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2022.05.04云南
自从ICHQ7指南定稿，在全球实施中，有不少要求期望对一些内容的不确定性进行澄清。本问答文件就是为了对这些咨询做出回应。
ICHQ7文件应作为整体阅读，而不管所实施的生产活动的特性如何，以便全面理解各部之间的联系，成功地在所有API供应链所有环节，包括销售中实施适当的GMP。在本文的附录提供了一份表格，显示出各问答与章节之间的关联，以及ICHQ7与其它ICH质量指南之间的关联。
请注意ICHQ7应与在ICHQ11（参见API起始物料定义，参见ICHQ8(R2)第II部分）、质量风险管理（ICHQ9）和药物质量体系（ICHQ10）中对药物研发和生产所给定的原则结合使用。不管在药物研发和生产中使用的是何种方法，都应该应用在ICHQ7里所述的GMP原则。
ICHQ7还描述以适用于临床试验用API（第19部分），以及细胞培养/发酵（第18部分）生产的GMP原则。
ICHQ7不适用于原料药起始物料之前的步骤。但是，期望原料药起始物料的生产有适当的控制水平【ICHQ7，第1.3部分】。
如果一个混合物在法规注册时是作为一种原料药，在注册区域作为药品使用，则ICHQ7适用于这些混合生产步骤【ICHQ7第1.2，20部分---参见原料药定义】。
当质量部门承担原料药放行的职责时，它就包括了监督检测过程和检测结果，ICHQ7并未具体描述谁来执行检测行为。在ICHQ7术语中【ICHQ7第20部分】，“质量部门”指的是一些活动，而不是组织结构。
可以。质量部门负责建立一个体系来放行或拒收原料、中间体、包材和标签。该职责不可以转授【ICHQ7，第2.22（2）部分】。只要该系统的总体职责和监管还保持由质量部门执行，由质量部门建立的体系可以允许“其它部门”来放行原料和中间体（除了在生产商控制以外的地方使用的中间体外【ICHQ7，第2.22（1）部分】。
不。ICHQ7并未专门说明应该由谁来取样【ICHQ7，第2.22部分】。但是，质量部门具有职责来审核和批准取样计划【ICHQ7，第11.12部分】和程序。取样应该由进行充分培训的人员执行【ICHQ7，第3.10部分】，并应按【ICHQ7第6.52部分】进行适当记录。
在确认工艺的持续时，趋势分析通常是产品质量回顾中很重要的部分【ICHQ7，第2.50，2.51部分】。在【ICHQ9附录I.9】中给出一些可用的工具。
在【ICHQ7第3.12部分】中，说“培训应定期进行评估”是指应该有一个系统来评估人员是否保持其专业知识并有资格完成其工作任务和职责，是否需要增加培训频次，是否需要增加新的培训，重复培训是否有更新。
ICHQ7并未期望公司雇佣顾问。顾问可以履行赋予给他的任务和/或提供建议。但是，原料药质量的无限责任不能委任给顾问【ICHQ10，第2.7部分，ICHQ7第2.2，3.3部分】。
质量风险管理【ICHQ9附录II.4】的原则应在以遏制为目的厂房、设备和控制设计时应用，同时考虑处理或生产的原料、中间体和/或原料药的药理/毒性/化学/生物特性。
适当的遏制措施和控制【ICHQ7第4.42部分】包括但不仅限于以下：
技术控制（例如，专用生产区域、封闭/专用空调暖通（HVAC）系统、封闭生产系统、一次性技术的使用、为了遏制和易于清洁目的而做的厂房和设备的设计），以及
程序（组织）控制（例如，清洁、人流、环境监测和培训）
监测系统对于遏制措施的控制有效性检查非常重要。
适当的清洁验证可以确认清洁工艺是有效的。在清洁验证期间，要使用目视检查和分析检测方法来确认清洁的有效性【ICHQ7第12.72至75部分】。一旦清洁工艺经过了验证，在更换产品时对设备的清洁情况进行常规监测应包括目视检查【ICHQ7第12.76部分】。按什么频率进行分析检测以确认经过验证的清洁工艺持续有效是由原料药生产商采用基于风险的方法来决定的。如果清洁工艺还没有经过验证，则目视检查和分析检测都是需要的。
