核查中心全年组织开展药品注册生产现场检查、药品GMP认证检查、GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查以及观察检查共计434项。
第一节药品注册生产现场检查
一、检查基本情况
2016年共收到29个检查任务（包括多阶段检查），21个来自总局药品审评中心（以下简称“药审中心”），8个有因检查任务。共派出43个检查组178人次对34个品规进行了现场检查；完成现场检查报告42个，其中通过34个，占81%；不通过及企业主动撤回注册申请的8个，占19%。
二、发现主要问题
在2016年的现场检查中，个别企业的数据无法溯源、申报资料不真实等数据可靠性问题仍然突出，同时发现工艺验证不充分、生产工艺不稳定、生产工艺或参数与核定的不一致等问题。具体情况如下：
（一）数据可靠性问题1.检验数据不能溯源。没有按规定留样并进行稳定性考察。现场检查未见检查品种试制样品的留样和稳定性试验留样，也不能提供相应记录。2.批生产记录不真实、不完整，与申报资料不符。
（二）工艺验证不充分，生产工艺不稳定品种的工艺验证不充分，企业在动态生产时，出现严重偏差、批量生产收率与验证批次的偏离较大、生产设备控制系统不稳定、生产线的部分设备不能完全满足现有生产要求。
（三）生产工艺或关键工艺参数、内包材与核定内容不一致，未进行研究评估1.生产工艺与核定的/申报的生产工艺不一致。2.关键工艺参数与核定的/申报的生产工艺不一致。3.内包材生产商与注册申报不一致，企业未进行对比研究。
（四）未进行必要的偏差调查动态生产中出现重大异常情况时，个别企业调查不充分，找不到根本原因。某化学原料药工艺验证三批和动态生产批结果显示，4批成品收率差距较大，企业没有分析查找原因。
第二节药品GMP认证检查
（二）确认与验证工作方面。未对所有申请GMP认证的产品进行工艺验证，对公用设备设施的清洁验证工作不到位；部分验证记录不完整；部分再验证工作未按要求开展等。
第三节药品GMP跟踪检查
2016年核查中心公告跟踪检查计划215家，共计228家次。其中停产、长期不生产等企业58家次，其余170家次全部进行了检查。另外，对省级认证的无菌药品生产企业21家进行跟踪检查，双随机检查13家。全年共完成跟踪检查204家次。
跟踪检查不通过的企业有12家，占6.1%，发告诫信的企业有59家，占29.6%。在检查不通过的12家企业中，2015年度抽验不合格的企业有5家，双随机检查的企业4家，胞磷胆碱钠注射剂生产企业2家，骨肽注射剂生产企业1家。
（一）2015年度质量公告品种抽查情况共对10家企业进行了跟踪检查，其中5家检查不通过，占50%，另对4家企业发放告诫信。
（二）双随机检查为落实国务院创新事中、事后监管的要求，按照总局统一部署，药品双随机检查系统于2016年12月首次运行，采取分层双随机的方法对选出的13家企业开展了跟踪检查，包括化学制剂3个、原料药2个、中药8个，分布在9个省。共有4家企业检查不通过，通过率仅69%，另对3家企业发告诫信。
（三）疫苗生产企业对获得药品GMP证书的38家疫苗生产企业列入2016年跟踪检查计划，除1家因药品生产许可证和药品GMP证书于2014年收回、1家因2015年申请变更生产地址药品GMP证书未拿到没有执行检查外，共对36家疫苗生产企业进行了跟踪检查。检查结果全部通过，共对7家企业发告诫信。其中一家企业因变更分析检测器，检查组现场初步认为属严重缺陷，后期专家研讨认为变更前后的检测器方法原理一致，质量风险较低，要求企业开展进一步的方法学对比验证，降为主要缺陷。总体来说，疫苗生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范。
（四）血液制品生产企业26家血液制品生产企业列入2016年跟踪检查计划，共对25家血液制品企业开展跟踪检查，另有1家企业因停产整改未进行检查。检查结果全部通过，共对4家企业发告诫信。总体来说，我国血液制品生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范，对个别企业仍需加强监管力度。
