刚刚，核查中心发布关于公开征求《ICHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南问答》中文翻译稿意见的通知，内容如下：
ICHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南问答
现行版本
2015年6月10日
为了促进Q7指南的实施，ICH专家制定了一系列问答：
Q7问答文件历史
编号
历史
日期
Q7问答
ICH指导委员会批准第四阶段版本
参考文献
以下文件发布于www.ich.org
ICHE2E药物警戒计划2004年11月
ICHQ1A（R2）新原料药和制剂的稳定性试验2003年02月
ICHQ5B源自重组DNA技术的蛋白质产品的表达载体分析2005年11月
ICHQ5D用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述1997年07月
ICHQ6B质量标准：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准1999年03月
ICHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南2000年11月
ICHQ8（R2）药品研发2009年08月
第一部分：“药品研发”2006年11月
第二部分：“药品研发附件”2008年11月
ICHQ9质量风险管理和ICHQ9简报2005年11月
ICHQ10药品质量体系2008年06月
ICHQ-IWGICHQ8/Q9/Q10培训材料2010年11月
ICHQ11原料药开发和生产2012年05月
本文件根据现有内容提供，不附带任何保证。ICH或本文件的作者在任何情况下均不对使用本文件产生的任何索赔、损失或其他责任负责。
目录
前言.......................................................................1
1.总则---范围..............................................................2
2.质量管理.................................................................2
3.人员.....................................................................3
4.厂房和设施---控制........................................................3
5.工艺设备---清洁..........................................................4
6.文件和记录...............................................................6
7.物料管理.................................................................7
8.生产和过程控制...........................................................8
9.原料药和中间体的包装和贴签..............................................9
10.贮存和发运..............................................................9
11.实验室管理.............................................................10
12.验证...................................................................11
13.变更控制...............................................................12
