022，22：43-55.
95.FOPH.COVID-19Switzerland.Switzerland：FederalOfficeofPublicHealth2020.
96.MaA，ParryJ.WhenHongKong’s“dynamiczero”covid-19strategymetomicron，lowvaccinationratessentdeathssoaring.BMJ.2022，377：o980.
97.XiaoJ，CheungJK，WuP，NiMY，CowlingBJ，LiaoQ.TemporalchangesinfactorsassociatedwithCOVID-19vaccinehesitancyanduptakeamongadultsinHongKong：Serialcross-sectionalsurveys.TheLancetRegionalHealth-WesternPacific.2022，23.
98.SmithDJ，HakimAJ，LeungGM，XuW，SchluterWW，NovakRT，etal.COVID-19MortalityandVaccineCoverage-HongKongSpecialAdministrativeRegion，China，January6，2022-March21，2022.ChinaCDCWkly.2022，4：288-92.
99.TayarE，AbdeenS，AlahMA，ChemaitellyH，BougmizaI，AyoubHH，etal.EffectivenessofinfluenzavaccinationagainstSARS-CoV-2infectionamonghealthcareworkersinQatar.medRxiv.2022：2022.05.09.22274802.
100.TaghioffSM，SlavinBR，HoltonT，SinghD.ExaminingthepotentialbenefitsoftheinfluenzavaccineagainstSARS-CoV-2：Aretrospectivecohortanalysisof74,754patients.PlosOne.2021，16：e0255541-e.
101.Junqueira-KipnisAP，dosAnjosLRB，BarbosaLCdS，daCostaAC，BorgesKCM，CardosoAdRO，etal.BCGrevaccinationofhealthworkersinBraziltoimproveinnateimmuneresponsesagainstCOVID-19：Astructuredsummaryofastudyprotocolforarandomisedcontrolledtrial.Trials.2020，21：881.
102.CharoenlapS，PiromsopaK，CharoenlapC.PotentialroleofBacillusCalmette-Guérin（BCG）vaccinationinCOVID-19pandemicmortality：EpidemiologicalandImmunologicalaspects.AsianPacJAllergyImmunol.2020，38：150-61.
103.EscobarLE，Molina-CruzA，Barillas-MuryC.BCGvaccineprotectionfromseverecoronavirusdisease2019（COVID-19）.ProcNatlAcadSciUSA.2020，117：17720-6.
104.BorgesKCM，daCostaAC，deSouzaBarbosaLC，RibeiroKM，DosAnjosLRB，KipnisA，etal.Tuberculosis，BCGVaccinationandCOVID-19：AreTheyConnectedMiniRevMedChem.2022.
105.FuW，HoP-C，LiuC-L，TzengK-T，NayeemN，MooreJS，etal.ReconcilethedebateoverprotectiveeffectsofBCGvaccineagainstCOVID-19.SciRep-Uk.2021，11：8356.
106.UptonCM，vanWijkRC，MockeliunasL，SimonssonUSH，McHarryK，vandenHoogenG，etal.SafetyandefficacyofBCGre-vaccinationinrelationtoCOVID-19morbidityinhealthcareworkers：Adouble-blind，randomised，controlled，phase3trial.EClinicalMedicine.2022，48：101414.
107.deBreeLCJ，MarijnissenRJ，KelJM，RosendahlHuberSK，AabyP，BennCS，etal.BacillusCalmette-Guérin-InducedTrainedImmunityIsNotProtectiveforExperimentalInfluenzaA/Anhui/1/2013（H7N9）InfectioninMice.FrontImmunol.2018，9：869.
108.ArtsRJW，MoorlagS，NovakovicB，LiY，WangSY，OostingM，etal.BCGVaccinationProtectsagainstExperimentalViralInfectioninHumansthroughtheInductionofCytokinesAssociatedwithTrainedImmunity.CellHostMicrobe.2018，23：89-100.e5.
109.OrganizationWH.BacilleCalmette-Guérin（BCG）vaccinationandCOVID-19.2020.
110.BastardP，RosenLB，ZhangQ，MichailidisE，HoffmannHH，ZhangY，etal.AutoantibodiesagainsttypeIIFNsinpatientswithlife-threateningCOVID-19.Science.2020，370：423-+.
111.MilneA，MaskellS，SharpC，HamiltonF，ArnoldD.ImpactofdexamethasoneonpersistentsymptomsofCOVID-19：anobservationalstudy.medRxiv.2021：2021.11.17.21266392.