（五）2015年发告诫信的企业共对2015年发告诫信的32家企业进行了跟踪检查，尽管企业基本符合要求，但仍对14家企业再次发告诫信。
（六）认证下放后，对省级认证的无菌药品生产企业抽查情况共抽查省级认证的无菌药品生产企业21家，全部通过，对其中6家企业发告诫信。通过抽查，省局认证检查的尺度总体把握严格，各地平稳承接了下放的认证检查职能。
（七）高风险品种的专项检查本年度重点对骨肽、果糖二磷酸钠、胞磷胆碱钠等三个产品的注射剂进行了跟踪检查，计划进行114家次的高风险品种专项检查，其中有47家因企业未通过药品GMP（2010年修订）认证、品种长期停产、批准文号转移等原因未进行检查，实际检查67家次。1家骨肽注射剂生产企业和2家胞磷胆碱钠注射剂生产企业不通过，对21家企业发告诫信。
二、发现的主要问题
（二）2015年度抽验不合格的企业检查10家企业共发现严重缺陷11项，主要缺陷27项，一般缺陷84项。
发现的主要问题包括：生产工艺与注册工艺不一致，数据可靠性问题，工艺验证问题。
（三）双随机检查发现严重缺陷5项，主要缺陷24项，一般缺陷123项。
发现的主要问题包括：伪造记录，产品存在质量安全隐患，数据可靠性问题，工艺验证存在问题，物料管理不规范，存在污染、混淆和差错风险，清洁不彻底，不能有效防止污染和交叉污染。
（四）疫苗生产企业发现主要缺陷38项，一般缺陷383项。
（五）血液制品生产企业共检查25家企业，发现严重缺陷0项，主要缺陷13项，一般缺陷241项。
（六）2015年发告诫信的企业检查32家企业共发现严重缺陷2项，主要缺陷32项，一般缺陷328项。
（七）省级认证的无菌药品生产企业检查21家企业共发现严重缺陷0项，主要缺陷15项，一般缺陷209项。
发现的主要问题表现在：小容量注射剂共线生产风险评估不充分；仅对单品种进行清洁验证，未对企业所有品种进行清洁风险评估；部分检验记录内容不完整；尚未开展计算机化系统的验证和审计工作；物料管理不当，存在混淆、差错风险等。
（八）高风险品种的专项检查检查61家企业共发现严重缺陷3项，主要缺陷64项，一般缺陷658项。
第四节药品飞行检查
一、基本情况
（二）生化药品1.“单唾液酸四已糖神经节苷酯钠”的检查2016年共检查4家“单唾液酸四已糖神经节苷酯钠”生产企业，发现其在原料质量和供应商管理方面存在一定的风险。主要问题包括：（1）供应商管理有待提高，企业对供应商的管理不能保证有效的追溯性。（2）对原料冷链运输监控的电子数据管理不够。2.“注射用促肝细胞生长素”的检查2016年共检查4家“注射用促肝细胞生长素”生产企业，其中2家企业被收回《药品GMP证书》，对另外2家企业发出了告诫信。主要问题包括：（1）编造记录文件；（2）数据可靠性问题；（3）与注册生产工艺不一致；（4）无法有效保证肝脏原料的质量。
第五节进口药品境外检查
（一）年度检查任务概况按照总局《关于执行2016年度进口药品境外生产现场检查计划的函》等文件要求。2016年度境外任务共计49个。
1.2016年检查任务涉及19个国家。其中欧洲、北美等地区品种数量居多，药品质量地域性风险高的印度、越南等国家的检查品种也占一定比例，同时增加对南美地区和澳洲地区检查力度。
2.遵循检查服务于审评审批的原则，兼顾已上市产品安全要求，在审品种检查比例增大，申报临床、申报生产、再注册和补充申请阶段产品均纳入检查范围，已上市产品检查的原因主要为口岸质量检验问题，增加不良反应监测风险较高品种。
3.检查任务显现品种全面、剂型广泛等特点，并加大对化学药品制剂的延伸检查力度。涉及化学药品40个，含注射剂、固体制剂、植入剂、鼻喷剂等，其中生化药3个，延伸检查原料药6个；疫苗、血液制品、治疗用生物制品11个；植物药4个。
二、境外检查发现的主要问题
已检查的7个品种中，3个品种不通过，不通过率较往年有所提高。检查共发现缺陷117项，其中严重缺陷3项，主要缺陷18项。问题主要集中在质量控制与质量保证、物料系统、变更管理等方面；严重缺陷主要为生产工艺一致性以及数据可靠性问题。对境外发现的问题都依法依规进行处理。