14.物料的拒绝放行和再使用.................................................12
15.投诉和召回.............................................................13
16.受托生产商（包括实验室）..............................................13
17.代理商、中间商、贸易商、经销商、分包装商和重新贴签方..................14
18.细胞培养/发酵生产原料药专用指南.......................................15
19.临床试验用原料药.......................................................16
20.术语...................................................................16
21.附录：问答涉及的ICHQ7章节...........................................17
前言
自ICHQ7指南发布以来，在全球范围内实施的过程中，产生了对某些章节部分内容进行澄清的需求。本问答文件旨在回应这些需求。
无论实施何种生产活动，均应整体阅读ICHQ7文件，以便全面理解各章节之间的联系，确保原料药供应链的所有环节，包括发运，实施适当的药品生产质量管理规范。本文附录中的表格，列出了每个问答与ICHQ7相应章节，以及与其他ICH质量指南之间的关联。
ICHQ7应与ICHQ11（参见原料药起始物料的定义；参见ICHQ8（R2）第II部分），质量风险管理（ICHQ9）和药品质量体系（ICHQ10）中对研发和生产给出的原则结合使用。无论药品研发和生产中使用何种方法，均应采用ICHQ7所述的GMP原则。
ICHQ7还描述了临床试验用原料药（第19章），以及细胞培养/发酵生产原料药（第18章）的GMP原则。
章节
批准日期
问
答
1.1
2015年6月
ICHQ7的GMP内容可否用于“原料药的起始物料”之前的生产步骤，即表1中未标记为灰色的步骤？
ICHQ7不适用于原料药的起始物料引入前的步骤，但期望原料药起始物料生产有相适应的控制水平【ICHQ7，第1.3章节】。
1.2
ICHQ7适用于将其它物质加入原料药的生产步骤吗（例如，加入使原料药稳定的物质）？
如果一个混合物在某国家/区域注册时是作为一种原料药在药品中使用，则ICHQ7适用于这些混合物的生产【ICHQ7，第1.2和20章节---参见原料药定义】。
2.质量管理
2.1
“独立于生产部门的质量管理部门”是什么意思？
2.2
ICHQ7是否期望质量管理部门进行原料药放行检测？
尽管质量管理部门具有原料药放行的职责，包括对检测过程和结果的监督，但是ICHQ7并未具体描述由谁来执行检测。在ICHQ7术语中【ICHQ7，第20章节】，“质量控制”指的是某些活动，而不是组织结构。
2.3
质量管理部门以外的部门是否可以承担原料和中间体的放行职责？
可以。质量管理部门负责建立放行或拒绝放行原料、中间体、包装和标签材料的系统。该职责不可以转授【ICHQ7，第2.22（2）章节】。只要该系统的总体职责和监管还保持由质量管理部门执行，由质量管理部门建立的系统可以允许“其他部门”来放行原料和中间体（在生产商控制范围之外使用的中间体除外）【ICHQ7，第2.22（1）章节】。
2.4
ICHQ7是否期望由质量管理部门来取样？
不。ICHQ7并未专门说明应该由谁来取样【ICHQ7，第2.22章节】。但是，质量管理部门具有审核和批准取样计划【ICHQ7，第11.12章节】和程序的职责。取样应该由经过充分培训的人员执行【ICHQ7，第3.10章节】，并应按【ICHQ7，第6.52章节】进行适当记录。
2.5
产品质量回顾应该按什么频次执行？
产品质量回顾通常期望每年进行一次。根据生产情况和阶段性生产周期对回顾周期进行调整时，应有充分的理由。即使在评估周期内没有生产，质量回顾还是应该按【ICHQ7第2.50章节】执行，包括稳定性、退货、投诉和召回。
