1886年Frankel的病例可能是世界上第一例肾上腺嗜铬细胞瘤的报告，她是一位年轻女性。有着典型的症状和双侧肾上腺占位，且嗜铬染色为阳性。自此，越来越多类似的病例报告的引起大家的重视。关于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）的临床和基础研究也越来越丰富。
下图是这位患者的家系图，红框内箭头指向的就是这位18岁发现疾病的先证者。
在对这位患者家系的基因分析后，发现这是一个合并有Ret基因突变的大家系，Ret基因突变也是MEN2重要的致病基因，容易合并嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。
120年，对于疾病的认识突飞猛进，从报告第一个疑似的病例，到窥见可能的致病机理，这期间发生了什么？
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所有科学抽象后都是数学
所有判断的理由都是统计学
所有知识的最终形态都是历史学
C.R.Rao
内分泌医学史
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
历史
（完整版）
陈康编译
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前言
神经纤维瘤病1型（NF1基因突变）
Von-Hippel-Lindau病（VHL基因突变）
多发性内分泌腺瘤病2型（RET基因突变）
从肾上腺的发现到对副神经节系统的认知
公元2世纪，欧洲古代的医学家盖伦Galen（129-201）即可能在解剖结构上发现了肾上腺。他描述左侧起源于肾静脉的一支血管（实际可能是肾上腺静脉）的末端有一团“松散的组织”（LockeresFleisch）。虽然肾上腺符合这一描述，但这一发现也仅仅是推测。可以肯定的是，即使他当时确实发现了，也肯定无法理解这一“松散的组织”会是作为一个独立的功能性器官而存在。盖伦是欧洲古代医学的集大成者，也是最早发现垂体组织的古代医生之一，他还对垂体的功能提出了猜测（后续关于垂体的医学史内容会涉及）。
肾上腺的第一个明确描述是Eustachius于1563年提出的，他把它们称为“glandulaerenibusincumbentes”（邻近肾脏的腺体）（图1）。
图1BartolomeoEustachi首次
描述肾上腺（Eustachi1714）
在接下来的两个世纪中，人们普遍认为肾上腺是具有不同功能的中空器官，例如可能作为通道将胰蛋白酶分泌入肾脏或胎儿胎粪进入肠道或过滤肠道淋巴液。一些学者甚至报道了肾上腺的排泄导管。这种现代医学早期阶段由解剖学家所观察到的肾上腺“中心空腔”，很可能是由于大的中央静脉或死后器官的自溶脆性所致。
1743-1744年，HTaube和Berckelmann发现颈动脉体结构（'Carotisdruese'）（图2）。颈动脉体是一个细小的卵圆形或不规则形的粉红色组织，位于颈总动脉分叉处后方，是化学感受器，也是为外周呼吸感受器之一，是人体内最大的副神经节。
图2：Taube关于颈动脉体
论文扉页（Taube1743）
1776年，丹麦解剖学家Winslow最先提出“交感神经系统”的术语，Langley在十九世纪初更进一步描述了自主神经系统，并分类为交感神经和副交感神经系统；
1836年，Nagel首先使用术语'髓质'（MARK）和'皮质'（Rinde）来描述肾上腺的两个部分。他详细研究并描述了多种物种的肾上腺，包括鸟类和爬行动物皮质和髓质细胞，发现鸟类和爬行类动物的皮髓质界线不明显。
肾上腺---C：皮质；M：髓质
