糖皮质激素(glucocorticoid,GCS)自1948年开始用于人医临床,1952年合成糖皮质激素——氢化可的松软膏治疗人类过敏性皮肤病取得显著疗效以来,广泛应用于医学领域。但是,迄今为止从没有任何一种药物象糖皮质激素这样饱受争议,让人爱恨交加,这是因为糖皮质激素具有强大的治疗效果同时又具有不容忽视的副作用。因此,在兽医临床上也存在两个极端的现象,一方面,存在糖皮质激素的滥用,造成了医源性糖皮质激素亢进、免疫抑制等一些严重问题;另一方面,由于部分宠物医师或动物主人对糖皮质激素副作用的惧怕或对其药效学和剂型了解不足而不敢使用糖皮质激素或由于使用不当而达不到治疗效果。
要想用好糖皮质激素,首先要了解其作用机理、生理作用和药理作用,对其可能带来的副作用也要有充分的认识。
肾上腺糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的类固醇激素,又称皮质糖类固醇激素,简称皮质醇(cortisol),也称氢化可的松。而可的松(Cortisone)是无活性的,需经肝脏代谢成具有活性的氢化可的松才起作用。目前,糖皮质激素这个概念还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物,如泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)、甲基强的松龙、去炎松、地塞米松、倍他米松等。它们普遍具有调节糖、脂肪、蛋白质的生物合成和代谢作用,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。
体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。由下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)进入垂体前叶,促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌,ACTH则可以促进肾上腺皮质分泌皮质醇。反过来糖皮质激素在血液中浓度的增加又可以抑制下丘脑和垂体前叶对CRH和ACTH的分泌从而减少糖皮质激素的分泌,ACTH含量的增加也会抑制下丘脑分泌CRH,这是一个负反馈的过程,保证了体内糖皮质激素含量的平衡。
正常情况下,人体每天分泌的皮质醇大约为10mg,而犬皮质醇的分泌量在0.2-1mg/kg/天。在应激情况下,皮质醇分泌量可显著增加,甚至达到平时的10倍以上。人体内皮质醇分泌有明显的昼夜规律,早晨6-8时血液皮质醇浓度达到高峰,之后开始下降,到凌晨0-2时血液中的皮质醇浓度降至最低点,之后再次回升。但是犬猫血液中的皮质醇浓度并没有这样明显的昼夜变化规律。
糖皮质激素在剂量和浓度不同时产生的作用不同,不仅有量的差别,而且有质的差别。小剂量或生理水平时,主要产生生理作用,大剂量或高浓度时,则产生药理作用。
2糖皮质激素的生理作用
2.1糖代谢:主要是促进肝糖原异生,增加糖原贮存,同时又抑制外周组织对糖的利用,因此使血糖升高。2.2蛋白质代谢:可提高蛋白分解酶的活性,促进多种组织(淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等)中蛋白质分解,并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成。分泌过多时,常引起生长停滞,肌肉、皮肤、骨骼等组织中蛋白质减少。2.3脂肪代谢:对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解,产生脂肪向心性分布。2.4水盐代谢:有弱的盐皮质激素样作用,保钠排钾。引起低血钙,也能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的利尿作用。
4不良反应
糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应,不良反应多发生在应用药理剂量时,而且与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。常见不良反应有以下几类:
4.5引起肾上腺皮质萎缩或功能不全:较长期应用该类药物,由于体内糖皮质激素水平长期高于正常,可引起负反馈作用,而影响下丘脑及垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素,使内源性糖皮质激素分泌减少或导致肾上腺皮质激素功能不全。一旦遇到应激时,如出血、感染,则可出现低血压、低血糖、休克等肾上腺危象。(病例1糖皮质激素诱发的糖尿病)
5糖皮质激素对诊断的干扰:5.1糖皮质激素可使血糖、血胆固醇和血脂肪酸、血钠水平升高、使血钙、血钾下降。5.2对外周血象的影响为淋巴细胞及嗜酸、嗜碱性粒细胞数下降,多核白细胞和血小板增加,后者也可下降。5.3可使皮肤试验如过敏反应皮试及血清血测试等结果呈假阴性。
6糖皮质激素的适应症和禁忌症
7糖皮质激素的用法
7.1药物的选择肾上腺皮质激素按其对钠潴留、糖代谢和抗炎作用的相对强弱,传统地被分为糖皮质激素和盐皮质激素,这意味着糖皮质激素也具有一定程度的盐皮质激素活性。犬猫自身分泌的天然糖皮质激素为皮质醇(氢化可的松)。对氢化可的松进行化学修饰可以产生能够将糖皮质激素作用和盐皮质激素作用更好地分离的衍生物。糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。短效激素包括:氢化可的松、可的松。中效激素包括:泼尼松(强的松)、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括:地塞米松、倍他米松等药。
(病例3,喉头痉挛)7.2药物使用剂量糖皮质激素的生理剂量是正常犬每日产生的皮质醇的量(0.2-1mg/kg/天)。治疗剂量要超过生理剂量,而个体之间有很大差别。不过还是有一些规律可循的:初期使用剂量较大,目的是控制症状的急性发展,这一阶段称为诱导期,之后进入维持期,即减少到能控制病情的最低剂量。
口服泼尼松和泼尼松龙(甲强龙)是最常应用的药物,推荐剂量为:犬用于止痒0.5mg/kg/天,连续使用7-10天,然后减低到维持剂量;用于抗炎剂量:1.0-1.5mg/kg/天,连续使用7-10天,然后减低到维持剂量。
猫需要的剂量约为犬的2倍,原因是猫单位体重的平均糖皮质激素受体的数量只有犬的50%。猫对糖皮质激素的耐受性较强,故犬不宜长期使用的药物,如地塞米松可安全地应用于猫,而且具有维持期给药次数少的优点。
7.4给药途径
8糖皮质激素的使用原则8.1足量开始尤其对一些急危重患病动物的治疗,开始时一定要用足剂量,以求迅速控制病情。不能从小剂量开始逐渐加大剂量。8.2缓慢减量一但病情控制或治疗有效,应逐渐减量,注意反跳现象的发生。一般每次减量不宜超过原剂量的1/4,原剂量较大时,开始可减得快一些。8.3尽早停药对一些非必须用糖皮质激素长期控制的皮肤病,一但见效后即应考虑尽早撤药,或使用其它有效的药物替代,以免产生依赖性。8.4寻找最小有效维持量。某些皮肤病(如系统性红斑狼疮)必须用糖皮质激素长期控制,应寻找合适的最小有效剂量维持治疗。一般以刚好不出现病情反跳和不良反应,或不良反应轻微时的剂量作为最小维持剂量为宜。并避免使用强效制剂(如地塞米松)。8.5剂量个体化。由与动物的个体差异,对糖皮质激素的敏感性也不同,因此,用药剂量也必须个体化。