2.6
产品质量回顾中对结果的回顾是否要包括趋势分析？
趋势分析通常是产品质量回顾中确认工艺一致性的重要部分【ICHQ7，第2.50和2.51章节】。【ICHQ9附录I.9】给出了部分可用的工具。
3.1
【ICHQ7第3.12章节】中要求“定期评估培训效果”的目的是什么？
【ICHQ7第3.12章节】中的“定期评估培训效果”是指应该有体系来评估人员是否持续具备完成其工作任务和职责所需的专业知识和资质，是否需要提高培训频次、安排更多或新的培训，再培训是否满足最新要求。
3.2
ICHQ7是否期望聘用顾问，企业是否可以将部分任务和/或职责委派给顾问？
ICHQ7并未期望企业聘用顾问。顾问可以执行所委派的任务和/或提供建议。但是，原料药质量的主要职责不能委托给顾问【ICHQ10，第2.7章节，ICHQ7第2.2和3.3章节】。
4.1
什么情况下期望使用专用生产区域？
ICHQ7期望生产高致敏性药物，如青霉素类和头孢类药物，应采用专用生产区域，因为这些药物在其它产品中的痕量残留都可能引起患者风险（如青霉素过敏患者的过敏性休克）【ICHQ7，第4.40章节】。
对于感染性或高活性或高毒性物质，应当使用基于风险的方法来确定适当的控制措施，其中可能包括经过验证的灭活、清洁方法和/或专用生产区【ICHQ7，第4.41章节】。
4.2
建立交叉污染的控制措施时，质量风险管理可以应用到什么程度？
为防止污染，厂房、设施和控制策略的设计应采用质量风险管理【ICHQ9，附录II.4】的原则，同时考虑所需处理或生产的原料、中间体和/或原料药的药理/毒性/化学/生物特性。
适当的控制措施【ICHQ7，第4.42章节】包括但不限于以下：
监测系统对于控制措施的有效性检查非常重要。
5.1
对于专用设备，在清洁有效性确认中使用“目测清洁”是否可接受（即无需专属的分析检测）？
5.2
专用设备还要规定残留物的可接受标准吗？
5.3
是否期望在清洁验证时确认设备清洁时限？
5.4
是否期望阶段性生产周期在清洁验证中进行说明？
5.5
更换品种时，是否需要同时采用目视检查和分析测试来确认设备是清洁的？
清洁验证确认清洁工艺是有效的。在清洁验证期间，应当使用目视检查和分析测试的方法来确认清洁的有效性【ICHQ7，第12.72至12.75章节】。清洁工艺验证后，更换产品时对设备清洁情况的常规监测应包括目视检查【ICHQ7，第12.76章节】。应通过一定频次的分析测试来确认经验证的清洁工艺持续有效，该频率应由原料药生产商采用基于风险的方法来决定。尚未经过验证的清洁工艺，目视检查和分析测试都是需要的。
6.1
在【ICHQ7，第6.13章节】“记录应至少保存至该批全部发运后三年”中的“全部发运”是什么意思？
对于有复验期的原料药，【ICHQ7，第6.13章节】要求所有生产、检验和发运记录应至少保存至该批“全部发运”后三年，全部发运的意思是整批原料药由原料药生产商转移至供应链的下家。
如果原料药经由代理商、中间商、贸易商、经销商、分包装商和重新贴签方【ICHQ7，第17章节】处理，“全部发运”指其收到的该批原料药发运完毕。
良好的行业实践是原料药的记录在其制剂产品市场销售期间予以保留。
6.2
批号是否需要连续？
不需要。【ICHQ7，第6.51章节】仅要求批生产记录必须对应一个唯一的批号或识别编号。
6.3
应该由谁负责发放批生产记录？
【ICHQ7，第2.3章节】没有指明应由谁来负责发放批生产记录【ICHQ7，第6.5章节】，仅要求建立书面发放程序，并经质量管理部门批准【ICHQ7，第2.21章节】。
7.1
【ICHQ7，第7.20章节和7.24章节】的短语“组容器”的含义是否相同？
短语“组容器”应结合具体上下文理解。容器组是指多个容器由供应商采用物理方式进行保护（例如，缠膜托盘等），通常是为了便于运输和计数。【ICHQ7，第7.20章节】提及的是对进厂物料在接收至待验之前进行目视检查。
【ICHQ7，第7.24章节】里，“组容器（批次）”中还含有“批次”一词，因为这部分讲的是需要对进厂物料建立批追溯性。
7.2