1857年，Werner首次尝试用“铬盐”进行肾上腺髓质的染色发现了不同的颜色反应（嗜铬）；1865年，Henle进一步研究并确认了这一结果。
图3Zuckerkandl器官原始图
(左)“Zuckerkandl器官”原始绘图（（Zuckerkandl1901））；(右)EmilZuckerkandl
图4有关腹主动脉旁嗜铬组织位置的原始绘图
（Kohn1903）
1901年，JTakamine和TBAldrich能进铬染色的物质是3,4二羟基苯-1-甲氨基乙醇；JTakamine在伦敦的生理学杂志上称其为“adrenaline”，而TBAldrich则在美国生理学杂志上将其称为“epinephrine”；时至今日，这种物质在欧美仍然存在两种说法。而在紧接着的1904年，人们就合成了去甲肾上腺素。
虽然颈动脉体的铬染色要远弱于腹部交感神经/副交感神经节，但是科恩坚持认为颈动脉体与其他副神经节属于同一系统，但他对这一事实仅仅是一笔带过。
颈动脉体瘤（属于泛PPGL之一）
在探索自主神经节和副神经节的解剖分布的同时，自主神经系统的生理机制研究也开始兴起。最初由丹麦解剖学家温斯洛（Winslow，1776年）提出用于描述“自主性”的术语'交感神经系统'，但19世纪Langley对自主神经系统进行了更为详细的描述，并分类为交感神经系统和副交感神经系统。由于颈部以上的副神经节通常为非嗜铬性，因此主要依据铬盐染色方法的Kohn的，未能鉴定出头颈部其他非嗜铬性的副神经节组织。然而，在他描述迷走神经在其分支部位有增厚。1941年，Guild明确描述了类似于颈动脉体、具有小细胞聚集体血管球状结构颈静脉球。虽然自19世纪初以来就有关于类小神经节细胞的小区域和聚集体的描述，但到目前为止对于这些细胞的数量、功能和解剖仍存在争议。
交感神经和副交感神经
嗜铬细胞瘤(PC)和副神经节瘤(PGL)
作为不同的肿瘤实体的发现
PC/PGL在名称上的混乱
Fraenkel（1886）被是认为是第一个报告嗜铬细胞瘤的医生，在报告中，他描述了嗜铬细胞瘤的典型临床表现（图5）。
图5Fraenkel最初描述双侧嗜铬细胞瘤的标题
颈动脉体瘤
图6Morgagni（右）在文献中
第一次呈现了颈动脉体瘤（1761）
“一名50岁左右的妇女因颈部右侧的肿瘤而痛苦了3个月，这个肿瘤很硬，长圆形，等于火鸡蛋大小;它的基底部位于（颈部）同一侧的颈动脉上，从那里一直延伸到该动脉的分叉处。有时会有压迫症状，而有时它并没有引起不适。最终，在她去世前大约二十天，肿瘤开始更加频繁地困扰她，特别是在喉部，这样她就会用一种特殊的方式呼吸.........所以肿瘤最终杀死了那个女人'......
虽然没有进一步的组织学或解剖学描述，但典型的定位和外观高度提示此病例就是颈动脉体瘤。1891年，两篇重要论文探讨了颈动脉体瘤的起源。在第一篇论文中，Paltauf详细描述了四例颈动脉体瘤（图7）。
图7Paltauf论文中28岁颈动脉体瘤患者原始图。
在随后的几十年中，PC和PGL谱系的肿瘤术语存在重大混淆。1908年，Alezais和Pyron建议对所有嗜铬细胞肿瘤使用术语'副神经节瘤PGL'（paragangliome）。之后，“肾上腺外嗜铬细胞瘤”等名称被放弃，而被修改为，起源于肾上腺髓质的肾上腺嗜铬细胞瘤（PCs）和起源于其余副神经节组织的副神经节瘤（PGLs）。另一容易混淆的命名方法是将所有肾上腺髓质肿瘤和副神经节瘤统一称为嗜铬瘤肿瘤。但是，嗜铬染色主要存在于肾上腺髓质和交感神经性副神经节，而头颈部副神经节瘤通常来自副交感神经节，通常嗜铬染色为阴性。因此，当针对所有副神经节组织时，“嗜铬”这个术语是误导性的，逐渐被弃用。
