异噁唑啉类杀虫剂研发的开端可追溯至1999-2001年间，当时日本农药（NihonNohyaku）和杜邦（DuPont）分别发现了具有显著杀虫活性的邻苯二甲酰胺结构（化合物1）和邻氨基苯甲酸二甲胺结构（化合物2），且作用机制表明这两类结构的化合物都属于昆虫鱼尼丁受体（RyR）的选择性激活剂。
随后，日产（Nissan）分别对上述两类化合物进行结构优化。一方面，在2004年用含3-三氟甲基异噁唑啉基取代了化合物1中的三氟甲基，发现了首个具有潜在杀虫活性的含三氟甲基异噁唑啉结构（化合物3）；另一方面，于2003年在化合物2的基础上引入了含肟的子结构，形成了新的邻氨基苯甲酸二甲胺结构（化合物4）。
日产又在2003-2004年间继续对化合物3和4开展进一步优化，并最终发现了首个含4-苯基甲酰胺异噁唑啉杀虫剂（化合物5），化合物5既继承了化合物3中的三氟甲基异噁唑啉结构，同时，它其中酰胺结构的方向又和化合物4中的保持一致。而更令人兴奋的是作用机制研究表明化合物5属于γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道变构调节剂，由此，一类含新颖分子骨架且具有独特作用机制的杀虫剂被正式宣布发现。
异噁唑啉类杀虫剂的商业化开发由日产和杜邦分别开启，日产首先开发了动物保健产品氟雷拉纳（fluralaner），用于治疗犬、猫体表的跳蚤或蜱感染。杜邦也紧随其后在先导化合物DP-9和DP-12的基础上开发了类似的动物保健产品的阿福拉纳（afoxolaner）。异噁唑啉类动物保健产品的成功上市，也是日产和杜邦与默克、梅丽亚、勃林格殷格翰等公司共同深入合作的成果。当前，异噁唑啉类动物保健产品的开发较为活跃，同类产品包括洛替拉纳（lotilaner）、沙罗拉纳（sarolaner）以及在研的艾司索拉纳（esafoxolaner）等。其中，洛替拉纳还进一步扩展到人用药领域，目前已被FDA批准用于蠕形螨睑缘炎的治疗。
异噁唑啉类杀虫剂靶向的是昆虫体内的γ-氨基丁酸（GABA）受体，当前针对这一靶标蛋白的不同结合位点，已开发了4类不同作用机制的杀虫剂，且它们之间几乎不存在交互抗性。根据美国加州大学伯克利分校JohnE.Casida教授的分类，异噁唑啉类和间二酰胺杀虫剂同属于GABA受体的第二代非竞争性拮抗剂（NCA-II）。目前，IRAC已经将2种异噁唑啉类（氟噁唑酰胺和异噁唑虫酰胺）和1种间二酰胺类（溴虫氟苯双酰胺）归为第30组：γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道变构调节剂。
GABA是无脊椎动物中主要的抑制性神经递质，其受体由Rdl基因编码的亚基组成，并通常被称为RdlGABA受体。脊椎动物的基因编码许多不同的亚基，可以形成大量复杂的异戊聚体，而功能性昆虫的GABA受体只能由Rdl亚基构成。因此，昆虫GABA受体在与脊椎动物在组成和药理学方面存在重要差异。尤其对于NCA-II来说，其结合位点在昆虫和哺乳动物之间具有明显的差异，因而具有选择性毒性。
由于异噁唑啉类杀虫剂结构新颖且药效显著，贵州大学、南开大学、天津师范大学、华南农业大学等也紧跟前沿动态，并依托于“中间体衍生法”等理论基础，展开了技术攻关，研发了一系列新型异噁唑啉类杀虫剂。并且，对于氟雷拉纳蜜蜂毒性高毒的问题，也发现通过在分子骨架中引入磺酰胺或亚磺酰胺结构后能显著降低毒性。
同时，中国农科院和中科院动物所的科研团队也从分子层面揭示，氟噁唑酰胺中手性结构的活性和毒性具有对映体选择性，其中S-氟噁唑酰胺不仅活性更优，且对蜜蜂的毒性相比于消旋体显著降低。
氟噁唑酰胺中手性结构的活性和毒性具有对映体选择性
RunanLi,etal.Environ.Sci.Technol.2019,53,23,13657–13665
与异噁唑啉类杀虫剂相比，IRAC同一组别下的溴虫氟苯双酰胺（间二酰胺类）已在中国、美国等更为重要的市场上市，并取得了极高的市场增长。但如上所述，异噁唑啉类杀虫剂目前仅在有限的国家取得登记批准，导致其农用市场并未完全打开。
农药风险评估步骤
从异噁唑啉类杀虫剂的研发到上市的整个过程来看，一方面，既需要基础研究的不断积累（如二甲酰胺结构的发现以及对GABA受体蛋白结构的解析），又需要幸运女神的眷顾（如三氟甲基异噁唑啉结构的创造性引入），因此整个新农药研发过程需要厚积薄发，且不断创新。可喜的是，我们也同时看到了中国科研团队正以理论为指导，紧跟前沿领域并持续攻关，必将终有回报。另一方面，异噁唑啉类杀虫剂上市的过程可谓一波三折，尤其是对农用化学品的登记批准来说。但正如诺奖得主詹姆斯·布莱克所说“一种药物如果没有被至少扼杀过三次，就不会是一种好药”，而这一说法同样适用于农药。唯有不断深入了解产品，充分明确安全性和适用场景，才能真正开发出一款成功的新农药产品。
参考文献
AsahiM,KobayashiM,KagamiT,etal.Fluxametamide:Anovelisoxazolineinsecticidethatactsviadistinctiveantagonismofinsectligand-gatedchloridechannels[J].Pesticidebiochemistryandphysiology,2018,151:67-72.
