中枢神经系统寄生虫病：脑血管圆线虫病
(一)疾病概述
血管圆线虫病(angiostrongyliasis)是广州血管圆线虫(A.cantonensis)的幼虫侵入人体，l寄生于人体中枢神经系统的人畜共患病。该虫主要引起嗜酸粒细胞性脑脊膜炎，l少数感染严重者可出现脑膜脑炎。典型的临床表现为头痛、i痛性感觉异常、i脑脊液嗜酸性细胞增多等。广州血管圆线虫最早由我国学者陈心陶(1935)从广东褐家鼠和黑家鼠肺部发现并命名，l
是一种嗜神经性线虫。需要侵入哺乳动物的中枢神经系统才能使自己从第3期蚴(L3)发育成为童虫(L5)。鼠类为其终末宿主，l人类为偶然宿主，l螺类(如褐云玛瑙螺、i中国圆田螺、i大瓶螺、i球螺等)和蛞蝓(俗称鼻涕虫)等为中问宿主，l淡水鱼虾或蛙蟹类均可作为转续宿主。首例血管圆线虫病患者由Nomura-Lin(1945)在台湾报道，l其后世界各地均有报道，l目前全球报道的病例已达数千例。
【流行病学】
该病流行于赤道附近、i南北回归线间的热带和亚热带地区。主要累及东南亚(如泰国、i中国台湾地区、i越南、i马来西亚、i印度尼西亚等)、i太平洋诸岛(美国夏威夷、i巴布亚-新几内亚等)，l为该区域嗜酸粒细胞性脑膜炎的最主要病因。该病目前已出现在澳大利孵、i印度、i非洲、i加勒比海以及南北美洲。我国病例主要集中在台湾、i广东等地，l值得注意的是随着国内航空运输业的发展与人们饮食习惯的改变.该病呈现北移趋势。11997年9月～11月在浙江省温洲市出现我国大陆该病首次聚发，l病例总数超过70人。次年在当地一位2岁女孩的脑脊液中先后检出43条广州血管圆线虫蚴，l其中6条经鉴定为童虫(L5)。11999年温州市内又有散发病例发现.随后福建、i黑龙江、i辽宁、i云南等省也相继出现该病散发病例的报道。
鼠类是该病的传染源，l人类对该病普遍易感，l至于能否感染主要与不洁饮食或生活习惯有关。人类感染主要是通过食用生的或未熟的被L3污染的螺类。由于某些淡水龟虾、i蛙蟹摄人含有L3的螺类后，l体内可长期保存虫蚴，l具有感染性。人类食用了此类河鲜就有可能致病。此外，l尚有食用了污染的蔬菜、i瓜果致病的报道。
任何年龄均可发生该病，l男性多于女性。潜伏期绝大多数在2天～35天。泰国Punyagupta等(1975)报道的484例(下称泰国病例)，l病前有用未熟球螺下酒史，l潜伏期3天～36天，l平均16.5天，l半数患者为6天～15天。中国台湾Yii(1975)报道的以儿童为主的114例(下称中国台湾病例)，l病前有皮肤接触褐云玛瑙螺史，l突发起病占78％(89／114例)，l潜伏期不明。中国台湾Hwang等(1990)报道的82例儿童病例(亦称中国台湾病例)，l87％病前有接触褐云玛瑙螺史，l潜伏期8天～45天，l平均13.1天。Kuberski等报道的病例(下称夏威夷病例)，l14／34例食八陆生蜗牛或蛞蝓，l潜伏期2天～18天。Kllks等报告的成人病例(下称萨摩亚病例)12／12例食用未熟褐云玛瑙螺暴发起病，l潜伏期1天～6天。我科随访的35例成人病例(下称我科病例)潜伏期1天～25天，l平均8天，l大多数在食用中华福寿螺(大瓶螺)后2周内发病。
【病原学】
广州血管网线虫的成虫长约2cm～3cm，l呈细线状，l寄事于鼠类的肺动脉内，l在此处发育成熟并交配产卵。虫卵移行至肺泡发育为第1期蚴(L1)，l经气管至咽部吞人消化道.然后随宿主粪便排出。排出的幼虫可感染许多软体动物，l其中最常见的为淡水螺和蛞蝓(俗称鼻涕虫)。L1进入软体动物体内，l先后经过2次脱皮，l发育为L2和具有感染性的L3。当终宿主生食了含有L3的螺肉或蛞蝓后，lL3穿过宿主肠壁，l进入门脉系统，l幼虫经心、i肺到达中枢神经系统，l多数侵入脑内。在脑组织内进行第3次脱皮成为L4，l继而进入蛛网膜下腔再次脱皮发育为童虫(L5)，l童虫在脑内移行，l部分可经静脉系统返回右心而定居于肺动脉中完成其生活史。人感染L3后其发育大致与在鼠体内相同，l主要侵犯中枢神经系统，l罕有在肺动脉中发育为成虫.而眼前房和视网膜内偶可发现成虫。
