关键词：已上市化学药品；变更管理；批量变更；新法规
一、已上市化学药品生产批量变更的基本要求及分类
1.1基本要求
生产批量变更是指在原批准批量(如关键临床试验批、BE批等)基础上扩大或缩小生产批量。原批准批量一般是指获批时的生产批量，如注册批件中注明的生产批量或生产工艺信息表中注明的生产批量。对于新“两法”实施前获批的品种，批件中一般没有明确批量信息，一般以当时注册申报的批量作为原批准批量；对于持有人或生产企业按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求经研究、验证证明不影响药品质量的已实施的批量也可作为后续批量变更的基准。
1.2已上市化学原料药批量变更的分类及要求
1.3已上市化学药品制剂批量变更的分类及要求
对于制剂的批量变更，《指导原则》按照口服固体制剂、非无菌半固体制剂、非无菌液体制剂、采用终端灭菌工艺的制剂、采用无菌生产工艺的无菌制剂以及特殊剂型制剂进行分类。
1.3.1普通口服固体制剂和非无菌半固体制剂
1.3.2非无菌液体制剂
《指导原则》中非无菌液体制剂的变更均归属为微小变更，该事项同样需要注意的是批量的微小变更可能会引起生产设备、工艺参数等的中等变更甚至是重大变更,在申报时应将关联变更的研究验证一并申报，综合说明变更对产品质量的影响。
1.3.3无菌制剂
1.3.4特殊剂型制剂
《指导原则》中规定，工艺复杂的特殊剂型制剂(如：缓控释制剂及肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等)的批量变更属于重大变更，需要特别注意的是，对于工艺较简单的特殊剂型制剂，如凝胶骨架片或通过肠溶胶囊壳实现肠溶功能的肠溶胶囊[10]批量变更对产品质量影响较小，可在充分的研究验证后通过沟通交流等形式实现降级管理。
2.1山东省已上市化学药品生产批量变更的备案现状及不予备案情况
笔者对新法实施后，2021年至2022年山东省已上市化学药品生产批量变更的备案申请进行了数据统计，所有备案申请中，共有168个生产批量的变更申请，其中制剂有142个，通过一致性评价(包括视同通过一致性评价)的品种72个，占制剂总数的50.70%，具体见表1。
▲表1-山东省已上市化学药品生产批量变更备案情况及不予备案情况
2.2山东省已上市化学药品生产批量变更品种纳入集采情况
药品的生产批量与产能直接挂钩，经笔者统计，168个变更批量备案申请中，有49个品种为纳人集采品种，占总数的29.16%,占制剂总数的34.5%以上，具体见表2。
▲表2-山东省已上市化学药品生产批量变更品种纳入集采情况
从上表可以看出，《指导原则》实施的第一年(2021年)纳人集采的产品批量变更集中在注射剂企业，第二年(2022年)批量变更品种集中在片剂，这与注射剂处方工艺相对简单，片剂处方工艺相对复杂有关；纳人集采的通过一致性评价品种批量变更占比较大，且有增加的趋势，新“两法”的实施，为申请人采用新技术、新设备,扩大产能，提高竞争优势提供了法规支持。
三、山东省已上市化学药品生产批量变更常见问题
3.1申请表备案的内容描述不清楚
3.2未对关联变更进行同步研究申报
目前90%以上批量变更的申请会发生生产设备、工艺参数甚至会引起原料药反应试剂、溶剂种类和比例、生产工艺等关联变更。若申请人未对关联变更进行相应的研究、申报，变更类别可能判断的不准确。如某原料药品种批量变更为12倍，按照指导原则关于批量变更的规定属于中等变更；但其在最后一步反应后使用了不同设计/原理的生产设备，且最后一步反应后有生产工艺的关联变更，这种情况按照中等变更申报备案显然是不符合《指导原则》要求的。
3.3通过一致性评价品种未提供生产工艺信息表
3.4变更前批量确定不符合要求
《指导原则》中规定生产批量变更是指在原批准批量基础上扩大或缩小生产批量，部分申请人将前期发生过微小变更后的生产批量作为后续批量变更的基准，显然是不符合指导原则规定的。例如，某普通口服片剂原批准批量为10万片／批，申请人前期通过微小变更将批量变更为50万片／批，后续拟将批量继续扩大为150万片／批，应属于在原批准批量基础上扩大15倍的中等变更情形，而不是以50万片／批为基础扩大3倍的微小变更情形。
3.5无菌产品验证资料不全
3.6质量／稳定性对比研究不全面
四、结语
参考文献
[1]张保梅,陆骁骏.结合中美欧的上市后变更管理制度浅谈我国新版上市后化药变更指导原则[J].中国医药工业杂志,2022,53(7):1056-1061.
[4]]孙钟毓,林泊然,李爽爽,等.国内外已上市连续制造口服固体制剂药学审评内容的研究与启示[J].中国食品药品监管,2022(9):54-77.
[5]曹辉,丁力承,胡延臣,等.国外已上市连续制造药品的注册审评情况及其启[J].中国药事,2022,36(4):377-383.
[6]曹萌,葛渊源,胡延臣,等.口服固体制剂连续制造物料处理考虑及监管检查要点探讨[J].中国医药工业杂志,2022,53(10):1394-1401.
[7]任连杰,刘涓,马玉楠,等.仿制药申请注册批次生产规模的思考[J].药学进展,2017,41(10):783-787.
[8]王宏亮,陈震.关于化学药品注册批量问题的探讨[J].中国新药杂志,2016,25(18):2046-2051.
[9]周冲,武海军,王爱竹.凝胶类药品仿制药一致性评价药学研发要求和参比制剂分析[J].中国食品药品监管,2023(2):58-63.
[10]王淑华,陆骁骏,陈爱萍,等.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》制剂生产工艺、批量及包材变更的解读[J].中国食品药品监管,2022(8):46-51.
[11]石靖,许真玉.口服固体制剂一致性评价处方工艺研究的常见问题分析[J].中国新药杂志,2019,28(13):561-1566.
[12]章俊麟,石勇平,那馨竹,等.化学药品特殊注射剂仿制药药学研究技术要求[J].中国新药杂志,2023，32(2):63-167.
[14]周冲,董爱梅,刘军田.山东省化学药品上市许可持有人(试点)委托生产质量研究常见问题分析[J].食品与药品,2020,22(4):290-293.