胸腺瘤临床病理学与分子病理学研究进展胸腺瘤的相关知识心胸外科

4.微小RNA(miRNA)水平的变化:miRNA是一类长度为22个碱基对的双链小RNA分子,可降解目标mRNA或影响其翻译,起调节基因表达作用。近年来多数研究提示该类分子具有抑癌或促癌功能,对肿瘤的发生起重要作用。新近Ganci等对比了正常胸腺、胸腺瘤及胸腺癌中多种miRNA的表达谱,提示部分miRNA水平改变与胸腺瘤发病有关。

三、病理分型及进展

2004版WHO胸腺瘤分类是多年来用于诊断胸腺瘤的标准,先前有研究评估该分类的临床意义,但均受限于样本量不足。2015年InternationalThymicMalignancyInterestGroup(ITMIG)收集了全球多中心共4221例胸腺瘤病例进行临床病理研究,结果显示2004版WHO胸腺瘤分类的单因素分析与预后有关,预后由好至差分别为A/AB、B1、B2/B3型,其中A型与AB型、B2型与B3型间预后无差别,提示该分类具有一定的预后意义,但仍存在不少缺陷,包括可重复性较差,不同诊断结果对预后评估差异较大。新近2015年WHO胸腺瘤分类已出版,新分类仍保留了原5种胸腺瘤类型,但增加了不典型A型胸腺瘤及B3型胸腺瘤变型,强调了各型中可区别于其他类型的关键形态学特征,丰富了免疫组织化学标志物的应用及鉴别诊断内容。

2.AB型胸腺瘤:其形态学特征为淋巴细胞稀少的A样区域及富于淋巴细胞的B样区域交错排列;上皮细胞形态温和,呈梭形或卵圆形(偶尔多角形);灶性或弥漫分布大量未成熟T细胞。鉴别诊断包括A型、B1型和微结节型胸腺瘤。B1型类似正常胸腺,具有高度器官化、TdT阳性的皮质区及常含有胸腺小体的髓质结构,上皮细胞网纤细且CD20阴性。微结节型含有大量CD20阳性B细胞,上皮细胞排列成结节样,淋巴细胞分布于结节外非上皮细胞的间质中。

3.B1型胸腺瘤:其关键形态学特征为类似于未退化的正常胸腺皮质;总是存在髓质分化区。鉴别诊断包括AB型和B2型胸腺瘤,胸腺增生及T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。B2型上皮细胞较B1型丰富且成簇出现,少见髓质分化区,但血管周围间隙(PVS)常见。与胸腺增生相比,B1型的小叶更大、纤维包膜更厚,具有纤维间隔,皮质区占优势,髓质中极少或没有胸腺小体,上皮细胞AIRE阳性。T-LBL中皮髓质结构消失,常有幼稚淋巴细胞浸润间隔和纵隔脂肪,T细胞受体基因重排常为单克隆性。

4.B2型胸腺瘤:其关键形态学特征为多角形上皮细胞成簇出现(≥3个细胞);大量未成熟T细胞混杂其中。鉴别诊断包括B1型和B3型胸腺瘤,TSCC及T-LBL。B3型胸腺瘤上皮细胞实性成片,未成熟T细胞稀少,但偶尔可见形态介于B2型和B3型间的交界性病例,早前提出的PVS与细胞核大小不能作为鉴别特征。少数B2型胸腺瘤伴有间变特征时需与TSCC鉴别,但分叶状结构、TdT阳性T细胞、PVS以及缺乏CD5/CD117阳性表达可与之鉴别。

5.B3型胸腺瘤:其关键形态学特征为多角形上皮细胞为主,呈实性片状生长,HE染色低倍下呈现为红色区域;混有稀少未成熟T细胞。鉴别诊断包括B2型胸腺瘤及TSCC。后者缺乏分叶状结构,呈浸润性生长,明显促纤维组织增生,缺乏PVS、TdT阳性T细胞、更明显的核异型以及常见细胞间桥,约80%的病例表达CD5及CD117。B3型胸腺瘤变型:上皮细胞可灶性呈梭形,或伴有间变特征,这些特殊的病例仍具有B3型胸腺瘤的典型特征(TdT阳性T细胞,PVS,分叶状结构,缺乏CD5/CD117表达以及常缺乏促纤维组织增生)。部分病例形态类似B3型胸腺瘤,缺乏TSCC的典型特征(核异型以及细胞间桥),但表达CD5和/或CD117,缺乏TdT阳性T细胞,该类病例在ITMIG的文献中建议暂时命名为“界于B3/TSCC之间的交界性胸腺上皮肿瘤”,当该类病例具有明显核异型时,应诊断为“具有器官样特征的TSCC”。