【发病机制】
【临床表现】
1.临床表现广州管圆线虫进入人体，l幼虫在体内的移行虽然可以引起胃肠道症状如流涎、i恶心、i呕吐、i厌食、i腹痛、i腹泻、i便秘、i肝脾肿大等；呼吸道症状如打喷嚏、i咳嗽、i咽痛、i流涕等；皮肤症状如奇痒、i皮疹、i疹痕等和全身症状如发热、i畏寒、i浑身不适等，l而以中枢神经系统症状尤为突出。临床上成人往往表现为头痛、i恶心、i呕吐、i颈强感或颈强直，l或伴有痛性感觉障碍。儿童除上述症状外，l常见发热、i嗜睡、i浑身不适、i厌食、i颈强直、i腱反射改变、i克氏征阳性，l以发热、i头痛、i呕吐为首发症状者居多，l痛性感觉异常少见。该病引起中枢神经系统损害的主要表现形式如下：i
(2)脑脊膜炎：i儿童病例脑膜刺激征常见。成人多数仅有主观颈强，l而无客观颈抵抗。中国台湾儿童病例发热80％～91.5％(中、i低热居多)，l颈强直57％～79.3％，l克氏征阳性44％～50％，l颈强感40％，l易激惹8％～30.5％，l布氏征阳性7％～31.7％。泰国病例颈强感64％，l低热33％，l颈强直15％，l高热4％。我科随访的温州病例尽管“头痛欲炸”伴有呕吐，l但脑膜刺激征(如颈抵抗)轻微或缺如，l与泰国病例相似。症状体征分离是嗜酸细胞性脑膜炎不同于细菌性脑膜炎的特点，l易被忽视，l值得注意。
(3)脑脊髓炎：i感染严重可累及脑和脊髓，l以儿童病例居多。中国台湾Hwang等研究的儿童约30.5％表现为脑膜脑炎，l而泰国成人病例仅5％表现为脑膜脑炎。中国台湾2组病例嗜睡46％～82％，l昏迷10％～16％，l惊厥3％～19.5％，l肢体无力17％～23％、i四肢痉挛7.3％，l肢体轻瘫6％，l便秘54％，l尿失禁或尿潴留6％，l膝反射增高23％，l踝反射增高15％，l肱二头肌反射增高10％，l肱三头肌反射增高11％，l腹壁反射消失51％，l病理征阳性3％。泰国病例仅出现意识障碍5％、i惊厥4％、i尿失禁1％。
除神经系统受累外，l该虫还可以侵犯眼球和肺部，l前者主要表现为眼球疼痛和视力减弱或丧失，l眼睑痉挛，l睫状充血。前房、i后房或视网膜内可见活动虫体，l可合并视网膜出血和分离。后者包括嗜酸粒细胞性或肉芽肿性肺炎、i肺出血、i肺动脉虫栓形成等。王小同等报道12例该病引起的嗜酸粒细胞性肺炎，l其临床特征为：i①有急性广州管圆线虫病病史；②肺部无症状和体征；③肺部CT呈炎症性改变；④支气管镜检查呈炎症改变，l支气管一肺泡灌洗液中含较多的嗜酸粒细胞；⑤预后良好。此外，l个别患者还可累及鼻腔。
3.并发症和预后个别患者可出现类格林-巴利综合征、i脑神经损害，l肢体瘫痪、i脑积水等表现。泰国病例显示绝大多数患者预后良好，l一般持续4周～6周可自愈。41％患者较轻，l未曾住院。住院患者41％在5天内好转出院，l只有6％住院超过一个月。484例中仅1例死亡(入院时深昏迷)，l其余预后良好。一般颈强最早消失，l脑神经损害恢复较慢，l感觉异常恢复最慢。该病具有自限性，l远期预后良好。Pien等(1999)指出，l大多数患者的感染轻微，l可在1周内自发恢复不留后遗症。但感觉异常、i肌无力可持续数月，l甚至数年，l仅个别死亡或致残。我科病例1年半后全组无死亡、i复发、i残疾以及其他严重并发症。遗留症状轻微，l以局限性主客观感觉障碍为主(主观>客观)。早期病情较重者遗留症状较多，l半年后遗留症状仍在逐渐改善。
