1、盐酸沃尼妙林本品是截短侧耳素类的衍生物，属于双萜类半合成抗生素，与泰妙菌素是同系物.沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，即与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。即通过与病原微生物核糖体23SRNA的V区相互作用，阻止了肽基转移酶正确定位于tRNA的CCA-末端，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡2楼沃尼妙林（Valnemulin）氟沃尼妙林（Valnemulin）是新一代截短侧耳素（pleuromutilin）类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。
2、1999年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体（Brachyspirahyodysenteriae）感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。2004年1月被欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体（Brachyspirapilosicoli）感染引起的猪结肠螺旋体病（结肠炎colitis）生长猪的一种温和形式的下痢和治疗由细胞内劳森菌感染引起的猪增生性肠病（回肠炎ileitis）。猪痢疾短螺旋体、结肠菌毛样短螺旋体和细胞内劳森菌是大多数生长猪肠炎的罪魁祸首。1.0药物基础知识介绍1.1药物学知识1
3、.1.2通用名：沃尼妙林1.1.3化学名：（2-（R）-2-氨基-3-甲基丁酰氨基）-1,1-二甲基乙基）巯基）乙酸，（3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R）-八氢-5,8-二羟基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1（4H）-酮-8-酯1.1.4分子式C31H52N2O5S；相对分子量：564.81.1.5性状：白色结晶粉末，极微溶于水（160mgl-），溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿，其盐酸盐溶于水，熔点174177C。1.2作用机理沃尼妙林的作用机制是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，高浓度时也抑制RNA的合成。主
5、6.23卩g/mj曲线下面积（AUC）67.3卩g/ml/小时；血浆浓度与给药剂量呈线性关系。重复给药后，发生轻微积累，但5小时内平稳。每天2次，5mg/kg体重重复给药，血浆浓度维持稳定水平7.5天。因为明显的首过效应，血浆浓度受给药方法的影响。但沃尼妙林主要集中在组织中，特别是在肺和肝脏组织中。15个剂量放射性标志的沃尼妙林最后1次给与猪后5天，肝脏浓度大于6倍血浆浓度。每天15mg/kg体重，每天2次饲喂，连喂4周，停药后2小时，肝脏浓度1.58ug/g,肺脏浓度0.23ug/g，而血浆浓度低于检测值。沃尼妙林200ppm混饲，结肠内容物的药物浓度为5.20ug/ml;75
6、ppm混饲，结肠内容物药物浓度为1.68ug/ml。结肠内容物浓度与混饲浓度呈线性关系。沃尼妙林在猪体内进行广泛的代谢和排泄，代谢物主要经胆汁和粪便迅速排泄，87%的放射性标志物在最后1次给药后3天内排泄，同一时期尿中排泄约占3%。1.4残留消除研究35头约3月龄的大白杂交猪给与10.5mg/kg体重/天常规剂量的沃尼妙林。停药2个小时后，1个带脂皮肤样品沃尼妙林残留为29ug/kg,其他所有皮肤带脂样品、肌肉样品都低于定量限（25ug/kg）;肾脏样品平均残留为42ug/kg,低于设定的100ug/kg的最高残留限量（MRL），其他所有肾脏样品都低于定量限。肝脏中平均残留从停
7、药2小时的1889ug/kg到停药1天的49ug/kg，有1个肝脏样品在停药后2天残留为33ug/kg，但所有其他样品都低于定量限，停药后1天所有样品都明显地低于设定的肝中最高残留限量（500卩g/kg。肝脏中85%的代谢残留物是沃尼妙林。根据以上结果确定沃尼妙林预混剂休药期为1天。1.5制剂和保质期1.5.1制剂主要用其盐酸盐制成预混剂，有0.5%、1%、10%、50%等浓度的预混剂，其中0.5%、1%、10%预混剂由50%浓度的预混剂稀释制成。盐酸沃尼妙林不稳定，因此，在制成预混剂前，要进行包衣处理。预混剂在75C制粒稳定，但避免超过80C制粒和研磨。1.5.2
8、保质期产品对光和湿度敏感，因此需避光、密封保存。避光、密封贮存在不超过30C温度下，货架寿命是5年1.5.2.1制成兽药，保质期3年1.5.2.2混在粉料中避光防潮保存，保质期3个月1.5.2.3制成颗粒料避光防潮保存，保质期3周1.6适应症用于治疗与预防猪痢疾、猪地方性肺炎、猪结肠螺旋体病（结肠炎）、猪增生性肠病（肠炎）。1.7用法与用量1.7.1猪痢疾、猪结肠螺旋体病预防：25ppm（每天1-1.5mg/kg体重），连喂4周；治疗：75ppm（每天3-4mg/kg体重），连喂7天-4周1.7.2猪增生性肠病预防：37.5ppm（每天1.5-2.25mg/kg
9、体重）,2周治疗：75ppm（每天3-4mg/kg体重）,2周或直到症状消失1.7.3猪地方性肺炎预防与治疗：200ppm（每天10-12mg/kg体重），连喂3周1.8注意事项1.8.1给与离子载体类药物的猪不能给与沃尼妙林1.8.2沃尼妙林对兔有毒，不能给与兔1.9不良反应1.9.1猪不良反应发生率在0.03-1.76%，表现为发热、无食欲、共济失调、躺卧，水肿或红斑，眼睑水肿，死亡率小于1%，但若有继发感染，死亡率可提高。1.9.2饲料浓度大于200ppm，出现一过性采食下降，和在头几天不愿采食。1.9.3不良反应主要发生在丹麦和瑞典的长白猪种和它们的杂交猪1.9.
