精准诊断和疗效评价是肿瘤精准治疗的有机组成部分,不仅要明确肿瘤的形态大小、肿瘤的分期,还要明确肿瘤细胞的生物学特征;不仅要了解药物在人体的大体分布,还要明确药物在患者不同病灶之间及不同组织器官的分布特征,从而反映病灶的代谢异质性、抗原及受体分布异质性及疗效反映异质性。基于同位素示踪技术的核医学可以利用分子影像探针来观察机体组织细胞中关键分子(如代谢酶、受体或转运体、抗原等)的分布和代谢变化,为肿瘤的精准诊治和预后判断提供依据。今年的进展多集中新的显像设备或放射性药物在淋巴瘤、前列腺癌、神经内分泌肿瘤、胃肠道肿瘤等诊疗应用方面,采用不同的分子影像探针如18F-FDG、PSMA、FAPI等通过显像设备获得分子影像信息,用于指导肿瘤的精准诊疗。
肿瘤核素内照射治疗是肿瘤核医学的另一关键支点,特别是随着肿瘤核素诊疗一体化的推进,将进一步推动肿瘤精准治疗的发展。除临床普遍开展的分化型甲状腺癌的131I内照射治疗、131I-MIBG(Azedra)治疗嗜铬细胞瘤外,近年来快速发展的靶向内照射治疗,如177Lu-PSMA治疗前列腺癌、177Lu-DOTATATE治疗神经内分泌瘤、90Y-CD20单抗(Zevealin)治疗惰性复发难治性B细胞淋巴瘤等。另外放射性核素的近距离内照射治疗也在飞速发展,如:125I、90Y放射性粒子或微球等治疗前列腺癌、胰腺癌、肝癌等。核医学的肿瘤诊疗一体化将肿瘤精准诊疗上升一个新高度。
1.PSMAPET显像提高前列腺癌精准诊疗水平
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜糖蛋白,在前列腺癌细胞中特异性高表达。18F/68Ga-PSMAPET/CT和PET/MR是一种基于PSMA靶点的示踪技术,对前列腺癌原发病灶有较高的诊断效能。前列腺穿刺活检病理是诊断前列腺癌的金标准,利用PSMAPET显像具有较高敏感性和特异性的特点,将PSMAPET/CT或PET/MR与超声(PET/CT-US或PET/MR-US)融合技术用于指导阳性病灶的靶向穿刺活检[1],可提高前列腺癌的阳性诊断率,降低穿刺术后并发症。
在N分期方面,中至高风险的前列腺癌患者,8F/68Ga-PSMAPET/CT、PET/MR对淋巴结转移的诊断效能优于传统的形态学方法[2]。
生化复发是前列腺癌患者诊疗中的一项挑战,国内前瞻性队列研究证实68Ga-PSMA-11对前列腺癌生化复发病灶的检出效能[3],更大范围的前瞻性国际多中心的研究同样证实这一结论,PSMAPET/CT显像结果使超过半数患者的治疗方案得到调整[4],为临床治疗决策提供依据。
2.FAPIPET显像提高多种肿瘤诊断灵敏性
另有研究比较腹膜转移癌患者18F-FDG和68Ga-FAPIPET/CT显像中放射性示踪剂摄取、腹膜转移癌指数(PCI)以及两种示踪剂对转移癌的诊断效能,结果表明68Ga-FAPIPET/CT对多种恶性肿瘤腹膜转移癌的诊断效能优于18F-FDG显像,可显示更为准确的肿瘤累及范围,从而得出更精准的PCI评分[7]。
与68Ga-FAPI-04比较,18F-NOTA-FAPI在主要脏器中有更低的摄取,使得在全身各系统肿瘤中应用具有广阔的临床应用前景[8]。
3.68Ga/18F-SSA和18F-FDGPET联合显像用于神经内分泌肿瘤精准诊疗
神经内分泌肿瘤(NET)部分NEN细胞分化差,增殖能力强,葡萄糖代谢水平高[9],部分分化好的细胞表面生长抑素受体(SSTR)高表达;放射性核素标记生长抑素类似物(SSA)和18F-FDGPET联合显像可从受体表达及糖代谢方面综合评估NET的生物学特性[10]。
由于NET存在显著异质性,同一患者不同部位的病灶以及同一病灶的不同区域均可能存在不同分化特征的NET细胞,对68Ga-SSA与18F-FDG摄取存在明显差异。分化良好的G1、G2级NET多表现为68Ga-SSA摄取高而18F-FDG摄取相对较低;G3级NET与NEC则多表现为18F-FDG摄取高而68Ga-SSA摄取相对较低[11,12]。联合显像可以对活检穿刺部位做出指导,获得更准确的病理学信息[13]。此外,联合显像可更全面对NEN患者的肿瘤负荷做出评估,进行准确分期,全面评估肿瘤受体表达及糖代谢水平,为个体化系统治疗策略的制定提供依据,尤其可筛选出适合肽受体放射性核素治疗(PRRT)的患者。PRRT前后进行联合显像,特别是治疗后68Ga-SSA显像提示疾病进展的患者,18F-FDG显像能为临床决策提供有效的补充信息[14]。
18F-SSA初步临床研究已证实,18F-SSA在大多数NET患者中呈高代谢的特点,具有重要的价值,为后续的系统性研究奠定基础[15,16]。
4.PET/MR显像技术在肿瘤诊疗中临床价值
PET/MR是一种新型的多模态影像系统,实现两种不同设备在相同空间内对各自数据的同时采集,将MRI系统的软组织高分辨率和多参数多功能成像特性与PET系统的高灵敏度以及数据半定量化特性相结合。PET/MR在多种肿瘤性疾病,尤其是在肝脏、胰腺、盆腔及头颈部肿瘤的诊疗过程中发挥着不可替代的作用。