【诊断】
1.流行病学资料11病前有进食未煮熟的淡水螺(蜗牛)肉、i河鲜史，l或婴幼儿有在地上爬行史。
2.临床表现潜伏期为2天～35天，l半数为6天～15天。成人以头痛、i恶心、i呕吐为主，l常伴颈强感及皮肤痛性感觉异常，l严熏者可有颈抵抗、i嗜睡、i发热、i浑身不适。儿童首发症状以发热、i头痛、i呕吐者居多，l除嗜睡、i浑身不适外，l常伴厌食和脑膜刺激征阳性，l痛性感觉异常少见。
3.辅助检查周围血液及脑脊液中嗜酸性粒细胞明显增多是该病的特点。确诊该病主要靠从患者脑脊液、i眼球内或尸解时从脑、i脊髓和肺动脉内找到幼虫。MRI增强后可见脑脊髓内多发结节状强化和软脑膜强化，l长条形强化病灶为该病的MRI特征表现；胸部CT检查可见肺组织内常有小结节或小斑片状毛玻璃样浸润病灶，l多散在分布于两肺的周边部；脑电图检查常见α波变慢。
4.诊断要点
(1)患者居住或来自疫源地，l近月内有食用生的或未烧熟的淡水软体动物(如螺肉、i蜗牛、i蛞蝓等)或甲壳动物(如虾、i蟹等)史。
(2)有反复发作性头痛或肢体痛性感觉障碍，l可伴有脑脊膜、i脑、i脊髓、i脊神经受累或颅内压增高的表现。
(3)脑脊液或血中嗜酸性粒细胞明显增高(>10％)。
(4)脑脊液或血清中广州管圆线虫虫体抗体(或循环抗原)阳性。
(5)脑脊髓或蛛网膜下腔无出血。
(6)病程自限，l预后良好。
(7)排除其他蠕虫移行症。
(8)脑脊液、i眼球房水内或(尸解叫)从脑脊髓利肺动脉内找到虫体，l即可确诊。
【鉴别诊断】
广州血管圆线虫病所引起的脑脊膜炎、i腑脊膜神经根炎及脑膜脑炎，l临床上不仅要与化脓性、i结核性、i病毒性脑膜炎、i病毒性脑炎以及脑肿瘤等鉴别。更要注意与其他脑寄生虫病(尤其是棘腭口线虫病、i旋毛虫病)以及莱姆病等相区别。
1.脑寄生虫病
(1)棘腭口线虫病(gnathostomiasis1spinigera)：i棘腭口线虫病是由棘腭口线虫(gnathostoma1spinigerum)的幼虫在人体移行所致的疾病。棘腭口线虫为非嗜神经线虫，l寄生于猫、i狗、i野猪和虎豹的肠道。剑水蚤为第一中间宿主.淡水鱼、i泥鳅、i蛙蛇、i鸟禽类为第二中间宿主，l人为偶然宿主。人因食用生的或未熟的第二中间宿主而患病。其幼虫可侵犯人体的大多数器官，l临床上以反复出现有局部疼痛、i瘙痒、i轻度发红的匐行疹或皮下游走性结节或肿块为特征。在少数情况下也可侵人脑部引起中枢神经系统损害，l出现以嗜酸粒细胞性神经根脊髓炎、i神经根脑脊髓炎和蛛网膜下腔出血为主的临床表现，l如剧烈的头痛、i神经根痛、i脑膜刺激征、i肢体瘫痪、i意识障碍和脑神经麻痹。棘腭口线虫病的中枢损害较血管圆线虫病重，l在泰国病死率达8％～25％(平均12％)，l并可留下严重的中枢神经系统后遗症。脑脊液中白细胞轻度升高，l嗜酸性粒细胞比例增高，l蛋白含量亦可增加，l但糖多在正常范围。ELISA等法可检测血清中的抗体。诊断应结合临床表现与流行病学背景，l确诊有赖在体表、i眼内、i脑脊液中发现虫体。其与广州血管圆线虫病的鉴别见下表。
(2)旋毛虫病(trichinosis)：i旋毛虫病是由旋毛虫引起的人畜共患病。人类因食用生的或未熟的猪肉而感染，l主要累及消化道和肌肉，l表现为腹泻和腹部不适，l继之(2周后)出现中高度发热(92％)、i眼睑水肿和特征性的腓肠肌和咀嚼肌严重疼痛。少数严重感染可累及中枢神经系统，l表现为化脓性脑膜炎，l出现定位体征、i癫痫、i偏瘫或截瘫、i脑神经麻痹、i器质性精神病等.病死率相当高。血清免疫学检诲有助于诊断(阳性率可达90％)。腓肠肌活检发现旋毛虫即可确诊，l但阳性率仅30％～50％。广州血管圆线虫病的脑膜刺激征相对较轻，l发热较低，l以中低热为主，l预后良好，l结合不同的流行病学背景、i血清免疫学检查有助鉴别。