10、4采取措施：立即停喂药物，严重的猪移到干净猪舍，对症治疗，包括对并发病的治疗。1.10药物相互作用沃尼妙林与离子载体类如莫能菌素、盐霉素、那沙里菌素相互作用，导致与离子载体类中毒的症状不能区分，在使用沃尼妙林前后至少5天内，不能使用莫能菌素、盐霉素、那沙里菌素，否则将导致严重生长抑制、运动失调、麻痹或死亡。1.11安全性1.11.1急性毒性急性口服毒性中到低。Sprague-Dawley大鼠LD50：1000-2000mg/kg体重；老鼠LD50：公：1710mg/kg体重；母：1482mg/kg体重；明显的中毒症状包括活动减少、竖毛、共济失调、弓背
11、、呼吸费力。1.11.2慢性毒性Sprague-Dawley大鼠安全剂量是8mg/kg体重/天；猎狗安全剂量是30mg/kg体重/天。1.11.3靶动物耐受性猪给与5倍推荐剂量未发生中毒1.11.4繁殖毒性（包括致畸性）大鼠：任何剂量不影响Sprague-Dawley大鼠的交配性能、受精率、窝大小、幼仔体重、成活率；母体安全剂量是40mg/kg体重/天。任何剂量都不影响怀孕Sprague-Dawley大鼠的致畸性；75mg/kg体重/天对胎儿、母体都无毒性。老鼠：任何剂量都不影响CD-1老鼠的致畸性；10mg/kg体重/天对胎儿、母体都无毒性。
12、对靶动物的致畸性未进行研究。1.11.5致突变性不诱导基因突变，但在体外可诱导轻微的基因断裂，而在体内未见。1.11.6致癌性无致癌性1.11.7免疫毒性对免疫系统无毒性1.12最高残留限量和休药期1.12.1最高残留限量（MRL）猪肉50ug/kg，猪肝500ug/kg,猪肾100ug/kg1.12.2休药期1天2.0沃尼妙林在猪病防制上的应用沃尼妙林抗菌谱广，对G+菌、G-菌、厌氧菌、支原体属、螺旋体属都有效，而对一些G-菌如肠道菌属的大肠杆菌、沙门氏菌效力较低。对常见菌株的敏感性比泰妙菌素敏感4-50倍。猪一般口服沃尼妙林用于细菌性肠道病和呼吸道病的治疗。2
13、.1沃尼妙林治疗猪增生性肠病沃尼妙林具有高水平的细胞内活性，因此它对治疗细胞内劳森菌感染具较好效果。沃尼妙林对细胞内劳森菌的MIC小于2ug/ml（见表1），75ppm可完全治愈疾病，消除病变和感染，阻止向体外排菌，改善饲料效率。表1.沃尼妙林对猪常见病原菌的抗菌活性菌种MIC（ug/ml）MIC50（ug/ml）MIC90（ug/ml）猪肺炎支原体猪痢疾短螺旋体结肠菌毛样短螺旋体细胞内劳森菌0.0009-0.1250.025-4.00.0156-2.0V2.0细胞内生长抑制0.00252.2沃尼妙林治疗猪螺旋体性结肠炎沃尼妙林对结肠菌毛样短螺旋体非常敏
14、感（表2），25ppm不管对人工感染的还是天然发病的猪螺旋体性结肠炎就非常有效，可减少结肠菌毛样短螺旋体在肠道定植和向体外排菌达97-100%，减轻临床症状，改善体增重和饲料效率。表2.不同抗生素对25株结肠菌毛样短螺旋体的MICs的比较抗生素MIC50（ug/ml）MIC90（ug/ml）范围（ug/ml）沃尼妙林0.060.50.03-2.0泰妙菌素0.1251.00.06-8.0林可霉素32644.0-128泰乐菌素512512V16-512沃尼妙林控制猪痢疾异常有效，特别是其他药物耐受，甚至产生抗性时，和生长猪混合感染猪痢疾短螺旋
15、体、结肠菌毛样短螺旋体和细胞内劳森菌引起的肠炎时，表现特别有效。2.3沃尼妙林治疗猪支原体病沃尼妙林对猪肺炎支原体特别有效（见表3），在推荐剂量10-12mg/kg体重下，肺损伤和重量损失减少，但不能清除体内感染的肺炎支原体。表3.几种抗生素对肺炎支原体（10株）的最小抑菌浓度（MIC）（g/ml）抗菌制剂MIC50（mcg/ml）MIC90（mcg/ml）范围（mcg/ml）沃尼妙林0.00240.00490.0024-0.0098泰妙菌素0.0390.0780.039-0.16土霉素0.0780.310.039-0.63林可霉素0.310.630.31-0.63泰乐