关于物料供应商评估的具体要求是什么？
【ICHQ7，第7.11、7.12和7.31章节】从不同方面对物料供应商评估作出了要求，包括贸易商，如适用。
【ICHQ7，第7.12章节】要求物料应当按标准从经质量管理部门批准的供应商处采购【ICHQ7，第7.31章节】。供应商批准前，应基于风险对其进行评估【ICHQ9，附录II.5；ICHQ7，第7.31章节】。对被列为“关键”物料的供应商需要进行更为充分的评估【ICHQ7，第7.11章节】。
7.3
【ICHQ7，第7.31章节】中合格供应商确认需要做对物料进行“全检”是什么意思？
“全检”应包括原料使用者在其官方注册文件里载明的所有检测项目。
如果不需要注册，则全检应包括物料使用者制定的正式书面质量标准里的所有分析项目【ICHQ7，第7.31章节】。原料供应商的检验报告（CoA）不一定与用户的质量标准一致。
7.4
对供应商进行评估时是否需要进行现场审计？
现场审计不是必须的，但是现场审计在供应商评估中可以作为一个有用的工具。通过对提供的物料或服务进行风险评估，建立现场审计策略，并对供应商持续评估工作进行管理【ICHQ7，第7.11和7.31章节】。
7.5
哪些类别的检测项目可以作为鉴别检测？
7.6
原料药生产商使用的原料的生产和贴签不在ICHQ7的范畴中。因此，ICHQ7定义的复验期和有效期并不严格适用于原料，原料供应商可以采用不同的方式进行规定。【ICHQ7，第20章节】术语所定义的有效期只适用于原料药。
原料药生产商可以基于科学和风险的论证（例如，对原料属性、检测和稳定性的理解）进行重新评估【ICHQ7，第7.5章节】，使用超过“有效期”或“复验期”的原料。类似的论证也可以用于延长物料需进行再评估的周期。原料药生产商负责保证原料使用时符合其预定用途。
8.1
同一阶段性生产周期内第一批次收率的范围与后续批次是否可以不同？
可以。工艺规程/主生产记录中可以定义不同的收率范围【ICHQ7，第8.14章节】，并进行说明【ICHQ7，第6.41章节】。例如，连续生产多批同一物料（阶段性生产）时，第一批可能会有部分物料残留在设备中，导致第一批收率偏低，而后续批次收率升高。
8.2
【ICHQ7，第8.41章节】“拟混合产品（每批）的适当质量标准”是何含义？
原则是不得将不合格批次与其他批次混合【ICHQ7，第8.41章节】。【ICHQ7，第8.40章节】对混合进行了定义。在单批中间体和/或原料药混合前，应证明其符合注册质量标准。在中间体和/或原料药不需要提交注册资料的情况下，则应证明符合放行标准。
没有问答
10.1
“在企业控制下，待验中的原料药和中间体可移交给本企业的其他部门，……”是何含义？是否适用于受托生产商？
待验中进行转移的目的是让检测和运输同时进行。根据【ICHQ7，第2.22章节】要求完成所有检测、质量审核，并由质量管理部门放行之前，待验中转移的物料不能用于进一步加工。
按照【ICHQ10，第2.7章节】的要求进行监督，包括【ICHQ7，第16.12章节】所述的书面协议，以及适当的持续控制时，受托生产商可视为“企业控制下的部门”。双方均有责任来清楚地论述和记录未放行的中间体或原料药需转移，采取适当的控制以免在全面放行前物料被使用。对转移尚未放行的中间体或原料药进行论述和记录，并采取适当控制措施以避免物料在放行前被使用是双方共同的责任。
11.1
从植物或动物组织提取的原料药，其杂质有哪些要求【ICHQ7，第11.2章节】？
如果原料药是从植物或动物组织中提取的，则该提取物的所有组分（共存组分）都可视为原料药的一部分。因此，一般不需要提交与生产工艺有关的杂质档案（但是工艺中使用的溶剂等除外）。
所有情况下，原料药生产商都有责任建立原料药批放行标准，以确保原料药的安全和质量，且符合适用的法规、药典和地区要求【ICHQ7，第11.21章节和ICHQ9、ICHQ11】。
11.2
如果原料药的检验方法变更，进行中的稳定性试验应使用哪个方法？
企业应论证并决定使用哪个方法。所有用于稳定性研究的检验方法【ICHQ1A】均应在使用前验证，并能够显示质量变化趋势【ICHQ7，第11.51章节】。
