1、心力衰竭影响全球2600多万人，心力衰竭的主要潜在原因是成年人心肌在受伤后无法自行修复。
2、哺乳动物的心脏在受伤后早期能够通过心肌细胞增殖实现再生。
■重要“人物”介绍
Meis1：由Meis1基因表达。Meis1是TALE家族中一种非Hox同源异型盒基因。Meis1是细胞周期阻滞的关键调控因子，在胚胎心肌细胞发育中起重要作用。
Hoxb13：同源域转录因子，是前列腺上皮细胞分化的关键调节因子，与细胞周期的调控有关。
Calcineurin：钙调神经磷酸酶，细胞质中一种Ca2+/CaM(钙调蛋白)依赖性蛋白磷酸酶。当Calcineurin被钙激活时，通过其下游转录效应因子NFAT(活化T细胞核因子)介导肥厚反应，NFAT直接被Calcineurin去磷酸化并发生核转位。
1、Hoxb13是再生心肌细胞中再生关键因子Meis1的辅助因子。
2、成年小鼠心脏Meis1和Hoxb13双敲后促进心肌细胞有丝分裂，使肌节处于松散状态，改善心肌梗死后左心室收缩功能。
3、Meis1和Hoxb13协同调节心肌细胞成熟和细胞周期。
4、Calcineurin使Hoxb13在Serine204位点(Hoxb13S204)处去磷酸化，促进其核转运和细胞周期阻滞。
■动物模型
心肌特异性Myh6cre:Meis1-Hoxb13双敲除的DKO小鼠；
■主要实验方法
■Hoxb13与Meis1的关联
此前的研究中，Sadek的研究团队已经发现Hox蛋白家族与Meis1有紧密联系。在这次的研究中，通过在心脏损伤后进行再修复的7天内(P1-P7)检测Hoxb13蛋白家族的表达发现，Hoxb13是再生后心肌细胞中与Meis1相互作用的转录因子。
■Hoxb13的遗传缺失
除此之外，成年Hoxb13-KO小鼠中诱导了心肌梗死(MI)，发现Hoxb13的敲除可以防止LVEF的下降，但是左心室收缩功能并没有改善。总的来说，Hoxb13的缺失可预防MI后收缩功能的逐步恶化，但不会引起实质性功能恢复。
■Meis1和Hoxb13蛋白共同缺失
Meis1-Hoxb13的缺失，即DKO小鼠心脏中发现了心脏再生的一些特征，如心肌细胞肌小节分解，单核心肌细胞增加。并且观察到成年小鼠中心肌细胞的增殖也很活跃。他们再进行了进一步的研究，以评估Meis1和Hoxb13缺失对心肌肥大的影响，发现DKO心脏表现出运动诱发的生理性肥厚反应减弱。
■DiKO小鼠中的心脏再生
为了检测心肌细胞增殖水平增加是否有助于成年心脏的修复，对DiKO小鼠进行MI干预，结果表明，Meis1和Hoxb13的缺失诱导心肌细胞增殖，可以改善MI后的左心室收缩功能。
■Calcineurin调节Hoxb13
■Calcineurin调控心肌细胞增殖
图7.CnA-Tg心脏显示LVEF明显降低，
并伴有明显的疤痕
【CnA-Tg：Ppp3ca(编码CnA)基因持续活跃表达；Rcan1-Tg：Rcan1(表达内源性Calcineurin抑制物)基因持续活跃】
研究确定了Hoxb13是心肌细胞分化和增殖的重要调节因子，证明了Meis1和Hoxb13协同调节心肌细胞成熟和细胞周期，并且发现了Calcineurin在调控中重要的作用，靶向Calcineurin-Hoxb13轴可能有助于治愈心脏损伤。
口服有效的，选择性雌激素受体(estrogenreceptor)调节剂(SERM)。可诱导Hoxb13基因缺失。
钙调神经磷酸酶(Calcineurin;PP2B)抑制剂。
钙调神经磷酸酶(Calcineurin;PP2B)抑制剂，对PP2B-Aα的IC50为2-4nM。
免疫抑制剂，能与亲环素结合，抑制钙调神经磷酸酶(Calcineurin;PP2B)活性的IC50值为7nM。
大环内酯类，与FK506结合蛋白(FKBP)结合形成复合物并抑制钙调神经磷酸酶(Calcineurin;PP2B)，从而抑制T淋巴细胞信号转导和IL-2转录。具有强免疫抑制特性。
蛋白酶抑制剂Cocktail可以用于细胞或组织提取物用来增加蛋白稳定性。
磷酸酶抑制剂CocktailI/II/III广谱性抑制酸性磷酸酶、碱性磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，用于维持蛋白的磷酸化状态。