16、菌素0.160.310.16-0.63沃尼妙林对肺炎支原体（900.0005g/ml）和滑液囊霉形体（0.0001g/ml-0.00025g/ml）野毒株表现优越的抗菌活性。对肺炎支原体分离株，泰妙菌素比沃尼妙林活性低100倍（900.05g/ml）而恩诺沙星比沃尼妙林低20倍（900.01g/ml），而对滑液囊霉形体泰妙菌素比沃尼妙林活性低20-25倍（0.0025g/ml-0.005g/ml），恩诺沙星比沃尼妙林则低400-500倍（0.05g/ml-0.1g/ml）。猪肺炎支原体对沃尼妙林不易产生抗药性，即使肺炎支原体分
17、离株反复暴露于沃尼妙林（10次传代），其对沃尼妙林产生的抗性也是最小。而这些菌株对泰妙菌素、土霉素和泰乐菌素却产生轻微到中等到显著的抗性（见表4）。表4.两株肺炎支原体体外药物处理获得的抗药性药物J株（标准株）野外分离株传代前传代后抗药性提高传代前传代后抗药性提高沃尼妙林0.00250.00520.0010.00252.5泰妙菌素0.10.252.50.050.050泰乐菌素0.2550020000.12562.5500土霉素0.251.040.251.042.4沃尼妙林治疗猪混合型呼吸道病猪的混合型呼吸道感染具有普遍性，给养猪者造成巨大的经济损失。临床研究表明
18、混合感染病原主要为肺炎支原体、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放射杆菌，有时还有副猪嗜血杆菌和猪链球菌感染。研究者给猪人工感染肺炎支原体、多杀性巴氏杆菌和胸膜肺炎放射杆菌，然后用替米考星300ppm、泰妙菌素100ppm+金霉素400ppm、沃尼妙林25ppm+金霉素400ppm、沃尼妙林75ppm+金霉素400ppm进行治疗。结果表明沃尼妙林+金霉素组显著优于替米考星组，肺病变最小，饲料转化率和体增重最好，对呼吸道病原体具广谱的治疗作用，肺脏中支原体的分离率最低（见表5）。沃尼妙林对肺炎支原体的MICs是0.0625-0.125mcg/ml，而沃尼妙林与金霉素结合MICs低于单
19、用沃尼妙林或金霉素4-16倍。其他研究也表明沃尼妙林与金霉素结合对猪呼吸道病原体51%呈协同作用，49%呈相加作用。表5.不同抗菌制剂对呼吸道混合感染有效性比较治疗组（ppm）体增重（kg）饲料转化率肺病变记分（）未感染/未治疗10.01.930感染/未治疗8.852.44100沃尼妙林25+金霉素40010.941.8714沃尼妙林75+金霉素40010.561.8310泰妙菌素100+金霉素40010.11.924林可霉素100+金霉素4008.652.2376替米考星3009.951.8840在有PRRS的猪群，用75ppm的
20、沃尼妙林结合250ppm的多西环素控制猪肺炎支原体、支气管败血波氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和猪链球菌等呼吸道病原感染比100ppm的林可霉素结合300ppm的金霉素更有效（见表6）。表6.PRRS阳性猪群沃尼妙林结合多西环素控制呼吸道疾病比较试验项目林可霉素/金霉素沃尼妙林/多西环素改善平均日增重（g）514.68731.9242%饲料转化率2.261.6328%肺大体病变记分（%）8.334.66肺组织学病变记分（0-3）2.672.33支原体Elisa阳性率（%）试验开始/试验结束50/83.350/0总之，沃尼妙林是预防与治疗猪痢疾、猪地
21、方性肺炎、猪结肠炎、猪回肠炎和猪增生性肠病等猪病的一种非常敏感的新型动物专用抗生素，它的应用必将为养猪业的发展带来福音。尽管目前在我国还没有该抗生素的生产，但它必将成为各大有实力的兽药研究结构和兽药生产企业争相研发的重点。本品是截短侧耳素类的衍生物，属于双萜类半合成抗生素，与泰妙菌素是同系物沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，即与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成。即通过与病原微生物核糖体23SRNA的V区相互作用，阻止了肽基转移酶正确定位于tRNA的CCA-末端，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡沃尼妙林抗菌活性很强，对霉形体、细菌及螺旋体，如关节炎霉形体、牛鼻
