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2020.11.18
呼出气一氧化氮(FeNO)产生于呼吸道上皮细胞，是Th2型呼吸道炎症的生物标志物，主要反映嗜酸性粒细胞炎症，对于临床喘息性疾病的激素吸入治疗极为敏感，故FeNO的变化可提示吸入激素应答[1,2]。FeNO检测目前广泛应用于临床呼吸道疾病，是评价呼吸道炎症的主要手段之一[3]。继2011年美国胸科协会(ATS)发表了FeNO的临床应用指南后[1]，欧洲呼吸协会(ERS)、中华医学会呼吸分会、儿科学分会呼吸学组也均有指南，强调FeNO检测对临床的重要性[2,3,4,5,6]。2016年中华医学会儿科学分会呼吸学组将FeNO纳入儿童支气管哮喘和慢性咳嗽的辅助诊断工具[6,7]。
FeNO的正常值和影响因素对儿童呼吸道疾病的评估非常重要。目前临床判断采用的是欧美指南推荐的FeNO切点值。广州呼吸疾病研究所于2010年至2012年对中国人的FeNO正常值进行了多中心研究，但是该研究中儿童人数不足1000例，样本量较少[8]。中华医学会儿科学分会呼吸学组肺功能协作组于2016年至2019年对我国6～18岁学龄儿童及青少年进行了FeNO正常值的多中心研究，旨在获得中国儿童及青少年的FeNO正常值范围，为中国儿童FeNO的标准建立提供数据支持。
(1)年龄：6～18岁；(2)在中国出生，孩子父母均为中国人汉族；(3)4周内无呼吸道感染史；(4)平时无'反复呼吸道感染史'；(5)无哮喘、鼻炎等过敏性疾病；(6)家族中无哮喘遗传病史；(7)无神经系统疾病；(8)智力发育正常；(9)家庭环境中无人吸烟；(10)无先天性肺部疾病。本研究通过上海儿童医学中心医学伦理委员会批准(批准文号：SCMCIRB-K2017007)，各分中心沿用主研单位医学伦理。
本研究为多中心对照研究，来自中国7大行政区(华北、华东、华南、华中、西南、西北、东北)共计16个省份的20家单中心参与研究。研究设计每家单中心招募400名健康儿童，分为2个年龄组，分别为Ⅰ组(年龄：6～11岁)200例，男、女各100例；Ⅱ组(年龄：12～18岁)200例，男、女各100例。每家单中心通过当地中小学招募健康志愿者，通过问卷调查表(由父母代完成)选择符合入组标准的儿童。征得儿童(8岁以上)及监护人的知情同意后进行研究。本研究自2016年11月至2019年3月，完成所有儿童的入组研究。
脱鞋量身高，精确到0.5cm。单衣测量体质量，精确到0.1kg。年龄精准到年月日，满12个月为1岁。
FeNO测定采用无锡市尚沃医疗电子股份有限公司生产的纳库仑呼气分析仪，受试者均按照2005年ATS/ERS技术标准[9]与2017年ERS呼气标志物测定技术标准[10]进行FeNO检测，由厂家工程师进行统一培训。测试前1h，禁食、禁止剧烈运动或肺功能测试。完全符合者方可测试。测试前操作者向受试者说明检查方法及注意事项，咨询并填写受试者信息(包括年龄、性别、身高、体质量)。
测试时受试者取坐位，手持吸气过滤器，呼净余气，然后用滤嘴罩住嘴部吸气，按照测试要求先吸气，再立即呼气，通过滤器使吸入空气中的NO维持在5ppb以下。呼气时呼气流速保持在50mL/s±10%(按照测试界面动画提示进行呼气流速控制)，维持6s，呼气满足要求后机器即开始自动测试分析、显示结果。测量结果以ppb(partsperbillion)表示。为确保仪器准确性，各区域项目在每次开机检查前使用NO浓度为60ppb和250ppb的2种标准配气对仪器进行检验校准。
按照要求每个儿童在FeNO测定结束后，进行肺功能测定。若肺功能测量值在正常范围，FeNO数据列入正常值统计。若异常，列入排除对象，数据不录入。
采用SPSS22.0软件进行统计分析。对FeNO采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，对不符合正态检验的数据取对数后转换为正态分布数据。FeNO为偏态分布，因此正常参考值计算采用对数状态下计算95%上限值，取反对数后计算出实际数值，对应95%上限值即为测量值的正常值的上限值。