对于有复验期的原料药，【ICHQ7第6.13部分】说明了与生产、检验和销售有关的记录要保留至该批原料药“完全销售”后至少3年，完全销售的意思是整批原料药由原料药生产商转移至供应链的下家。
如果原料药是由代理、经销商、贸易商、分销商、重新包装商和重新贴签商【ICHQ7第17部分】来销售的，“完全销售”指所收到该批原料药的数量的销售完毕。
不需要。【ICHQ7第6.51部分】说了，只有批生产记录必须对应一个唯一的批或识别编号。
【ICHQ7第2.3部分】并没有指明应由谁来负责发放批生产记录【ICHQ7第6.5部分】，只要发放程序有书面程序并经过质量部门批准就可以了【ICHQ7，第2.21部分】。
短语“容器组合”应结合每句的上下文来理解。一组容器是指多个容器由供应商采用物理方式进行保护（例如，缠绕好的托盘等），通常是为了便于运输和计数。【ICHQ7第7.20部分】中指的是对进厂物料在接收送至工厂待验之前进行目视检查。
而在【ICHQ7第7.24部分】里，“容器组合（批次）”还有另一个词“批”，因为在本部分讲的是需要对进厂物料建立批追溯性。
【ICHQ7第7.11，7.12，7.31部分】使用了不同的词语来描述对原料供应商的期望，包括贸易商，如有的话。【ICHQ7第7.12部分】说所有采购的原料应符合质量标准，并从质量部门批准的供应商处采购【ICHQ7第7.31部分】。在批准供应商之前，应基于风险对其进行评估【ICHQ9附录II.5，ICHQ7第7.31部分】。对于被列为“关键”【ICHQ7第7.11部分】的原料的供应商需要进行更为广泛的评估。
“全检”包括注册文件里载明的该原料的所有检测项目。
如果不需要注册，则全检应包括其它由原料使用者签发的正式书面质量标准里的所有分析项目【ICHQ7第7.31部分】。一个原料药应商的分析报告（COA）可能不一定与用户的质量标准相同。
不需要。现场审计是不需要的，但是，现场审计在供应商的评估中可能是一个很有用的工具。可以对原料或供应商提供的服务进行风险评估，来建立现场审计策略，管理供应商的评估【ICHQ7第7.11，7.13部分】。
原料药生产商所用原料的生产和标识不在ICHQ7的范畴中。因此，复验期和有效期，根据ICHQ7的定义，并不严格适用于原料，原料供应商可以采用不同的方式。有效期，正如【ICHQ7第20部分】术语所定义，只适用于原料药。
原料药生产商可以基于适当的基于风险的科学论述（例如，对物料属性、检测和稳定性的了解），对【ICHQ7第7.5部分】重新评估，在超过“有效期”或“复验期”后使用一种原料。类似的论述也可以用于延长日期，这时要对物料进行重新评估。原料药生产商有责任保证原料在使用时适用于其用途。
可以。可以在生产程序/主生产记录定义不同的收率【ICHQ7第8.14部分】，并进行论述和解释【ICHQ7第6.41部分】。例如，同一物料（生产周期）的一系列生产中第一批可能会残留物料在设备中，导致第一批收率偏低，而使得同一个生产周期中后续批次的收率升高。
作为一个原则，所有OOS批都不能用于混合【ICHQ7第8.41部分】。在【ICHQ7第8.40部分】对混合进行了定义。在对单批中间体和/或原料药进行混合前，各单批应被证明符合注册的质量标准。如果该区域中间体和/或原料药不需要提交注册资料，则应证明符合放行标准。
(没有问答)
待检下转移的目的是让检测和运输同时进行。在根据【ICHQ7第2.22部分】要求完成所有检测、质量审核并由质量部门放行之前，待检下转移的物料不能用于进一步加工。