6.胸腺瘤免疫组织化学标志物的应用:2015版WHO胸腺瘤分类中增添了部分标志物的表达情况,归纳如下:PAX-8、FOXN1、CD205、p63在各型胸腺瘤中均有表达,可用于鉴别其他前纵隔肿瘤;胸腺皮质和髓质分化标志物(CD40、claudin4、AIRE、HLAcalssⅡ、thymoproteasome)常见于AB型、B1型、B2型中表达;除AB型外,胸腺终末上皮分化标志物(involucrin、CK10)在其余各型中均有表达;GLUT1、MUC1在TSCC中的阳性比例较B3型高。

四、治疗

1.病理分期对治疗的影响:目前病理分期主要采用Masaoka-Koga系统,对临床处理有较大的指导意义。2011年ITMIG对该分期进行了更新与补充,强调Ⅱ/Ⅲ期的诊断需要有镜下侵袭灶作依据,不能仅凭外科医师的肉眼观察。手术切除是胸腺瘤的首选治疗方式。对于Ⅱ~Ⅳ期或镜下存在手术残留的胸腺瘤,应进行术后放疗。对于肉眼下存在手术残留(或无法进行手术切除)的患者,应在放疗基础上酌情进行化疗。胸腺瘤的化疗首选方案为顺铂、阿霉素、环磷酰胺(CAP)。最新NCCN指南表明,不同WHO病理分型对胸腺瘤治疗的选择无影响,但不同肿瘤分期、胸腺瘤与胸腺癌间的治疗差异较大。

胸腺瘤

1.什么是胸腺?

2.什么是胸腺瘤?

起源于胸腺上皮细胞或淋巴细胞的胸腺肿瘤,多位于前上纵膈(就是胸腔的前上方正中部位,靠近脖子的地方),成椭圆形阴影或分叶状,边缘界限清楚,多为良性,包膜完整。临床上常将胸腺瘤视为有潜在恶性,易侵润周围组织器。

3.胸腺瘤是怎么发病和形成的?

目前尚未发现胸腺瘤的具体发病原因。胸腺瘤与大部分的实体肿瘤一样,呈膨胀性生长,有的包膜完整,有的包膜不完整,呈浸润性生长。

4.得胸腺瘤的人多吗?

胸腺瘤的发病率非常低,发病率大约在1.5~2.5/100万人。多见于成年人,青少年和儿童发生胸腺瘤非常罕见。

5.胸腺瘤会遗传吗?

目前为止,尚无明确的证据表明胸腺瘤的发生与遗传有关联。但是胸腺瘤患者可能携带某些易发生胸腺瘤的基因,但是具体机制尚不明确。

6.胸腺瘤通常是怎么被发现的?

大部分胸腺瘤患者就诊的原因是:

⑴常规的胸片检查中发现纵隔占位;

⑵纵隔内胸腺瘤膨胀性生长出现相应的压迫症状比如:胸闷、胸痛、喘憋甚至压迫上腔静脉出现头面部的浮肿等症状而就医;

⑶因重症肌无力症状而就诊,比如:眼睑下垂、全身乏力等。

7.胸腺瘤的症状有哪些?

8.胸腺瘤分哪些类型?

主要分为上皮细胞型、淋巴细胞型、混合细胞型和梭形细胞型。但此种分类对疾病的良恶性和预后意义不大。

9.胸腺瘤Masaoka临床分期是怎样的?

Ⅰ期:肿瘤局限在胸腺内,肉眼及镜下均无胞膜浸润;

Ⅱ期:Ⅱa期镜下浸润;Ⅱb期肉眼可见浸润周围脂肪组织,但局限于纵隔胸膜内;

Ⅲ期:侵犯周围器官,Ⅲa期不侵犯大血管;Ⅲb期侵犯大血管;

Ⅳ期:Ⅳa期浸润胸膜或心包;Ⅳb期有淋巴或血行远处转移。

目前,胸腺瘤Masaoka临床分期和WHO的分类能够很好的反映胸腺瘤的预后。如绝大对数A型、AB型和B1型患者处在MasaokaI期或II期,可以通过根治性肿瘤切除术治愈,术后复发率也较低,预后较好。

10.胸腺瘤是怎么进行病理分型的?