112.Gallagher-AllredCR，VossAC，FinnSC，McCamishMA.Malnutritionandclinicaloutcomes：thecaseformedicalnutritiontherapy.JAmDietAssoc.1996，96：361-6，9，quiz7-8.
113.KatonaP，Katona-ApteJ.Theinteractionbetweennutritionandinfection.ClinInfectDis.2008，46：1582-8.
114.MoraisAHD，AquinoJD，daSilva-MaiaJK，ValeSHD，MacielBLL，PassosTS.Nutritionalstatus，dietandviralrespiratoryinfections：perspectivesforsevereacuterespiratorysyndromecoronavirus2.BritJNutr.2021，125：851-62.
115.CaoW，LiT.COVID-19：towardsunderstandingofpathogenesis.CellRes.2020，30：367-9.
116.YuHR，TainYL，TiaoMM，ChenCC，SheenJM，LinIC，etal.Prenataldexamethasoneandpostnatalhigh-fatdiethaveasynergisticeffectofelevatingbloodpressurethroughadistinctprogrammingmechanismofsystemicandadiposerenin-angiotensinsystems.LipidsHealthDis.2018，17.
117.NeteaMG，Dominguez-AndresJ，BarreiroLB，ChavakisT，DivangahiM，FuchsE，etal.Definingtrainedimmunityanditsroleinhealthanddisease.NatRevImmunol.2020，20：375-88.
118.ChiodiniI，GattiD，SorannaD，MerlottiD，MingianoC，FassioA，etal.VitaminDStatusandSARS-CoV-2InfectionandCOVID-19ClinicalOutcomes.FrontiersinPublicHealth.2021，9.
119.MartineauAR，JolliffeDA，HooperRL，GreenbergL，AloiaJF，BergmanP，etal.VitaminDsupplementationtopreventacuterespiratorytractinfections：systematicreviewandmeta-analysisofindividualparticipantdata.BMJ.2017，356：i6583.
120.JolliffeDA，CamargoCA，Jr.，SluyterJD，AglipayM，AloiaJF，GanmaaD，etal.VitaminDsupplementationtopreventacuterespiratoryinfections：asystematicreviewandmeta-analysisofaggregatedatafromrandomisedcontrolledtrials.TheLancetDiabetes&Endocrinology.2021，9：276-92.
121.RastogiA，BhansaliA，KhareN，SuriV，YaddanapudiN，SachdevaN，etal.Shortterm，high-dosevitaminDsupplementationforCOVID-19disease：arandomised，placebo-controlled，study（SHADEstudy）.PostgraduateMedicalJournal.2022，98：87-90.
122.ChristakosS，DhawanP，VerstuyfA，VerlindenL，CarmelietG.VitaminD：Metabolism，MolecularMechanismofAction，andPleiotropicEffects.PhysiolRev.2016，96：365-408.
123.LiuY，LiuQ，JiangY，YangW，HuangH，ShiC，etal.Surface-displayedporcineIFN-λ3inLactobacillusplantaruminhibitsporcineentericcoronavirusinfectionofporcineintestinalepithelialcells.2020.
124.BaudD，DimopoulouAgriV，GibsonGR，ReidG，GiannoniE.UsingprobioticstoflattenthecurveofcoronavirusdiseaseCOVID-2019pandemic.Frontiersinpublichealth.2020，8：186.
125.KhailovaL，BairdCH，RushAA，BarnesC，WischmeyerPE.LactobacillusrhamnosusGGtreatmentimprovesintestinalpermeabilityandmodulatesinflammatoryresponseandhomeostasisofspleenandcoloninexperimentalmodelofPseudomonasaeruginosapneumonia.ClinicalNutrition.2017，36：1549-57.
126.PoppM，StegemannM，MetzendorfMI，GouldS，KrankeP，MeybohmP，etal.IvermectinforpreventingandtreatingCOVID‐19.CochraneDatabaseofSystematicReviews.2021.
127.Ben-ZviI，KivityS，LangevitzP，ShoenfeldY.Hydroxychloroquine：frommalariatoautoimmunity.ClinRevAllergyImmunol.2012，42：145-53.
128.GautretP，LagierJ-C，ParolaP，HoangVT，MeddebL，MailheM，etal.HydroxychloroquineandazithromycinasatreatmentofCOVID-19：resultsofanopen-labelnon-randomizedclinicaltrial.IntJAntimicrobAg.2020，56：105949.
129.SinghB，RyanH，KredoT，ChaplinM，FletcherT.ChloroquineorhydroxychloroquineforpreventionandtreatmentofCOVID‐19.CochraneDatabaseofSystematicReviews.2021.