一项对肝内胆管癌(ICC)患者的回顾性临床研究证实,相较于CT、MR和PET/CT,18F-FDGPET/MR对ICC局部和远处转移病灶的评估更为准确,改变了近1/3患者的治疗计划[17]。对胰腺导管腺癌患者的回顾性分析也佐证这一观点,PET/MR显像对患者治疗方案的管理有着重大影响[18]。有研究证实,在直肠癌临床分期中,PET/MR在评估肿瘤大小、确定N分期和外括约肌受累方面优于MR,可对直肠癌局部受累范围进行更精确的评估,尤其是对于可能有外括约肌受累的低位直肠癌而言,PET/MR可能会提供更为准确的肿瘤分期[19]。此外,随着多种显像药如11C-MET、18F-FET、18F-PSMA、18F/68Ga-FAPI等的应用,PET/MR的MR多种成像序列和PET代谢信息融合,使PET/MR在脑肿瘤的诊断和疗效评价中的价值进一步得到提高[20]。
5.18F-FDGPET推动淋巴瘤的精准诊疗
淋巴瘤是中国发病率增速最快的肿瘤之一,其死亡率位居我国恶性肿瘤病死率的前十位[21]。早在2014年恶性淋巴瘤影像工作组国际会议发表的共识中,18F-FDGPET/CT已成为淋巴瘤分期及疗效评价的推荐方法[22]。
6.超低剂量PET/CT显像降低辐射剂量
在结直肠癌方面,复旦大学附属中山医院核医学科团队研究分析了62例18F-FDGTotal-bodyPET超低剂量(0.37MBq/kg,传统剂量的1/10)显像的结直肠癌患者的数据,结果发现无论是原发灶还是转移灶,超低剂量PET/CT均可全部检出[30]。这些研究实现了显著降低注射剂量和提升病灶检出率的双赢。
7.FAPIPET显像提高胃癌诊断分期准确性
8.223Ra治疗去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的多重获益
223RaCI2在国内获批上市后,于2020年12底开始使用,截止2021年,有资质开展223Ra治疗的医院有北京大学第一医院、中山大学肿瘤防治中心、重庆市肿瘤医院等19家,分别位于北京、广州、重庆、上海、西安、郑州、天津、南京、武汉和杭州等10个城市。
9.放射性微球的肿瘤灌注治疗的新进展
上世纪九十年代,中国原子能院同位素研究所开发了90Y玻璃微球,用于肝癌植入治疗。由于玻璃微球制备工艺问题,玻璃微球的大小、玻璃微球内放射性活度的高低、放射性核素漏出难以精确控制,再加上肝胃、肝肺分流处理困难及评价手段不令人满意,因此,该项技术没有得到发展。目前,基于树脂微球制备工艺的进步,灌注治疗技术、核医学对该药物的疗效评价手段有了较大发展,树脂微球肿瘤植入治疗再次活跃起来。
2021年9月国内首例90Y树脂微球内照射治疗肝癌技术在海南省肿瘤医院成功实施。核医学科医生通过SPECT显像评估90Y树脂微球治疗可行性,并根据显像结果计算90Y注入剂量,治疗后利用PET/CT对治疗效果进行评,为肿瘤内照射治疗开辟了新途径。2022年3月10日获批国家医保信息业务编码标准数据库药品代码XV10AAY333B016010184036。
10.硼中子俘获治疗的新进展
硼中子俘获治疗技术是一种二元分子靶向的粒子治疗手段,将亲肿瘤的含10硼药物注入患者体内,含10硼药物迅速聚集于肿瘤细胞内,然后经热中子或超热中子照射后发生10B(n,α)7Li反应,释放出高传能线密度(LET)和射程很短的α和7Li粒子,从而达到杀死肿瘤细胞的目的。具有低的氧增比,对常规射线抵抗的肿瘤也具有较高的杀伤效应;具有细胞层面的分辨率和高的杀伤效果,特别是关键器官周围的肿瘤而言,其具有先天的优势;治疗次数只有1-2次,单次剂量30-50Gy(RBE),可以极大地激活肿瘤内在的免疫功能,从而达到最大限度地杀灭肿瘤细胞。
目前日本、芬兰、意大利、阿根廷、以色列、韩国、俄罗斯、英国等国家有类似的AB-BNCT设备投入临床应用或正在进行临床前准备,2020年3月,全球首个BNCT设备、全球首个硼药在日本获批上市,适应症为“无法切除的局部晚期或局部复发性头颈癌”。
2020年8月13日,中国科学院高能物理研究所宣布,该所东莞分部成功研制我国首台自主研发加速器硼中子俘获治疗(下称BNCT)实验装置,目前已启动首轮细胞实验和小动物实验,为开展临床试验做前期技术准备。中国散裂中子源工程总指挥、中国科学院院士陈和生介绍说,BNCT是目前国际最先进的癌症治疗手段之一,全球利用该技术已治疗病人超过1400例,效果良好。2021年11月23日,重庆高晋生物科技有限公司(简称高晋)宣布中国首款抗癌硼药完成中试规模制备工艺验证,预计2023年用于临床。随着治疗设备的小型化,硼中子俘获治疗将给广大肿瘤患者带来新的希望。
【主编】
樊卫中山大学附属肿瘤医院
【副主编】
徐文贵天津肿瘤医院
杨辉郑州大学附属肿瘤医院
于丽娟海南省肿瘤医院
赵新明河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院
杨国仁山东省肿瘤医院
章英剑复旦大学附属肿瘤医院
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