狂犬病再次登上热搜，走入大众视野。狂犬病毒堪称“隐性毒王”，可防却不可治，至今没有任何药物可以治愈狂犬病，属于致死性疾病，病死率几乎100%。据世卫组织统计，全球每年约有5.9万人死于狂犬病。
狂犬疫苗接种是目前人类对抗狂犬病的唯一有效方法。近年来随着生物技术的发展，人用狂犬病疫苗逐步升级换代，宠物用的狂犬疫苗研发循序渐进，“人用+兽用”双保险为人类抵御狂犬病提供了更有效的防护。
从历年官方公布数据来看，当前我国疫苗市场中，人用狂犬病疫苗需求量巨大，批签发数量长年位居所有疫苗种类前列。据灼识咨询统计，2021年国内狂犬病疫苗市场规模为56亿元，预计到2026年将提升至101亿元，CAGR为12.5%，市场增长潜力较大。
目前，按照细胞基质不同，市场上获批上市的狂犬病疫苗主要分为动物细胞基质培养和人二倍体细胞基质培养两大类，具体包括Vero细胞、鸡豚细胞、地鼠肾细胞和人二倍体细胞四种。
其中基于产量、性价比、研发进展等多重因素，Vero细胞与人二倍体细胞狂犬病疫苗差异化优势较明显，是当前行业主流研究方向，而我国获批签发上市的企业总计不到10家。
关于狂犬病
狂犬病是狂犬病病毒感染引起的以中枢神经系统症状为主的一种动物源性传染病，临床表现为特有的恐水、怕风、咽肌痉挛、进行性瘫痪等，一旦出现症状，病死率接近100%。据WHO统计，全球超150个国家和地区存在狂犬病流行，全球每年约有5.9万人因狂犬病死亡。
狂犬病毒（RABV）属于弹状病毒科狂犬病毒属，是单股负链RNA病毒，基因组编码5种蛋白，即糖蛋白、核蛋白、基质蛋白、磷蛋白和RNA聚合酶。RABV主要有核蛋白和糖蛋白两种抗原，其中核蛋白刺激机体后不能产生保护性抗体，但能参与特异抗原识别和免疫记忆。糖蛋白能够刺激机体产生细胞免疫应答和有保护作用的中和抗体，是疫苗发挥作用的主要成分。而且，糖蛋白能与乙酰胆碱等病毒受体结合，这也决定了RABV的嗜神经性。
狂犬病主要通过携带狂犬病毒（RABV）的动物咬伤或抓伤宿主传播。RABV具有嗜神经性，病毒在伤口处复制并进入肌神经节最终到达中枢神经系统，潜伏期从数天到几年不等。
人用狂犬病疫苗发展历程
其中早期的神经组织疫苗免疫效果不佳，且疫苗接种后局部和全身反应严重，由于疫苗中含有动物脑组织的髓磷脂成分，接种后可能引起神经性麻痹反应，1984年WHO建议停止生产和使用神经组织疫苗。
禽胚疫苗采用鸡胚或者鸭胚作为生产媒介，较神经组织疫苗更安全，但使用含胚胎的禽蛋存在许多限制，如供应不足、产量不一致、耗时长、制造成本高以及对禽蛋成分过敏的潜在可能性等。目前，现代纯化鸭胚疫苗（DEV）的生产，包括将RABV的Pitman-Moore（PM）毒株接种于鸭胚中，在温和的条件下（无任何机械力）从受感染胚胎的脑中提取RABV，以避免释放可造成纯化障碍和诱发不良反应的可溶性禽抗原。当前纯化鸭胚疫苗还在亚洲、非洲和南美洲一些国家使用。
细胞培养疫苗是WHO推荐使用的主要人用狂犬病疫苗，分为原代细胞培养疫苗和传代细胞培养疫苗。与神经组织疫苗相比，基于细胞培养的狂犬病疫苗具有良好的安全性和有效性，而且给药剂次大大减少，副作用最小化，细胞培养正成为生产许多病毒疫苗的首选系统。
相较5针免疫程序，4症免疫程序具有明显的经济学优势，可极大减少疾病负担，节约社会资源。
人用狂犬疫苗市场
根据灼识咨询预测国内狂犬病疫苗市场规模将由2020年55亿元升高至2030年111亿元。未来的百亿狂犬疫苗市场如同巨大的磁铁，吸引着越来越多的疫苗企业投身狂犬疫苗赛道，竞争日益激烈。