应记录所有稳定性检验方法的变更。稳定性试验进行中出现的变更应进行评估，并根据当地对于批准后变更的要求确定是否需要申报【ICHQ7，第13.11章节】。
11.3
什么情况下原料药生产商可以延长原料药的复验期【ICHQ7，第11.6章节】？
复验期的目的是保证原料药仍适于其用途。原料药生产商可以基于科学和长期稳定性结果，以及标示条件下贮存的特定批次的检验结果，延长该批次的复验期。在某些地区，延长该批次的复验期可能需要获得监管机构的批准。如果原料药生产商计划变更（即延长）某个原料药后续批次的复验期，应进行充分的稳定性试验来支持该变更，并根据当地法规要求在变更申报中提交新的复验期和支持性数据。
11.4
在【ICHQ7，第11.71章节】中的每一批原料药的留样应留存至该批全部发运完后三年的“全部发运完后”是什么意思？
“全部发运完后”是指该批所有原料药由原料药生产商全部发运给供应链的下一客户。应注意，上述要求也适用于所有进行原料药物理加工或重新包装的各方【ICHQ7，第20章节—参见“生产”的定义】。
ICHQ7的目的是在原料药在可能的市场流通期间保留样品，以便对任何问题和/或产品投诉进行调查。根据ICHQ7编写时行业认可的实践，未预期到生产商会设定长于3年的复验期。GMP的基本原则是要在物料可能的市场流通期间保存留样。例如，如果一个企业设定5年复验期，而原料药在生产后立刻全部发运完，这里并不是说5年复验期未满就可以销毁留样。
11.5
为什么ICHQ7允许对留样使用“比上市包装保护性更好的”包装系统【ICHQ7，11.72章节】？
与稳定性样品不同，留样的目的不是为了代表市场流通批质量，而是为了将来对原料药批初始质量进行评估（例如，评估假药的可能性等）。因此，留样可以使用更好保持原料药原始状态的包装（和条件）。
12.1
生命周期方法是否适用于ICHQ7管理原料药的工艺验证？
是的。ICHQ7并不排斥生命周期方法【ICHQ7，第12.10章节和ICHQ10、ICHQ11】。
12.2
是否可以仅根据一个工艺偏差放宽工艺参数的范围？
不可以。但是工艺偏差调查中所获得的信息可以用于支持工艺参数范围的放宽。一般还需要额外的工作和研究来充分证明在放宽的工艺参数范围内能持续生产出满足必要质量要求的原料药【ICHQ7，第2.16、12.11和13.13章节】。
12.3
12.4
回顾性验证是否仍可接受？
自ICHQ7发布之日后引入的工艺，一般要求进行前验证。
作为例外，对于在ICHQ7实施之前既有成熟产品，回顾性验证可以接受【ICHQ7，第12.44章节】。
如与监管机构交流中将之前被定义为非关键步骤重新确定为关键步骤，可制订一份方案，对数据进行回顾性分析，并承诺进行同步验证或前验证。
不管是哪种验证类型，质量体系应确认工艺的持续稳健性（例如，产品质量回顾）。
13.1
14.1
不合格物料应该采用物理和安全隔离的方式贮存吗？
ICHQ7并未明确要求采用物理和安全隔离。【ICHQ7，第4.14和10.11章节】均包括了使用可替代的控制系统来贮存不合格物料的条款。
14.2
在ICHQ7中有效期的定义是否不允许对过效期的原料药进行重新加工或返工？
根据定义，超过有效期的物料不能再使用。ICHQ7里这个定义的原意是超过效期的原料药不应该用于制剂的生产。
14.3
从母液中回收物料是否需要进行验证？
看情况。从母液中回收物料是一个工艺过程，其验证需求应像其它工艺步骤一样【ICHQ7，第14.40章节】进行评估。从任何工艺步骤的母液中回收物料，都必须控制在预定的标准内以保证原料药符合其质量标准，如果该回收步骤被定义为关键步骤，则应该进行验证。例如，从母液中回收原料药就会被认为是一个关键工艺步骤，需要进行验证【ICHQ7，第12.11、12.12、14.41、14.43和20章节—参见术语中对“关键”、“物料”、“母液”和“验证”的定义】。
15.1
如果原料药放行后，属于同一企业的另一个实体发现其有质量缺陷，是不是可以不用原料药生产商投诉程序操作处理？
可以。当原料药放行用于后续使用后，发现的任何质量缺陷均应根据原料药生产商的客户投诉系统或其他相当的系统（即，不符合、偏差等）进行调查和处理【ICHQ7，第15.10到15.12章节】。如果使用相当的系统，缺陷分类应明确缺陷是在原料药被生产场地放行后发现的。