对可能影响FeNO的影响因素：年龄、性别、身高、体质量指数(BMI)作为独立变量进行多元逐步回归和多元线性回归分析，建立线性多元回归方程。体质量不计入分析，因为其与BMI共线性。在男女性别对比时，符合正态分布数据以±s表示，不同性别间均数比较采用t检验；非正态分布数据以中位数(P25，P75)表示，组间比较用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。
在该多中心横断面研究中，全国来自安徽、甘肃、广东、贵州、海南、河南、湖北、吉林、江苏、辽宁、内蒙古、山东、山西、上海、新疆、云南16个省份(20个研究中心)实际填写入组调查表儿童8000例，其中13例超过年龄段范围，344例在测定前1h内有饮食，208例儿童测试前1h内有剧烈运动，1280例儿童因不能完成FeNO测定(467名)、肺功能测量(582名)或资料不全(231名)，206名儿童因肺功能结果异常而排除。最终纳入统计分析为5949名儿童，其中，男3101名，女2848名。其中，6～11岁儿童3534名(男1881名，女1653名)，平均年龄(8.5±1.6)岁；12～18岁儿童2415名(男1220名，女1195名)，平均年龄(14.4±1.8)岁(表1)。
不同年龄儿童一般情况描述(±s)
Generalinformationofenrolledchildren(±s)
不同组别不同地区儿童的呼出气一氧化氮水平差异(ppb)
Thedifferenceofexhalednitricoxidelevelindifferentgroupsandregions(ppb)
6～18岁学龄儿童及青少年的FeNO的几何均值为14.1ppb(95%置信区间：13.9～14.3ppb)。其中，男性FeNO几何均值为14.6ppb(95%置信区间：14.3～14.9ppb)，女性FeNO几何均值为13.6ppb(95%置信区间：13.4～13.9ppb)。男性FeNO值显著高于女性(P＝0.009)。6～11岁组儿童的几何均值为13.1ppb(95%置信区间：12.9～13.4ppb)，12～18岁组的几何均值为15.7ppb(95%置信区间：15.4～16.0ppb)。对6～11岁的各年龄段儿童FeNO进行计算，6岁儿童FeNO的几何均值为10.4ppb，7岁儿童几何均值为11.3ppb，8岁儿童几何均值为12.3ppb，9岁儿童几何均值为13.4ppb，10岁儿童FeNO几何均值为14.4ppb，11岁儿童几何均值为15.2ppb。除了8岁与9岁，9岁与10岁，10岁与11岁儿童间差异无统计学意义外，其余年龄组间差异均有统计学意义(均P<0.05)。可以发现，11岁及以下儿童，年龄每减小1岁，FeNO值降低约为1ppb(图1)。
注：FeNO：呼出气一氧化氮FeNO：exhalednitricoxide
由于FeNO为偏态分布，故将FeNO值进行对数转换，计算并取其反对数，考虑到FeNO值为偏态分布，故取测量值的单侧上限95%置信区间。本研究6～18岁儿童和青少年的95%上限值为38.2ppb，其中6～11岁儿童的95%上限值为38.1ppb，12～18岁的95%上限值为38.2ppb(图2、图3)。结果表明，6～11岁儿童的95%置信区间(偏态分布，上限值)FeNO值为1.0～38.1ppb，12～18岁组的95%置信区间(偏态分布，上限值)FeNO值为2.0～38.2ppb。
本研究在中国7个行政区的20个医学中心共同进行，旨在研究中国儿童的FeNO正常值。
临床试验注册：中国临床试验注册中心，ChiCTR1800019029
TrialRegistration:ChineseClinicalTrialRegistry，ChiCTR1800019029