目前，国内批准上市的人用狂犬病疫苗可根据培养基底的不同分为3类，包括Vero细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗和地鼠肾原代细胞纯化疫苗。
作为传统狂犬疫苗，Vero细胞狂犬疫苗在国内狂犬疫苗市场依旧是独占鳌头。2022年，以成大生物为首开发的Vero细胞人用狂犬病疫苗是狂犬病疫苗市场的主导者，占据75.0%的市场份额；人二倍体细胞培养狂犬病疫苗和原代细胞培养狂犬病疫苗（包括地鼠肾细胞人用狂犬病疫苗和鸡胚细胞人用狂犬病疫苗）分别占据18.2%和6.8%的市场份额。
不过相对于2020年88%的市场份额，Vero细胞狂犬疫苗市占率成下降趋势，主要是因为近年来人二倍体狂犬病疫苗的崛起而逐渐抢占市场份额，未来人二倍体狂犬疫苗的增长势头将更迅猛。
因此，人用狂犬病疫苗(Vero细胞)和人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)是企业目前主要的研发方向。
Vero细胞在研疫苗中，十数家企业同台竞技。其中华兰疫苗领先，已完成现场核查、纳入优先审评，并提交上市申请；金迪克生物、武汉所、惠康生物已完成Ⅲ期临床试验；天津津斯特、大连雅立峰、智飞龙科马等6家企业处于临床Ⅲ期试验阶段，依生生物、广州瑞贝斯和亚泰生物3家企业进入I期临床试验。
再看人二倍体细胞狂犬疫苗赛道。人二倍体狂犬疫苗不存在致瘤的潜在风险，且与人的抗原性一致，避免了疫苗中的宿主蛋白和外源DNA残留问题，具有更高的安全性，有较大替代vero细胞狂犬疫苗的市场空间。目前赛道尚不拥挤，康华生物在该赛道一家独大，因为自2014年以来国内仅有康华生物一家获批上市生产。
未来二倍体细胞狂犬疫苗成长潜力巨大，民海生物、辽宁成大、成都生物制品研究所、智飞生物等企业也紧随其后布局人二倍体细胞狂苗。其中民海生物已提交上市申请，智飞生物已完成Ⅲ临床实验，辽宁成大、成都生物制品研究所已进入Ⅲ临床实验，预计2023—2024年国内人二倍体狂苗市场将会形成康华生物、康泰生物（民海生物）、智飞生物三足鼎立的局面。
在二倍体细胞狂犬疫苗逐渐茁壮成长的当下，我国的新型基因工程疫苗（mRNA狂犬疫苗）也在悄然发展。自2013—2016年非复制型人用狂犬病mRNA疫苗CV7201在德国进行Ⅰ期临床试验，这是首次将狂犬病mRNA疫苗用于临床研究。
国内对于狂犬病mRNA疫苗的三针免疫尝试，国内厂商艾美疫苗已经走在了前面，并在2022年11月发表了LVRNA001疫苗临床前研究结果；另外云顶新耀也于2022年12月公告其狂犬病mRNA疫苗概念验证阶段研发成功。
总结
整体来看，我国狂犬病疫苗市场竞争激烈，批签发企业超10家，批签发的狂犬病疫苗以Vero细胞型为主，但人二倍体狂犬病疫苗的潜力已经显现。市场格局上看，成大生物依然领先，但狂犬病疫苗营收已连续两年下滑。康华生物凭借人二倍体狂犬病疫苗在狂犬病疫苗领域崭露头角，但竞争者已经出现，康泰生物人二倍体狂犬病疫苗已于去年获批，且免疫程序更佳，仅需打4针。不过随着疫苗技术的迭代，mRNA狂犬病疫苗也已在路上，我国狂犬病疫苗研发领域也出现了不少新的企业，如智飞生物、成都所、武汉所等。期待在药企的不懈努力下，早日迎来更安全、预防效果更好、免疫程序更优化的狂犬病疫苗。