15.2
因质量原因，原料药生产场地要求从同企业另一个场地退回货物是否必须记录为“召回”？
如果整批物料都处于企业的直接控制下，未对外销售或使用，可以不用记录为“召回”。在原料药生产场地的质量体系中，必须明确该退货是由原料药生产场地发起的，并在质量体系趋势报告和产品质量回顾里明确【ICHQ7，第2.50、15.13和15.14章节】。
16.1
ICHQ7是否限制受托生产商的独立质量管理部门履行【ICHQ7，第2.22章节】中描述的主要职责？
不。第2.2章节的原意是明确独立于企业其他部门的质量管理部门的主要职责（例如批记录审核、对不符合情形进行回顾和调查、取样、检测、中间体或原料药的放行或拒绝放行等）。
受托生产商应设立独立的质量管理部门，履行【ICHQ7，第2.2章节】中定义的职责。
鉴于委托生产的复杂性，双方的GMP责任应在书面协议中详细规定【ICHQ7，第16.12章节】。但是，原料药质量的总体职责不能转授。
16.2
ICHQ7适用于哪些委托活动？
在ICHQ7中，委托生产是一种外包活动。“外包活动”一词在【ICHQ10，第2.7章节，术语】中有定义和描述，与【ICHQ7，第16章节】中“受托生产商”的描述一致。
16.3
【ICHQ7，第16.14章节】中的“允许分包”是什么意思？
【ICHQ7，第16.14章节】中的分包是指受托方将特定的活动再次外包给另一方（第三方）。只有在经批准的书面合同【ICHQ7，第16.12章节】中有明确规定时才允许分包。如【ICHQ7，第16.14章节】描述，即使允许分包，也必须在分包活动发生前得到初始委托方的批准。
17.1
ICHQ7中的“代理商、中间商、贸易商、经销商、分包装商和重新贴签方”是什么意思？
无论这些名词在不同地区指的是什么，ICHQ7适用于从原料药/中间体原生产企业到制剂生产商供应链中的各方，以保持供应链的完整性、可追溯性和透明性【ICHQ7，第17.1章节】。
17.2
原料药经销商是否可以外包生产步骤？
不可以。如果经销商【ICHQ7，第17.1章节】将原料药的生产步骤分包出去（例如干燥、微粉化、粉碎或过筛），那么经销商就变成了生产商，需要全面遵循ICHQ7的要求。
17.3
替换含原生产商信息的原始标签是否可以接受？
17.4
原料药检验报告（CoA）上的原生产企业应该写谁？
检验报告（CoA）上应该写明原生产企业，以支持整个供应链的可追溯性【ICHQ7，第11.4和17.6章节】。
原生产企业应该是从事原料药/中间体最终精制的企业。从事原料药后续物理加工（例如干燥、微粉化、粉碎、过筛）的企业不能作为原生产企业。应当有所有真实可信的检验报告，包括原生产企业提供的报告【ICHQ7，第17.20章节】。
18.1
ICHQ7是否要求对生物/生物技术产品的病毒去除/病毒灭活步骤进行验证？
鉴于污染的可能性【ICHQ5A，第2.B章节】，病毒灭活研究应在独立且特定的小规模实验室里进行【ICHQ11，第7.2章节】，而不应在用于临床或商业化生产的设施里进行。
18.2
【ICHQ7，第18.14和18.2章节】是否适用于传统发酵和生物技术？
对于“传统发酵”，【ICHQ7，第18.14章节】中“……本指南涵盖了从细胞库中取得生产用细胞开始的细胞培养/发酵过程”是指“传统发酵”，而不是“生物技术发酵/细胞培养”。虽然整个ICHQ7指南并不适用于传统发酵工艺引入细胞之前的步骤，如【ICHQ7，第1.3章节】表1所示，但应对细胞库建立适当的GMP控制。
对于“生物技术发酵/细胞培养”，因为ICHQ7始于工作细胞库的维护【ICHQ7，第1.3章节】的表1，所以【ICHQ7，第18.2章节】的“细胞库维护和记录保存”适用于生物技术发酵/细胞培养。虽然对生物技术产品来说，整个ICHQ7指南并不适用于工作细胞库维护之前的部分，但应对细胞库建立适当的GMP控制。同时参见【ICHQ5B和ICHQ5D】。
19.1
临床前和临床试验用原料药可以用相同的设备生产吗？
可以。只要在ICHQ7规定的GMP条件下操作即可，包括建立有效的清洁方法、安全的残留限度和适当的污染控制措施【ICHQ7，第19.3章节】。