按1999年WHO分类标准:

A型胸腺瘤:即髓质型或梭型细胞胸腺瘤。

AB型胸腺瘤:即上皮细胞、淋巴细胞混合型胸腺瘤。

B型胸腺瘤:被分为3个亚型;B1型胸腺瘤:即富含淋巴细胞的胸腺瘤、淋巴细胞型胸腺瘤、皮质为主型胸腺瘤或类器官胸腺瘤;B2型胸腺瘤:即皮质型胸腺瘤;B3型胸腺瘤:即上皮型、非典型、类鳞状上皮胸腺瘤或分化好的胸腺癌。

C型胸腺瘤:即胸腺癌,组织学上此型较其他类型的胸腺瘤更具有恶性特征。A型和AB型为良性,B型和C型为恶性。简化分类:胸腺瘤(A、AB、B1、B2)、不典型胸腺瘤(B3)、胸腺癌(C)

这一组织学分类更多的应用于临床,在治疗模式的选择上起着指导性的作用。

11.胸腺瘤的良恶性是怎么区分的?

当前大多数学者认为胸腺瘤的良恶性诊断无法单纯依靠病理组织学诊断来确定,须结合术中肿瘤包膜有无浸润、邻近器官及胸膜有无被侵犯、淋巴结有无转移来综合判断。简言之,如下所示:

⑴良性胸腺瘤(A型和AB型):包膜完整,大体及镜下无包膜及周围结构浸润,呈良性临床过程;肿块切除后无复发。

⑵恶性胸腺瘤(B型):大体及镜下可见包膜浸润,可侵犯胸膜、心包膜和纵膈内其他结构,呈恶性临床过程;可发生转移,术后易复发。

⑶胸腺癌(C型):也称上皮细胞癌,较罕见。因肿瘤的转移情况等临床特点不同,胸腺癌不同于恶性胸腺瘤。

12.胸腺瘤的并发症主要有哪些?

⑴重症肌无力,男女比例在1:2,年轻女性多见,大部分表现为乏力;

⑵红细胞发育异常,少部分胸腺瘤患者伴有此症状,40岁以上的患者多见,手术治疗后,半数患者能够恢复正常。

13.胸腺瘤的检查有哪些?

⑴胸部CT:了解纵隔占位及与周围组织关系情况,初步评估手术的可能性。

⑵肺功能检查:评估肺功能能否耐受全麻手术。

⑶心脏彩超和心电图检查:评估心脏功能能否耐受全麻手术。

⑷腹部(肝胆、胰、脾、双肾、肾上腺)彩超:常规术前检查。

⑸入院后的化验检查(入院五项、血常规、肝肾功以及各种病毒检测):手术常规检查。

⑹其他检查:通过以上检查整体了解病情后,必要时可能会通过B超下引导进行肿物的穿刺活检,提前明确病理类型;胸部CT观察肿物与周围组织关系不明确时,有时会行血管造影进一步明确。

14.胸腺瘤在影像学(CT检查)上的表现?

胸部CT是发现胸腺瘤最重要的检查,所以胸腺瘤在胸部CT上的表现更为重要:其表现多在前上纵隔占位性的改变,4~6胸椎水平,良性边界较轻,呈圆形或椭圆形块影,边缘清晰而锐利;恶性多早期侵袭周围组织,形状不规则,边缘不清晰,纵隔的脂肪层面消失。

15.胸腺瘤能治愈吗?

只能说部分胸腺瘤患者,积极治疗,包括早期手术切除,后续的化疗、放疗等辅助治疗后有着较长的生存期,生活质量也最大程度的保证。这要具体到胸腺瘤的病理类型及侵袭的程度来具体评估。

16.胸腺瘤有哪些治疗方案?

