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2024.05.30江苏
导语
前沿科研成果
可见光介导的三组分策略合成异恶唑啉和异恶唑
多组分反应（MCR）策略是有机合成中合成复杂分子的重要策略之一，具有原子经济性高、避免浪费等特点。三组分反应也一直是合成多种杂环和药物分子的最有利手段。异恶唑及部分饱和的异恶唑啉作为许多药物和天然产物的核心结构，在医药、农药以及有机合成等领域具有非常广阔的应用前景。异恶唑衍生物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗惊厥、抗癌、驱虫药、抗炎、抗病毒、抗菌等，其独特优势使异恶唑成为治疗多种疾病的关键药效团。
迄今为止，腈氧化物的[3+2]偶极环加成是合成五元氮氧杂环的最适用的策略之一。然而，腈氧化物的制备通常需要多个步骤，并且总是受到氧化剂及催化剂等的影响。由可见光活化介导的合成方法，例如依靠光催化剂等，已经实现了未开发的转化并改善了先前苛刻的反应条件。为了扩大异恶唑化合物的范围并实现结构多样性，已经引入了重氮化合物前体腙以形成相应的重氮中间体构建五元杂环异恶唑。最近，研究小组报道了由光敏剂诱导的N-对甲苯磺酰腙形成供体/供体卡宾合成含有双季碳中心环丙烷化合物、吡唑啉和吡唑化合物以及与胺的偶联反应实现N-H插入（ACSCatal.,2023,13,9806-9816;Chem.Sci.,2023,14,10411-10419;GreenChem.,2024,26,4600-4608.）。受这些策略的启发，作者专注于设计可见光介导的[3+2]环加成反应，通过形成新的杂环化合物异恶唑和异恶唑啉（图1）。
如表1所示，作者以N-对甲苯磺酰腙（1a），TBN和苯乙烯（1b）为底物优化了反应条件，确定了最佳配比与溶剂等，以78%的收率得到了目标产物异恶唑啉（1d）。对照实验发现在没有光和碱的情况下没有产物生成，证明了光和碱的必要性。
[a]Reactionconditions:compound1a(0.1mmol),styrene1b(0.26mmol,2.6equiv.),base(0.3mmol,3.0equiv.),tBuONO(0.4mmol,4.0equiv.),in2.0mLofsolvent,irradiationwithblueKessillamps(l=427nm),r.t.,argonatmosphere,18h.[b]Yieldsweredeterminedby1HNMRanalysisofthecrudereactionmixtureusing1,3,5-trimethoxybenzeneastheinternalstandard.
在确定了三组分环加成的最佳条件后，作者对N-对甲苯磺酰腙和烯烃的适用范围进行了考察（图2）。结果表明，该反应对EWG取代和EDG取代的苯乙烯表现出良好到优异的反应性，顺利生成异恶唑啉。此外，各种丙烯酸酯反应良好，对于丙烯酰胺、苯基乙烯基砜、α,β-不饱和烯酮和1-(乙烯氧基)丁烷的反应，以及非活化的脂肪族烯烃，在标准条件下也可以以中等分离收率得到相应的异恶唑啉。1,1-二取代烯烃顺利的转化为具有四元中心的异恶唑啉，表明该策略具有很强的耐受性。
接下来，考察了N-对甲苯磺酰腙的底物适应性，不同EWG取代和EDG取代的N-对甲苯磺酰腙均表现出较为良好的反应性。由2-萘甲醛和杂环醛得到的N-对甲苯磺酰腙亦适用于该反应。在实现异恶唑啉合成后，进一步探索了原位形成的硝酸盐与炔烃之间的环加成反应以获得异恶唑（方案2）。调整反应条件后，以可接受的产物得到目标产物异恶唑。其中，不同取代的N-对甲苯磺酰腙以中等至良好的收率转化为相应的异恶唑。此外，末端炔烃也被适当地转化为异恶唑。除末端炔烃外，使用1,2-二取代炔烃（如3-己炔-2-酮）也成功进行了[3+2]环加成反应。
作者通过现有天然产物和类药物分子的功能化证明其方案策略的实用性(图3)。为了进一步探索该方案的适用性，利用该策略顺利进行了药物分子中间体的克级合成以及抗锥虫活性分子的高效合成。同时，克级反应得到的异恶唑啉可以进行进一步的转化，包括还原裂解开环反应等。
作者进行了机理研究（图4），通过紫外/可见（UV/Vis）吸收光谱、中间体验证实验与自由基捕获实验，提出了该反应的合理预测机制。首先，N-对甲苯磺酰腙在DABCO的作用下经蓝光照射得到重氮中间体（1f），TBN与重氮中间体反应生成硝酸盐中间体（1g）。随后，硝酸盐中间体和烯烃/炔烃之间发生[3+2]环加成得到环化中间体1i和1h，最后通过tBuOH的消除生成相应的异恶唑啉或异恶唑化合物。
综上，该工作发展了可见光介导的三组分策略，在无催化剂作用下经可见光照射合成异恶唑啉和异恶唑。本项工作除了展示了对广泛的官能团的耐受性以外还进行了复杂分子的修饰以及具有步骤经济性的生物活性分子的克级合成等实际应用。
研究工作得到了上海市晨光计划、上海市教委、国家自然科学基金以及高校基本科研专项资金的资助。
论文信息
Visible-Light-MediatedThree-ComponentStrategyfortheSynthesis
ofIsoxazolinesandIsoxazoles
YanchuanLi,YuZhang,JinxinWang,DingdingXia,MiaomiaoZhuo,LuZhu,DongLi,Shao-FeiNi,YanpingZhu,Wei-DongZhang*