主要及严重问题如下：1.实际生产工艺、生产场地等与注册申报不一致，重大变更等情况未向我国进行申报却已执行。2.数据可靠性存在重大问题，严重影响产品质量。3.非现场检查处理品种数量增多。
第六节药品流通检查
2016年度，国家食品药品监督管理总局对药品流通领域违法经营行为开展了集中整治，通过企业自查整改，省局监督检查，总局实施飞检等方式进一步整顿和规范药品流通秩序，严厉打击违法经营行为。全年共组织3批，对50家药品批发企业进行了检查。飞行检查结果由总局对外进行公告。
（一）企业违反总局94号公告情况。
（二）企业违反总局药品经营质量管理规范（GSP）情况。
第七节国外机构GMP观察检查
2016年核查中心共组织完成药品生产企业的观察检查81家次，涉及企业76家，涵盖浙江、山东等20个省（市），其中浙江、山东、江苏、广东、湖北、海南、河北占80%，与上年度相比基本一致，但各省之间比例略有变化。
2016年检查观察涉及的检查机构包括世界卫生组织（WHO）、欧洲药品质量理事会（EDQM）、美国食品药品监督管理局（USFDA）、德国汉堡健康及消费者保护部（BGV）、巴西卫生监督局（ANVISA）、法国国家医药健康安全管理局（ANSM）等12个国际组织或国外药品监管部门。其中发现9家制药企业出现严重缺陷，未通过国外监管/检查机构的现场检查（占比约11%）。
三、不同机构药品GMP检查分析
检查内容方面，尽管不同药品GMP检查机构检查的重点存在一定的差异，但通过对2016年观察检查中的缺陷情况分析发现：质量控制与质量保证、文件管理、设备、物料与产品、确认与验证、厂房与设施等六个部分出现的缺陷相对较多。在检查最终报告中提出的缺陷条数方面，EDQM、WHO检查出具的缺陷数据相对较多，平均每次检查约20条缺陷，缺陷项目中对检查过程中发现的问题都进行描述，检查结束后整理编写最终检查报告（通常一个月左右）。USFDA在检查中提出的缺陷条数相对较少，平均每次检查约7条缺陷，并不将检查过程中发现的所有问题均作为最终缺陷项，检查员根据发现的问题结合对产品的风险进行判断后形成最终缺陷项，并在召开检查末次会时书面（483表）告知企业。
Foreword
TheCenterforFoodandDrugInspection(CFDI)organizedtoconductatotalof431inspectionsthroughouttheyear,includingpre-approvalinspection,GMPcertificationinspection,GMPfollow-upinspection,unannouncedinspection,overseasinspection,GSPunannouncedinspectionandinspectionobservation.
PartIPre-approvalInspection
I.OverviewofInspections
Atotalof29inspectiontaskswerereceivedin2016,ofwhich21taskswerefromtheCenterforDrugEvaluationofCFDA(hereinafterreferredtoasCDE),8taskswerefromtheDepartmentofDrugandCosmeticsRegistrationofCFDAanddisciplineinspectionandsupervisiondepartments(for-causeinspectiontasks).Atotalof178person-times,43inspectionteamshavebeensentouttoconductpre-approvalinspectionon34varieties;42on-siteinspectionreportshavebeencompleted,ofwhich34passedtheinspection,accountingfor81%;and8failedorproactivelywithdrewregistrationapplications,accountingfor19%.