⑴手术治疗。胸腺瘤首选手术治疗,外科手术切除是当前公认的治疗胸腺瘤的首选治疗方法。

⑵放疗。胸腺肿瘤对放射线较为敏感,对于部分胸腺瘤患者,手术之后可以行放疗来进一步巩固治疗的效果。

⑶化疗。对于晚期患者,或者手术无法彻底切除的患者,可以考虑术后采用化疗进一步的治疗。

胸腺瘤一经发现,如果没有手术禁忌,首选手术切除,并在手术中留意观察肿物有无包膜,包膜是否完整,有无侵袭周围组织的情况,这些与术后病理一起用于评估肿瘤的良恶性。除I期和IIb期外,其余胸腺瘤通常需要术后化疗等辅助治疗;晚期患者,术后会进行放疗和化疗。

17.胸腺瘤患者在手术前应该进行哪些准备?

18.胸腺瘤的手术切口是怎么选取的?

⑴颈部:颈部切口简单,并发症较少,但不易达到完整切除的目的。

⑵经正中全劈胸骨或部分胸骨劈开切口:具有视野开阔、显露好的特点,能彻底清除胸腺组织及前纵隔脂肪,对前位双侧性肿瘤,特别是较大肿瘤、侵袭性胸腺瘤及合并重症肌无力者非常适用。另外,由于该入路可以充分显露整个前纵隔,便于施行扩大胸腺切除术,而且一旦发生大血管损伤,可迅速控制处理。根据术前CT片定位选择肿瘤偏少的一侧偏正中劈开胸骨切口较多用(必要时可向锁骨上延长或横断胸骨)。

⑶前外侧切口:前外侧切口及腋下小切口具有生理干扰小的优点,可达到较好显露,但彻底清除胸腺组织及前纵隔脂肪较困难,对于胸腺瘤合并重症肌无力者不宜选用。

⑷后外侧切口:显露好,能彻底清除胸腺组织及前纵隔脂肪,但手术创伤大,适用于术前诊断不明确或纵隔内器官、组织受累者。

⑸胸腔镜辅助下微创治疗。如果纵隔占位比较小,胸部CT显示与周围组织器官界限清晰,容易分离,可以尝试微创手术治疗。

19.为什么胸腺瘤要积极的手术切除?

肿瘤继续生长增大,压迫邻近组织器官产生明显临床症状;单纯从临床和X线表现难以判断肿瘤的良恶性;而且良性肿瘤也可恶性变。因此无论良性或恶性胸腺瘤都应尽早切除。能切除的恶性胸腺瘤可取病理活检指导术后治疗,部分切除者术后放射治疗可缓解症状延长病人存活。

20.胸腺瘤手术通常选择的麻醉方式是哪种?

胸部手术通常采用的麻醉方式是气管插管(单腔通气或双腔通气)+静脉复合麻醉。

21.胸腔镜手术切除胸腺瘤治疗重症肌无力是怎样的?

22.胸腺瘤手术后有哪些注意事项?

23.胸腺瘤患者术后家属的护理应该注意什么?

一般胸腺瘤切除后会放置胸腔引流管,从术后返回病房开始,要留意引流瓶内液体的颜色及引流量,配合护士做好每天引流量的记录。正常情况下,引流液的颜色会由淡红色逐渐变淡,引流量会逐渐变少,一般术后4天左右会常规拍胸片复查恢复情况,如果双肺膨胀良好,引流液逐渐变少、不再增加,就可以拔除引流管。在此期间如果发现引流不通畅或者引流量突然增加,需要及时与医生沟通,积极处理。

其次,陪床的家属要帮助患者积极主动的咳嗽,如果患者身体情况允许,可以尽早下床活动,以便更好的咳嗽,不仅促进肺膨胀,也有效的避免呼吸道感染的发生。

24.胸腺瘤切除后还会复发吗?

复发的可能非常小。根据目前的胸腺瘤治疗原则,第一步手术的原则就是尽可能的切除肿瘤。手术后,对于I期和IIa期之外的胸腺瘤患者会行化疗或者放疗。并且会常规复查胸部CT进一步了解病情变化,如果期间发现肿物重新出现或者有增长的趋势,会及时采取相应的措施,比如更改治疗化疗方案,扩大放射范围和增加放射剂量等。

25.胸腺瘤的常用的化疗药物有哪些?

当前胸腺瘤的化疗方案是在铂类化疗药为主的化疗方案中不断发展。常用的化疗药物有:顺铂、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷等。

26.所有的胸腺瘤患者都适合化疗吗?

