手握“上帝的剪刀”CRISPR团队核心成员丛乐谈基因编辑CRISPR基因编辑疾病丛乐

作为将这项技术带到人类基因世界的青年科学家之一,丛乐对于基因编辑与疾病治疗有着独到且深刻的见解。

丛乐斯坦福大学病理学及遗传学教授

他作为第一作者,张锋作为通讯作者发表的利用CRISPR-Cas9系统进行基因编辑的论文是CRISPR领域引用最高的论文(Congetal.Science.)。

CRISPR带来了无数的目光和荣耀,也引发了一系列的讨论与争议。

风起云涌中,丛乐一直专注于CRISPR如何治疗人类疾病,并把单细胞测序、基因组学及系统生物学的研究与基因编辑技术相结合来探究癌症免疫学机理和免疫调控疗法的开发。

CRISPR临床应用三大关键:准确性、技术迭代、靶点选择

CRISPR在2012年被科学家从细菌中发现,它可以精准地在基因的某一个特定位置上进行剪切和修饰。CRISPR为疾病的治疗提供了新的角度,尤其是在一些与基因突变关系密切的疾病:如肿瘤、神经系统疾病等。对于临床应用,丛乐指出:准确性、技术迭代和靶点选择是CRISPR需要解决的几大问题。

如果用一个比喻来形容当下技术的发展速度,就譬如听音乐:几天前大家还在听磁带,很快就有了CD、MP3,还没两天大家就都用手机软件了。“你还没来得及把磁带的产业做大,可能这个产业一下已经到光盘去了,这样的迭代在一个新行业中总是会发生得很快,今天出个case9,明天可能出个case10、case12”。

怎样去理解最好的时机、最好的系统、最适合的治疗,丛乐说:挑战在于科研的迭代,技术创新还在进行。

过去的两年内,陆续有多项CRISPR的临床试验已提交申请甚至获批,例如:用于治疗严重的β地中海贫血和镰刀型细胞贫血的CTX001疗法,已在欧洲获得I/II期临床研究的许可,让人们看到了利用CRISPR治疗疾病的未来已近在咫尺。但能在哪一个具体的疾病上,看到最理想的基因编辑应用,目前没有人可以确定。“对于所有新疗法,靶点的选择是共有的问题。”

/我有一把剪刀,但我想知道在哪剪比较好/

丛乐专注于把基因编辑技术与基因组学、基因测序和数据分析相结合来研究肿瘤免疫,目前的重心更偏向基础研究,他认为:基因编辑是一个看上去很棒的技术,但是对于编辑什么才能把病治好,这件事情大家其实并没有理解很清楚。“结合基因测序和数据的分析,就是我们想知道到底应该编辑什么“。

有了更好的工具之后,怎么样把它用好才是关键。

不论是癌症、阿兹海默症还是二型糖尿病,这些疾病都涉及到复杂的病理过程,例如癌症涉及肿瘤细胞、免疫细胞以及各种各样的基因突变,理解这样的一个复杂的过程需要结合大规模的基因测序及数据分析。

/CRISPR递送技术的重要性不亚于靶点的选择/

CRISPR给科学界带来了无限的希望,但随着研究的深入,争议也在所难免。

此前,围绕着CRISPR的脱靶效应、“基因编辑婴儿”,在学术界引发了一系列的震动。

对于它的局限性,丛乐谈到:最新的一些研究显示,CRISPR的脱靶效应可能比我们原来想象的更为独特,最近几个月有一些新的研究发现,有时会有一些比较大规模的基因组的变化,而不是一个点上的脱靶。

除了脱靶效应,第二个挑战是如何更好地递送:就比如好的产品,要有诸如淘宝之类的渠道才能更好地传播,“CRISPR这个技术很好,但还需要能递送,怎么能够把它准确有效地递送到我们需要改造的细胞里面去也至关重要”。

“比如眼睛就在外面,注射就比较方便一点。血液疾病可以通过抽血改造回输,因此比较好治。而如果是心脏的疾病,想修改,就没那么容易把心脏取出来,然后再放回去。”

/单基因疾病是一个好的临床切入点/

单基因的疾病只需要编辑一个位点,实现起来比较容易。另一方面,人们对单基因疾病的机理比较了解,在应用上也会更有把握。在没有任何药物可以治疗的单基因遗传病上,只能通过修复基因来实现。所以,眼部的疾病和地中海贫血这样的血液病,是目前最直接能开展临床的领域。

国内外已经有一些基因编辑技术用于临床的例子,多集中在肿瘤领域。肿瘤作为一种终末期疾病,很多时候,没有其他的治疗方法,而且群体很大,病人需求强烈,所以无论是医生还是患者都更愿意冒风险,也给予了这种新疗法更多的机会。

同时,还有一些领域的试验,比如神经领域,帕金森这样有很明确的基因,最近也会有一些临床前的研究,甚至是I期研究在开展。

“当我们能知道改变的作用,其他办法又解决不了的时候,基因编辑会是一个特别好的切入点和选择。”

/做技术就是为大家提供一个平台/

谈及自身的研究,丛乐觉得“能够做技术还是一件挺幸运的事情”。

“就像做一个手机,上面可以装各种各样的APP,可以买东西,可以看地图。做技术好处的就是,做出一个有意思技术,能够去用来做很多探索。”

技术的发展速度总是超越人们的想象,在被问到是未来是否会有比CRISPR更高效的基因编辑技术,丛乐认为“还是挺有可能的”。

基因编辑经过了几代的发展,在CRISPR被发现以前,科学家已经成功利用ZFN(zinc-fingernucleases,锌指核酸酶)和TALEN(transcriptionactivator-likeeffectornucleases,类转录活化因子核酸酶)进行基因编辑。其中,TALEN也是从细菌中发现的一个蛋白。

那么不能排除将来会在其他的细菌中发现一个更好的技术,但同时丛乐认为CRISPR系统已经非常简单了,从理论上来讲,再找一个更好的技术,不会那么容易。即便如此,他和其他科学家一样,并没有停止脚步,仍然在继续研究。

他乐观地表示:“将来很可能会有更好的技术,至少对我们做研究的人来讲,是很开心的一件事情。”

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