在ICHQ7中包括该待检下转移的条款是考虑了公司有时需要快速将API或中间体从一个部门转移至另一个部门，并且有一个物料管理体系来防止物料在放行前被使用。
在具备【ICHQ10第27部分】所述的监管，包括【ICHQ7第16.12部分】所述的书面协议，以及适当的即时控制时，合同供应商可以当作是“在公司控制下的部门”。双方都有责任来清楚地论述和记录将未放行的中间体或API进行转移的必要性，保证维持适当的控制以免在全面放行前物料被使用。
所有情况中，API生产商都有责任建立API批放行标准，以保证API安全和高质量，与适当的法规要求保持一致，符合适用的药典要求和地区要求【ICHQ7第11.21部分，ICHQ9，ICHQ11】。
公司应做出决定，并论证使用该方法的决定。所有用于稳定性研究的检验方法【ICHQ1A】应在使用前进行验证，并证明其具有稳定性指示性【ICHQ7第11.51部分】。应记录所有对稳定性检验方法的变更。将变更应用于已有的稳定性试验应进行评估，可能会需要根据当地对于批准后变更进行申报【ICHQ7第13.11部分】。
复验期的目的是保证API仍适于其用途。根据科学判定和该API长期稳定性结果，结合存贮在标示条件下的特定批次的检验结果，API生产商可以延长该批次的复验期。在有些地区，延长批次的复验期可能需要获得法规当局的批准。如果一个API生产商想要变更（即延长）未来的某个API的复验期，则应实施足够的稳定性试验来支持该变更，并根据地区法规要求在变更申报中提交新的复验期和支持性数据。
“完全销售”指整个API批次由API生产商全部销售完毕给供应链的下家。要注意的是这适用于所有进行API物理处理和重新包装的各方【ICHQ7第20部分—参见“生产商”的定义】。
与稳定性样品不同，留样的目的不是为了代表上市批的质量，而是为了将来对原始的API批质量进行评估（例如，评估可能的假药等）。因此，留样可以保存在更能保存原料药原始状态的包装（和条件）中。
可以。ICHQ7并不排斥生命周期方法【ICHQ7第12.10部分，ICHQ10，ICHQ11】。
不可以。但是对工艺偏差调查中所获得的信息可以用于支持工艺参数范围的放宽。一般还需要有其它的工作和研究来充分证明放宽后的工艺参数范围能持续生产届具有必要质量的原料药【ICHQ7第2.16，12.11，13.13部分】。
一般要求在ICHQ7公布后引入的工艺要进行前验证。
回顾性验证的概念在例外情况下对于在ICHQ7实施之前就已存在建立的很好的产品还是可以接受的。如果对法规的讨论中定义了一个步骤为关键步骤，而该步骤在之前被认为是非关键的，可以制订一份方案，描述对数据的回顾性分析，以及承诺会进行同步验证或前验证。
不管验证类型如何，质量体系应确认工艺现在的耐用性（例如，产品质量回顾）。
ICHQ7并未指明需要进行物理安全隔离。【ICHQ7第4.14和10.11部分】均包括了使用可替代的控制系统来存贮拒收物料的条款。
根据定义，超过有效期的物料不能再使用。ICHQ7里这个定义的原始意图是超过效期的API不应该用于制剂的生产。
看情况。从母液中回收物料是一个工艺过程，是否要验证应象其它工艺步骤一样【ICHQ7第14.40部分】进行评估。
在任何工艺步骤中，如果母液中回收物料必须控制在预定的标准内的，以保证API符合其质量标准，则该回收步骤就是关键步骤，因此应该进行验证。例如，从母液中回收API就会被认为是一个关键工艺步骤，需要进行验证【ICHQ7第12.11，12.12，14.41，14.43部分，20—参见术语中对“关键”、“物料”、“母液”和“验证”的定义】。
可以。当API放行用于后续使用后，发现的所有质量缺陷均应进行根据API生产商的客户投诉体系或相当的体系（即，不符合事件处理、偏差处理等）进行调查和处理【ICHQ7第15.10到15.12部分】。如果使用了相当的体系，则该缺陷的分类方式应清楚显示该缺陷是在API生产场所被放行后才发现的。