不是所有的胸腺瘤患者都需要化疗。胸腺瘤的治疗首选手术切除,对于Masaoka临床分期在I期和IIa期的患者,一般只需手术切除即可,无需化疗。对于IIb期、III期和IV期手术无法彻底切除者,在手术之后,可以考虑化疗巩固手术治疗的效果。

27.胸腺瘤化疗有什么副作用?

因化疗方案不同而异。以顺铂为例,化疗药物主要的副作用有骨髓抑制,主要表现为白细胞和血小板的减少。这也是在化疗期间和化疗后一周要复查血常规和肝肾功的原因。其次是胃肠道的反应,比如恶心、呕吐等,一般在化疗期间会对此进行预防性的治疗,使用保护胃黏膜和止吐的药物等。再次是肾小管的损害,在化疗期间要注意多饮水,避免肾脏功能损害。

28.胸腺瘤与重症肌无力的关系?

约15%的胸腺瘤患者合并有重症肌无力,重症肌无力患者有半数以上有胸腺瘤或胸腺异常增生。

29.胸腺瘤在哪些情况下不能手术切除?

(1)侵袭性胸腺瘤并伴有上腔静脉综合征,此种情况下应行放疗或化疗;

(2)肿瘤已经发生种植性转移引起胸腔积液或心包积液。

30.胸腺瘤能不能预防?

目前本病尚无有效预防措施,早诊断早治疗是本病的防治关键,同时应注意防止各种并发症的发生,一旦出现则应该积极治疗,防止疾病进一步发展。

31.胸腺瘤可能导致治疗效果不佳的标志有哪些?

(1)已经发生转移;

(2)肿瘤直径大于10cm;

(3)肿瘤已经压迫血管和气管,如已经发生了上腔静脉综合征;

(4)年龄小于30岁;

(5)病理类型为上皮或混合型;

(6)出现相应的血液系统伴瘤综合征,如红细胞发育异常,丙种球蛋白减少症等。

32.胸腺瘤患者在饮食上应该注意哪些问题?

为帮助患者尽快从手术中恢复,应该进食易消化、高蛋白、高热量、高维生素、富含钾和钙的软食或半流质。比如小米粥、鸡蛋糕、鱼肉等。

增添情趣,提高性生活的乐趣,让夫妻关系更加和谐。

温肾补气,益精助阳。用于肾阳不足,精气亏损所致的头昏耳鸣,腰膝酸软,惊悸健忘,阳萎不举等症。

益气养阴,活血通络,清心安神。用于治疗气阴两虚,心络瘀阻引起的冠心病室性早搏,症见心悸不安,气短乏力,动则加剧,胸部闷痛,失眠多梦,盗汗,神倦懒言。

1.抗氧化、抗衰老、消除自由基。2.保护皮肤,美容养颜。3.抗过敏、防辐射。4.保护心血管、降血脂、降血压。5.保护消化系统、保护眼睛。

患有阴道炎、盆腔炎、宫颈炎、尿道炎、子宫肌瘤、卵巢疾病各种妇科疾病的女性2、常有痛经、月经不调、白带异味易引发炎症的人群3、伴有尿频尿急、排尿灼痛等泌尿系统感染的女性4、脸色黯沉、枯黄、没有光泽,提不起精神的女性5、易患胃溃疡及胃癌等胃部疾病患病女性

详见说明书。

抑制细菌生长,减少痤疮留下的疤痕,促进疤痕愈合,滋润保湿。

温经散寒,祛风逐湿,化瘀消肿,舒筋活络。用于风寒湿邪,痹阻经络所致类风湿性关节炎,风湿性关节炎,强直性脊柱炎和各类退行性骨关节病。

清热化湿,行气止痛。用于大肠湿热所致的痢疾,症见大便脓血、里急后重、发热腹痛;肠炎、细菌性痢疾见上述证候者。

清洁呼吸道,加速肺的排析,温暖镇静杀菌,从而保持健康的呼吸功能。

美容养颜,肠胃健康,增强免疫,调节内分泌,镇静安眠。

清洁面部多余油脂,温和保湿,预防痤疮生长。

本品适用于溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林株除外)及流感嗜血杆菌等肠杆菌科细菌敏感菌株所致成人急性咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎、上颌窦炎等。

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解毒化腐。用于咽喉糜烂肿痛。

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