22、霉形体、犬霉形体、猫霉形体、鸡毒霉形体、鸡败血性霉形体、肺炎霉形体、链球菌、金葡菌、放线杆菌、巴氏杆菌、猪痢疾密螺旋体及结肠菌毛样螺旋体等都有良好的抗菌活性对猪肺炎霉形体的MIC90是0.005卩g/m是泰妙菌素的100倍，恩诺沙星的20倍对猪滑液霉形体的MIC值为0.0001-0.00025卩g/m是泰妙菌素的20-25倍，恩诺沙星的400-500倍.,新兽药盐酸沃尼妙林研究进展及使用盐酸沃尼妙林(VainemulinHydrochloride)是新一代截短侧耳素(pleuromutilin)类半合成的动物专用抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物。国外主要用于防治猪、牛
23、、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，具有广谱、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全等特点。1999年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体(BrachyspiraHyodysenteriae)感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。2004年1月被欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体(Brachyspirapilosicoli)感染引起的猪结肠螺旋体病(结肠炎colitis)和治疗由细胞内劳森菌感染引起的猪增生性肠病(回肠炎ileitis)。现国内未有合法的该原料或其制剂上市销售，正在申报二类新兽药注册。(一)药物学1.中文正式品名：盐酸沃尼妙林2.英文名：V
24、ainemulinHydro-choloride3.汉语拼音名：YansuanWoni-miaolin4.结构式：HC15.分子式：C31H52N2SO5HCl,相对分子量：601.30。6.化学名：(2-(R)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-1,1-二甲基乙基)巯基)乙酸，(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-八氢-5,8-二羟基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯盐酸盐。7.性状：白色或淡黄色结晶性粉末，有吸湿性；在水、无水乙醇中易溶，在叔丁基甲醚中几乎不溶。比旋度为+15.5+18.
26、度几倍。在体内进行广泛的代谢和排泄，其代谢物主要经胆汁从粪便中速排泄，约30%从尿排泄。血浆半衰期1.32.7小时。（三）药物互相作用1.本品可影响莫能菌素、盐霉素等离子载体类抗生素的代谢,联合应用时可出现生长缓慢、运动失调、麻痹瘫痪等不良反应。2.与能结合细菌核糖体50S亚基的抗生素合用,有拮抗作用。3与金霉素以7.5:40或与多西环素以7.5:25配伍混饲，对猪呼吸道病原体感染呈协同作用。（四）不良反应1.猪的不良反应主要发生在丹麦和瑞典的长白猪，表现为发热、无食欲、共济失调、躺卧，水肿或红斑，眼睑水肿，死亡率小于1%，但若有继发感染，死亡率可提高。2.饲料
27、浓度大于200ppm，会出现采食下降，或在头几天不愿采食。3.与莫能菌素、盐霉素等离子载体类抗生素配伍使用，可增加后者的毒性。（五）最高残留限量（MRL）猪肉50ug/kg，猪肝500ug/kg，猪肾100ug/kg。（六）制剂及其规格国外上市的制剂有：盐酸沃尼妙林预混剂，规格：0.5%、1%、10%、50%，其中0.5%、1%、10%预混剂由50%浓度的预混剂配制而成。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。（七）制剂稳定性盐酸沃尼妙林很不稳定，因此，在制成预混剂前，要进行包衣处理。预混剂在75C制粒稳定，但避免超过80C制粒和研磨。（八）适应症主要用