II.Mainfindings
PartIIPharmaceuticalGMPCertificationInspection
PartIIIPharmaceuticalGMPFollow-upInspection
In2016,itwasplannedintheAnnouncementtoconductfollow-upinspectionon215enterprises,atotalof228inspections.Amongthem,58inspectionswereconductedontheenterprisesoutofproductionorhavingnoproductionforalongtime,andother170inspectionshaveallbeenconducted.Inaddition,follow-upinspectionwasconductedon21steriledrugmanufacturerspassingprovincialcertification,anddoublerandominspectionwasconductedon13enterprises.Atotalof204follow-upinspectionswerecompleted.
(II)Theenterprisesunqualifiedincasualinspectionsin2015Atotalof11criticaldeficiencies,27majordeficienciesand84generaldeficiencieswereidentifiedintheinspectionson11enterprises.
Mainfindingswereasfollows:1.Productionprocesswasinconsistentwithregisteredprocess2.Problemsindataintegrity3.Problemsinprocessvalidation(III)DoublerandominspectionAtotalof5criticaldeficiencies,24majordeficienciesand123generaldeficiencieswereidentified.
Mainfindingswereasfollows:1.Recordfalsification2.Potentialhazardsinproductqualityandsafety3.Problemsindataintegrity4.Problemsinprocessvalidation5.Non-standardizedmaterialmanagementwiththerisksinpollution,confusionanderror.6.Incompletecleaning,whichcannoteffectivelypreventcontaminationandcross-contamination.(IV)Vaccinemanufacturers38majordeficienciesand383generaldeficiencieswereidentified.
Mainfindingswereasfollows:1.Problemsindataintegrity2.Norecordsandinvestigationsforthedeviations3.Therewerecertainproblemsinsterilityguaranteeandrelevantverificationandqualificationworkwasinadequate.(VII)TheSterileDrugManufacturersPassingProvincialCertificationIntheinspectionson21enterprises,atotalof15majordeficienciesand209generaldeficiencieswereidentified,butnocriticaldeficiencywasidentified.
Themainproblemsidentifiedmanifestedas:thereisinsufficientriskassessmentforsharingproductionlineintheproductionofsmallvolumeinjection;therewascleaningvalidationforsinglevariety,butnocleaningriskassessmentforallthevarieties;someinspectionrecordshadincompletecontent;thevalidationandauditofcomputersystemhasnotyetbeencarriedout;materialswereimproperlymanaged,andtherewererisksofconfusionanderror.(VIII)Specialinspectionsonhigh-riskvarietiesIntheinspectionson61enterprises,atotalof3criticaldeficiencies,64majordeficienciesand658generaldeficiencieswereidentified.
PartIVUnannouncedInspectionforPharmaceuticals
I.OverviewofInspection
PartVOverseasInspectionsforImportedPharmaceuticals
(I)OverviewofannualinspectiontasksThetotalnumberofCFDAOverseasInspectionwas49inspections.
(1)Theinspectiontasksin2016involved19countries.TherewererelativelymorevarietiesinEuropeandNorthAmerica,thevarietiesofsuchcountrieswithhighregionalqualityrisksasIndiaandVietnamaccountforcertainproportion,andatthesametime,theinspectiononthevarietiesinSouthAmericaandAustraliawasalsointensified.
(2)Theinspectionfollowedtheprinciplethatinspectionshallservetheevaluationandapprovalandtookintoconsiderationthesafetyrequirementsforthemarketedproducts.Theproportionofthevarietiesunderreviewwasincreased,andtheproductunderapplicationforclinicaltrials,applicationforproductionandre-registrationandinthestageofsupplementaryapplicationshallallbeincludedinthescopeofinspection.Thereasonfortheinspectiononthemarketedproductswasmainlyportqualityinspectionproblems.Theiodoprestamineinjection,avarietywithhighrisksinadversereactionmonitoringmanufacturedbyaforeigncompany,wasaddedforinspection.