在十九世纪九十年代和二十世纪初，对于PC/PGL的手术尝试开始了，并陆续有手术成功的报道。1891年Marchand报告了一位32岁的女性患者，发现颈动脉体肿瘤4年，长径已达5.5厘米，并且与颈动脉关系紧密。在手术中，Marchand结扎了同侧的颈动脉和颈静脉，术后患者发生心动过速和高热，并在术后3天去世。同年（1891），Paltauf描述了可能是颈动脉体瘤的第一例成功手术。1886年（图7），患者是一位28岁的医生（Ferencz），发现颈动脉体6个月，手术成功切除肿瘤，同侧的颈内外动脉被结扎，术后存在暂时性偏瘫、面部和舌下神经麻痹以及失语（图7）。这位幸运的医生患者至少在观察的4年内没有复发。
来自20世纪初开始有报告描述切除肾上腺嗜铬细胞瘤PC和肾上腺外副神经节瘤PGL（颈部以下）的尝试。Stangl（1903）报道了首次记录Zuckerkandl器官部位腹部PGL的手术（图8）。
图8：嗜铬细胞瘤和副神经节瘤手术的先驱
1903年，一名32岁的农场工作人员在进行腹部触诊发现肿瘤。病人接受了vonEiselsberg的手术，切除了位于主动脉分叉处的肿瘤，该肿瘤起源于Zuckerkandl器官，这是第一例腹腔副神经节瘤切除手术的报道。病人术后恢复良好。
第一次成功的肾上腺嗜铬细胞瘤（PC）手术是由瑞士洛桑的Roux进行的，后来在1926年由明尼苏达州罗切斯特的CharlesMayo也进行了一例肾上腺嗜铬细胞瘤的切除。但是关于嗜铬细胞瘤麻醉剂意外的报告要早十几年。
嗜铬细胞瘤和分泌
1910年，Kolisko描述了一例43岁的患者使用可卡因作为局部麻醉剂进行拔牙的情况，该患者在手术后数小时死亡。尸检显示心脏肥大和囊性肾上腺肿瘤，病理证实肿瘤由嗜铬组织组成，并且来自囊性部分的抽吸物显示在动物中引起血压升高（Hedinger1911）。
此后，Rabin于1929年也发现嗜铬细胞瘤中存在大量的收缩血管物质，这种作用似乎可以用来解释血压升高；1936年的肾上腺素和1949年的去甲肾上腺素分别从嗜铬细胞瘤组织中提取。1939年有文献报告嗜铬细胞瘤患血中含有高水平的肾上腺素。1946年，VonEuler在心脏中发现了去甲肾上腺素-交感神经系统的神经递质。1948年，Alquist依据肾上腺素受体对一系列肾上腺素能受体激动剂的亲和性不同，将其分为alpha和beta两种亚型。1950年，VonEuler和Engel在嗜铬细胞瘤患者的尿液中发现肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺含量的异常增加。另外，Armstron证明了苦杏仁酸VMA是儿茶酚胺的代谢产物，而测定尿中的VMA就被用来协助嗜铬细胞瘤的诊断。1958年，LaBrosse报道尿中有甲氧基去甲肾上腺素的排除。现在血尿的甲氧基肾上腺素/甲氧基去甲肾上腺素已经成为嗜铬细胞瘤定性诊断的重要生化指标。
1970年，VonEuler被授予了诺贝尔生理学和医学奖。
NobelPrize
inPhysiologyorMedicinein1970
forhisworkonneurotransmitters
从PC/PGL与遗传综合征的关联
到PC/PGL的发病机制
从PC/PGL的早期描述开始，到将PC/PGL与现在已知的易感综合征相联系经历了数十年。在19世纪末到20世纪初的一些报道中，已经存在一些特征暗示着某种遗传易感性。有不少患者在发现这些肿瘤时都相当年轻（20-40岁），而我们现在知道这些年轻患者常常提示基因问题或遗传综合征。
虽然PC/PGL本身似乎遗传倾向性并不是都很显著，但其发生发展与慢性缺氧状态的关联已经有一些奇特的发现。VHL和SDHx基因突变引起肿瘤与类缺氧信号途径改变之间存在密切联系，这也提示PC/PGL与其他常见遗传疾病（如紫绀型先天性心脏病）的临床联系。