如果该整批物料并没有脱离公司的直接控制用于销售或使用，可以不要记录为“召回”。在API生产场所的质量体系中，必须清楚表现出该退货是由API生产场所发起的，以及表现在质量体系趋势报告和产品质量回顾里【ICHQ7第2.50，15.13和15.14部分】。
允许的。第2.2部分的愿意是区别独立质量部门的主要职责（例如，批记录审核、对不符合性和调查的审核、取样、检测、放行或拒收中间体或API等）和公司里其它部门职责。
合同生产商应该具有一个独立的质量部门，其实施的所有活动应符合【ICHQ7第2.2部分】中定义的职责要求。
如果外包合同生产的安排比较复杂，则应该有书面协议写清楚双方的GMP职责【ICHQ7第16.12部分】。但是，API质量的总体职责是不能转授的。
在ICHQ7中，合同生产是一种外包活动。术语“外包活动”，正如【ICHQ10第2.7术语部分】里定义和所述，与【ICHQ7第16部分】中所述的“合同生产商”是相同的。
分包用在【ICHQ7第16.14部分】指合同受托方将特定的活动再次外包给另一方（第三方）。正如【ICHQ7第16.12所说】，只有在经过批准的书面合同中有载明时才可以进行分包，原始发包方要在分包发生之前对分包活动进行批准【ICHQ7第16.14部分】。
尽管这些词在不同地区有不同的含义，ICHQ7适用于从原始的API/中间体生产商到制剂生产商的供应链中活动的各方，这样才能保持供应链的完整性、可追溯性和透明性【ICHQ7第17.1部分】。
不可以。如果一个分销商【ICHQ7第17.1部分】将一个原料药生产步骤分包出去（例如，干燥、微粉、粉碎或过筛），则分销商成为了一个生产商，需要全面符合ICHQ7要求。
这包括，但不仅限于，具有【ICHQ7第16.12部分】所述的适当的书面协议，在其中界定各方责任。另外，这些外包的生产步骤必须在注册文件、申报文件或当地所要求的相当的文件中进行描述。
根据定义【ICHQ7第20部分】，所有重新标识的操作均被认为是生产，应该在适当的GMP控制下进行【ICHQ7，第17.40部分】。经过适当的论述后，生产商包括重新包装方和重新标签方可以替换原始标签。新的标签应包括【ICHQ7第9.42和9.43部分】所要求的信息。分销商不应该除去原始标签，而应该只是增加标签。关于原始生产商的信息必须提供给客户【ICHQ7第17.61部分】。总而言之，需要维护供应链的可追溯性【ICHQ7第17.2部分】。
COA应该写明原始生产商，以支持整个供应链的可追溯性【ICHQ7，第11.4，17.6部分】。原始生产商应该是最终精制API/中间体生产的工厂。
API的后续物理加工（例如，干燥、微粉、粉碎、过筛）的生产商不是原始生产商。所有正式的COA包括原始生产商的COA均应可以获得【ICHQ7第17.20部分】。
对于“传统发酵”，【ICHQ7第18.14部分】文字“”指的是“传统发酵”，而不是“生物技术发酵/细胞培养”。虽然整个ICHQ7指南并不适用于传统发酵工艺引入细胞之前的工艺，如【ICHQ7第1.3部分】表1所示，对细胞库应建立适当水平的GMP控制。对于“生物技术发酵/细胞培养”，因为ICHQ7始于工作细胞库的维护【ICHQ7第1.3部分表1】，因此【ICHQ7第18.2部分】关于“细胞库维护和记录保存”适用于生物技术发酵/细胞培养。虽然对于生物技术产品来说，整个ICHQ7指南并不适用于工作细胞库维护之前的工艺，但对于细胞库应建立适当水平的GMP控制。同时请参见【ICHQ5B，ICHQ5D】。
可以。只要其在ICHQ7规定的GMP条件下操作即可，其中包括建立有效的清洁方法、安全残留限度和适当的污染抑制措施【ICHQ7，第19.3部分】。