BlytheJ,EarleyFGP,Piekarska-HackK,etal.Themodeofactionofisocycloseram:Anovelisoxazolineinsecticide[J].PesticideBiochemistryandPhysiology,2022,187:105217.
CasidaJE,DurkinKA.NovelGABAreceptorpesticidetargets[J].Pesticidebiochemistryandphysiology,2015,121:22-30.
GaoYC,SongX,JiaT,etal.DiscoveryofnewN-PhenylamideIsoxazolinederivativeswithhighinsecticidalactivityandreducedhoneybeetoxicity[J].PesticideBiochemistryandPhysiology,2024:105843.
HuangS,ZhuB,WangK,etal.Design,synthesis,andinsecticidalandfungicidalactivitiesofquaternaryammoniumsaltderivativesofatriazolyphenylisoxazolineinsecticide[J].PestManagementScience,2022,78(5):2011-2021.
LahmGP,CordovaD,BarryJD,etal.4-AzolylphenylisoxazolineinsecticidesactingattheGABAgatedchloridechannel[J].Bioorganic&medicinalchemistryletters,2013,23(10):3001-3006.
LiR,PanX,WangQ,etal.DevelopmentofS-fluxametamideforbioactivityimprovementandriskreduction:systemicevaluationofthenovelinsecticidefluxametamideattheenantiomericlevel[J].Environmentalscience&technology,2019,53(23):13657-13665.
LiuC,GuanA,YangJ,etal.Efficientapproachtodiscovernovelagrochemicalcandidates:intermediatederivatizationmethod[J].Journalofagriculturalandfoodchemistry,2016,64(1):45-51.
LiY,ZhangW,WuZ,etal.Design,synthesis,andinsecticidalactivityofnovelisoxazolinediacylhydrazinecompoundsasGABAreceptorinhibitors[J].JournalofAgriculturalandFoodChemistry,2023,71(17):6561-6569.
OzoeY,AsahiM,OzoeF,etal.TheantiparasiticisoxazolineA1443isapotentblockerofinsectligand-gatedchloridechannels[J].Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,2010,391(1):744-749.
OzoeY,KitaT,OzoeF,etal.Insecticidal3-benzamido-N-phenylbenzamidesspecificallybindwithhighaffinitytoanovelallostericsiteinhouseflyGABAreceptors[J].Pesticidebiochemistryandphysiology,2013,107(3):285-292.
ShoopWL,HartlineEJ,GouldBR,etal.Discoveryandmodeofactionofafoxolaner,anewisoxazolineparasiticidefordogs[J].VeterinaryParasitology,2014,201(3-4):179-189.
YangS,TangJ,LiB,etal.RationaldesignofinsecticidalisoxazolinescontainingsulfonamideorsulfinamidestructureasantagonistsofGABAreceptorswithreducedtoxicitiestohoneybeeandzebrafish[J].JournalofAgriculturalandFoodChemistry,2023,71(39):14211-14220.