(3)Theinspectiontaskswerecharacterizedascomprehensivevarietiesandbroaddosageforms,andtheextendedinspectiononchemicalpreparationswasintensified.40chemicalswereinvolved,includinginjections,solidpreparations,implantandnasalsprays,ofwhichtherewere3biochemicalproducts,6APIsforextendedinspection;11vaccines,bloodproductsandtherapeuticbiologicalproducts;and4botanicaldrugs.
(II)Theimplementationoftheinspectionsin2016DuetotheinspectiontourofCFDAandCFDIinthefirsthalfyear,thechangeinrelevantforeignaffairsandproductionarrangementofenterprises,CFDIsubmittheinspectiontasksof37varietiesthroughouttheyear:theinspectiontasksof15varietieshavebeencompleted,ofwhichon-siteinspectionwasconductedon7varieties,andthreeofthemfailed,accountingfor42%;theenterprisesof8varietiesproactivelywithdrewtheimportregistrationcertificateorhadtheirapplicationreturnedduringtheorganizationoftheinspections,accountfor17%oftotalannualplan.Foranother21varieties,duetoproductionschedulingofenterprises,theinspectionisscheduledtobecompletedinthefirstquarterof2017,andrelevantformalitiesofforeignaffairsarebeingdealtwith.Fortheother12varieties,becausetheenterprisescannotacceptinspectioninthefirstquarterof2017,CFDIhasreportedtotheDepartmentofDrugandCosmeticsSupervisiontoincludethemintheoverseasinspectionsin2017.
II.Mainfindingsinoverseasinspections
Among7varietiesthathavebeeninspected,threevarietiesfailed,andthefailureratewasslightlyincreasedcomparedwithpreviousyears.117deficiencieshavebeenidentifiedintheinspections,ofwhichtherewere3criticaldeficienciesand18majordeficiencies.TheproblemsmainlyfocusedonQualityControlandQualityAssurance,MaterialSystemandChangeManagement;andcriticaldeficienciesweremainlytheproblemsintheconsistencyofproductionprocessanddataintegrity.Allissuesfoundinoverseasinspectionhavebeendealtinaccordancewiththelaw.
Mainandseriousproblemswereasfollows:1.ActualproductionprocessandproductionsitewasinconsistentwiththoseinregistrationapplicationandmajorchangeswereimplementedwithoutsubmittingapplicationinChina.2.Thereweresignificantproblemsindataintegrity,whichseriousaffectedtheproductquality.3.Therewereanincreasingnumberofvarietieshandledbyoff-siteinspection.
PartVIGSPunannouncedinspection
In2016,ChinaFoodandDrugAdministrationconductedcentralizedremediationonillegaldistributionbehaviorsindrugcirculationfield,furtherreorganizedandregulateddrugcirculationorderthroughself-inspectionandrectificationbyenterprises,supervisionandinspectionbyprovincialadministrationandunannouncedinspectionbyCFDAandcrackeddownillegaldistributionbehaviors.Throughouttheyear,3batchesofinspectionshavebeenconductedon53pharmaceuticalwholesalers.TheresultsofunannouncedinspectionswereannouncedbyCFDA.
TheteamsofinspectoratesconductedunannouncedinspectiononrelevantenterprisesbasedontheAnnouncementofCFDAonRemediatingIllegalDistributionBehaviorsinDrugCirculationField(2016No.94)andGoodSupplyPracticeforPharmaceuticals.Itwasidentifiedintheresultsthattheviolationswereverycommonindrugcirculationenterprises,andthesituationwasasfollows.