28、于防治鸡的慢性呼吸道病，猪地方性肺炎（或称猪气喘病、猪支原体肺炎）、放线菌性胸膜肺炎、猪痢疾、猪结肠螺旋体病（结肠炎）、猪增生性肠病（回肠炎）。（九）用法与用量连用510日。1.预防与治疗猪痢疾、猪结肠螺旋体病。预防：25mg或每天每1kg体重11.5mg，连喂4周；治疗：75mg或每天每1kg体重34mg，连喂7日4周。2.预防与治疗猪增生性肠病（回肠炎）。预防：37.5mg或每天每1kg体重1.52.25mg，连喂2周；治疗：75mg或每天每1kg体重34mg，连喂2周或直至症状消失。3.预防与治疗猪地方性肺炎。200mg或每天每1kg体重1012mg，连喂3周。（十）注
29、意事项1.禁止与莫能菌素、盐霉素等离子载体类抗生素合用。休药期贮藏制剂有效期结语猪1日。避光、密封保存。暂定2年。盐酸沃尼妙林是防治鸡的慢性呼吸道病，猪地方性肺炎（或称猪气喘病、猪支原体肺炎）、放线菌猪结肠螺旋体病（结肠炎）、猪增生性肠病（回肠炎）等疾病的一种非常敏感的新型动物专用抗生2.兔禁用。（十一）（十二）（十三）（十四）性胸膜肺炎、猪痢疾、素，在我国兽医临床上具有广阔的应用前景。据悉：目前在我国有少数几家有实力的兽药生产企业正在申报国家二类新兽药注册。可见，该原料药及其制剂在我国的合法生产和上市销售指日可待。其制剂的临床应用必将为养猪业、养鸡业的发展带来福
30、音，为畜牧业的发展作出更大贡献。（参考文献略）新型动物专用抗生素沃尼妙林沃尼妙林是一种新型动物专用抗菌药物，是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，为动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体感染和革兰氏阳性菌感染。1沃尼妙林介绍1.1物理性质沃尼妙林的化学名称为：（2-（R）-2-氨基-3-甲基丁酰氨基）-1,1-二甲基乙基）巯基）乙酸，（3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R）-八氢-5,8-羟基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烯-1（4H）-酮-8-酯；分子式C31H52
31、N2O5S;分子量：564.8;熔点174-177C。性状为白色或淡黄色结晶粉末，极微溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿，其盐酸盐溶于水。1.2作用机理沃尼妙林的作用机理与泰妙菌素相似，与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，高浓度时也抑制RNA的合成，即通过与病原微生物核糖体上23SRNA的V区相互作用，阻止了肽基转移酶正确定位于tRNA的CCA-末端，从而抑制病原微生物蛋白质的合成，导致其死亡。1.3抗菌谱沃尼妙林抗菌谱广，对G+和G-菌有效，抗菌活性很强，对支原体属和螺旋体属高度有效，对各种动物不同种类的支原体、链球菌、金
32、葡菌、放线杆菌、巴氏杆菌、猪痢疾密螺旋体及结肠菌毛样螺旋体等有良好的抗菌活性。而对肠道菌属如大肠杆菌、沙门氏菌效力较低。对常见菌株的敏感性比泰妙菌素高450倍。是一种非常敏感高效的新型动物专用抗菌药。1.4药动学沃尼妙林口服迅速吸收，吸收率大于90%，给药后1-4小时达到血浆最高浓度，血浆半衰期1.3-2.7小时。血浆浓度与给药剂量呈线性关系。沃尼妙林主要集中在组织中，特别是在肺和肝脏组织中，生物利用度在90%以上。结肠内容物浓度与混饲浓度呈线性关系。沃尼妙林在猪体内进行广泛的代谢和排泄，代谢物主要经胆汁和粪便排泄。1.5药物相互作用沃尼妙林与离子载体类抗生素如莫能菌素、盐霉素
33、等不能联合应用。在使用沃尼妙林前后5天内，使用莫能菌素、盐霉素等药物将导致动物严重生长抑制、运动失调、麻痹或死亡。沃尼妙林与金霉素或多西环素合用，对猪呼吸道支原体感染有协同作用。1.6适应症用于治疗和预防猪支原体肺炎（猪地方性肺炎，猪喘气病）、放线菌性胸膜肺炎、呼吸道疾病综合症、猪痢疾、猪结肠螺旋体病（结肠炎）、猪回肠炎、猪增生性肠病（肠炎）等疾病。1.7用法与用量预防推荐用量：每吨饲料加入50克沃尼妙林盐酸盐混匀饲喂；治疗推荐用量：每吨饲料加入75克沃尼妙林盐酸盐混匀饲喂。猪痢疾、猪结肠螺旋体病：预防：25ppm（每天1-1.5mg/kg体重），连喂4周；治疗：75ppm（每天3-4mg/kg体重），连喂7天-4周；猪增生性肠病：预防：37