20世纪70年代，Cornog等（1970）、Arias-Stella＆Valcarcel等（1973）以及Watanabe等（1976）率先提出了PC/PGL与缺氧以及线粒体代谢异常的关联。
1973年，Saldana等研究表明，生活在高海拔地区的秘鲁人的颈动脉体瘤的发病率高于居住在海平面的人，并且值得注意的是，论文中的大多数患者还合并有肺病或心脏病，这些也加重了缺氧。虽然有人质疑可能存在基因影响，比如这些患者可能来自不同的人群或民族或基因库（高原地区的名族与平原不同），但是，有充分证据表明由于医疗条件导致的慢性缺氧是刺激颈动脉体生长的原因。1978年，Lack报告，囊性纤维化或紫绀型心脏病患者的颈动脉体明显增大。
1型神经纤维瘤病（NF1）
13XX年，史书中已经有类似神经纤维瘤病的描述；
1768年，Akenside对NF1的家族遗传性质进行了评述；
1882年，冯·雷克林豪森（vonRecklinghausen）详细描述了NF1；
1910年，铃木（Suzuki）描述了第一例NF1合并嗜铬细胞瘤PC的患者；
1990年，NF1基因成功克隆
在18世纪和19世纪的进程中，已经有几例患者的临床描述符合我们目前对NF1的定义。而类似丛状神经纤维瘤（NF1的表现之一）的典型病变的描述可追溯到14世纪初。
“B先生否认任何风湿性疼痛。然而，他报告说，在大量出汗的时候，他会产生一种紧张性头痛，起源于颈部，然后延伸到前额。总的来说，这是一种多汗的倾向（冯·雷克林豪森，1882年）
图9患者MichelBur可能患有嗜铬细胞瘤
多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）
1886年，报告第一例MEN2病例（回顾推测）
1961年，MEN2的初步描述（Sipple综合征）
1962年，认识到MEN2是常染色体显性遗传疾病
1993年，在病例中进行RET基因的突变鉴定
VHL综合征
1894年，Collins报道了两姐妹视同患视网膜血管瘤病；
1895年，vonHippel首次详细描述视网膜血管瘤病；
1926年，VHL的常染色体显性遗传模式；
1927年，Lindau详细综述病描述了这种综合症；
1993年，VHL基因成功克隆。
1885年，vonHippel首先报告了该综合征病例，后来此综合征以他的名字命名。1895年，他还提供了一位患者不寻常的视网膜结果，后来在1904年发表了一篇关于两例视网膜血管瘤的后续报告，“关于视网膜非常罕见的一种疾病”。vonHippel相信这些结果可能是由于传染性病原体。一年后，即1905年，Czermak将手术标本上的病理鉴定为视网膜血管瘤。
遗传性PGL综合征
图10缺氧和假性缺氧途径原理
从PPGL历史中我们应学到什么？
对于疾病尤其是少见疾病的认识似乎总是遵循一定的规律：从最初的病例报告，到病例系列的系统分析，到疾病或综合征内涵的定义和外延的展示。通常，研究者会采用适当的方法将文献中的病例与研究者自己的观察结合起来，从而证实疾病或综合征的发现。但需要注意的是，对于较少见的“综合征”的发现通常是基于一些小数据样本的信息积累，这本身就代表着重要的进步。在疾病研究的历史进程中，医生和研究人员详细描述对于疾病的临床观察，确定临床表型，以及与其他肿瘤的关联，并总结这些疾病的流行病学。
然而，在过去的二十年中，出现了一种模式转变。目前对罕见遗传综合征的初步认识，往往是遗传学发现要早于对临床表型完整认知。如今，分子遗传学发现早于临床上完全确定的表型的趋势越来越显著，导致全面的临床描述往往被忽视。而延续详细临床观察能力变得比以往任何时候都重要，最突出的在于提供丰富的遗传综合征临床表型数据。