(I)ThesituationofviolationsofCFDAAnnouncementNo.94Table6-2ThesituationofviolationsofCFDAAnnouncementNo.94byenterprisesidentifiedinunannouncedinspectionindrugcirculationenterprises
Mainfindings:1.Failtostoreandtransportthedrugsandmonitorthetemperatureandhumidityinaccordancewiththeregulations.2.Forpurchaseandsalesofdrugs,thecertificate(licensecertificate),bills(invoice,thesheetalongwiththegoods),account(materialsaccount,financialaccount),goods(drugs)andmoney(paymentfordrugs)cannotbecorrespondingtoorconsistentwitheachother;failtowarehousethedrugswithconcealedaccountsestablished,failtomanagethedrugsafterincludingthemintoqualitymanagementsystem,usepersonalaccounttoconductbusinessdealings,andothersituations.3.Theenterprisesfalsifiedthesourcefordrugprocurement,fabricatedsalesflowofdrugs,tamperedthedataofcomputersystemandtemperatureandhumiditymonitoringsystem,andconcealedtherealdrugpurchase-sales-storagerecords,bills,voucheranddata,thedrugpurchase-sales-storagerecordswereincompleteanduntruthfulanddistributionbehaviorswereuntraceable.(II)ThesituationofviolationofGoodSupplyPracticeforPharmaceuticals(GSP)ofCFDAbyenterprises
TheGSPdeficienciesofdrugcirculationenterprisesmainlyfocusedontheGeneralProvisions,StorageandMaintenance,Sales.Themainproblemswere:1.Failtoconductbusinessinaccordancewiththelawandhavefalseandcheatingbehaviors.Theenterprisechangedtheregisteredbusinessaddresswithoutauthorization;establishedwarehousestostoredrugsbeyondthescopeofbusinesslicense;providedconditionsforillegaldistributionofdrugs;falsifiedtheprocurementsourceandsalesflowofdrugs;concealedbillsandprovidedfalsematerials;provideduntruthfulself-inspectionreport;falsifiedtaxreturn;andtamperedtemperatureandhumiditymonitoringdata.2.Failtostorethedrugsinaccordancewithregulationsandfailtoconducteffectivemonitoringandcontrolofthetemperatureandhumidityofwarehouse.3.Thebills,account,goodsandpaymentwasinconsistencyforthepurchaseandsalesofdrugs,andtheenterprisefailedtoimplementnationalregulationsforthesalesofspecialmedicines.
PartVIIGMPObservationInspectionbyForeignOrganizations
BasedontherequirementsintheletterfromtheDepartmentofInternationalCooperationofChinaFoodandDrugAdministration,CFDIorganizedtocomplete81observationinspectionsonpharmaceuticalmanufacturersin2016,involving76manufacturers,covering20provinces(municipalities)includingZhejiangandShandongetc.,ofwhichZhejiang,Shandong,Jiangsu,Guangdong,Hubei,HainanandHebeiaccountedfor80%,whichwasbasicallyconsistentwithlastyear,buttheproportionofeachprovinceshowedaslightchange.
In2016,theinspectionorganizationsinvolvedintheobservationinspectionincluded12internationalorganizationsorforeigndrugregulatoryauthorities,suchasWorldHealthOrganization(WHO),EuropeanDirectorateforQualityMedicines(EDQM),UnitedStatesFoodandDrugAdministration(USFDA),GermanyBGV,AgênciaNacionaldeVigilnciaSanitária(ANVISA)andFrenchNationalAgencyforMedicinesandHealthProductsSafety(ANSM).Ninepharmaceuticalmanufacturerswereidentifiedwithcriticaldeficienciesandfailedtheon-siteinspectionsbyforeignregulatoryauthorities/inspectionorganizations(accountingfor11%).
The1108deficiencieswereidentifiedandrecordedintheobservationinspectionin2016.ItwasidentifiedintheclassificationanalysisonthedeficienciesbasedonChineseGMP(2010version)that:thedeficienciesinsixcategoriesincludingQualityControlandQualityAssurance,DocumentationManagement,Equipment,MaterialsandProducts,VerificationandQualificationandPremisesandFacilitiesaccountedfor88%ofallthedeficiencies.Comparedwiththosein2015,thedeficienciesinDocumentationManagementincreasedfromthe4thplacetothesecondplaceintermsofitsrankingandstillshowedanincreaseof7%(from10.5%to17.3%)underanatmospherethatenterprisesaregraduallystrengtheningthemanagementofdataintegrity,fullyreflectingtheconcernextentandstrictrequirementsfordataintegrityincurrentlyforeigninspections.
III.AnalysisonpharmaceuticalGMPinspectionofdifferentorganizations
（Note:TheEnglishversionofthisreportisforreferenceonly）