(3)其他：i需排除脑囊虫病、i脑肺吸虫病、i脑血吸虫病、i脑弓首线虫病等。
2.其他类似疾病
(1)莱姆病(Lyme1disease)：i莱姆病是伯氏疏螺旋体引起、i由蜱传播的人畜共患疾病。常发生在春夏季节和林术茂密地区。病前有蜱叮咬史，l早期表现为肢体近端及躯干的局部皮损和慢性游走性红斑，l数周或数月后可出现神经、i循环、i运动系统病变，l结合流行病学、i临床特征以及血清和脑脊液中无嗜酸性粒细胞增多等可与广州血管圆线虫病鉴别。美国疾病控制中心的二步血清法(血清标本先用ELISA或IFAT检查，l阳性或可疑的标本再以蛋白印迹来检验)有助此病的诊断，l病程1个月内IgM和IgG抗体均阳性，l1个月以后IgG抗体仍阳性。病原体的分离培养虽是金标准，l但对大多数患者来说，l由于血液中伯氏疏螺旋体数量少，l生长慢，l其分离培养实际上仍难以做到。
(2)有个别报道恶性淋巴瘤、i神经梅毒、i多发性硬化、i药物或异物反应偶可出现“脑脊液中嗜酸性粒细胞增多”，l但结合临床表现与流行病学背景可予以排除。
(二)检验诊断
圆线虫感染性疾病检查一定要结合流行病学调查，l流行链中中间宿主、i终末宿主均为检查对象。实验室检查常可见嗜酸性细胞增高，l如果用显微镜直接检到圆线虫，l则可确诊。
【检验项目】
1.血液嗜酸性粒细胞计数
(])检测方法：i显微镜计数法或血液自动分析仪法。
(2)标本：iEDTA-K2抗凝全血。
(3)参考范围：i成人(0.05～0.5)×109／L。
(4)临床诊断价值和评价：i中枢神经系统寄生虫病外周血中嗜酸性粒细胞增多(>0.5×109，lL)，l比例多超过10％或更多。
(5)方法学评价和问题
1)显微镜计数法：i重复性差，l精确性不如血液分析仪法，l用血涂片分类时，l由于嗜酸性粒细胞分布趋于边缘，l其百分率的准确性决定于血涂片制备的质量。嗜酸性粒细胞绝对值比百分率在临床上更有意义，l间接计算得到的嗜酸性粒细胞绝对值不如嗜酸性粒细胞直接计数法准确。
2)注意日间变化：i正常人外周血嗜酸性粒细胞浓度在1天内有波动，l这可能与糖皮质激素脉冲式分泌有关。糖皮质激素的机制为：i①抑制骨髓释放成熟嗜酸性粒细胞进入外周血；②使血循环中嗜酸性粒细胞附着于小血管壁并向组织浸润，l从而使循环血嗜酸性粒细胞减低。白天交感神经兴奋，l下丘脑产生促肾上腺皮质激素，l使肾上臁皮质激素水平增高，l因而，l嗜酸性粒细胞血浓度白天低夜间高，l上午波动大，l下午较恒定。即使在正常人，l嗜酸性粒细胞数的变异也可达30倍之多。因此，l应在早晨8时测定嗜酸性粒细胞基础水平。
3)劳动、i寒冷、i饥饿、i精神刺激等可引起交感神经兴奋，l使肾上腺皮质产生肾上腺皮质激素增高，l致外周血中嗜酸性粒细胞减低。
2.脑脊液常规
(1)外观：i泰国病例88％脑脊液呈乳白色或混浊；夏威夷病例大多微混或无色透明；我们的病例大多呈微混或混浊。无血性或黄变。
(2)初压：i脑脊液压力多数增高，l54％患者初压超过200mmH2O。
(3)白细胞计数：i大多数在(0.2～5)×109/L，l53.6％病例为(0.5～2)×109／L，l个别超过10×109／L。
(5)虫体：i确诊该病主要靠从患者脑脊液、i眼球内或尸解时找到幼虫。有时幼虫很小，l肉眼容易忽视，l需依靠显微镜检查。镜检可在患者脑脊液中发现该虫的L4或L5，l但是成人脑脊液的虫体检获率很低.往往在尸检时才能检到。
3.虫体抗原
(1)检测方法：i皮内试验、i间接血凝试验、i琼脂双向扩散试验、i免疫电泳试验、i间接荧光抗体试验、i酶联免疫吸附试验。
(2)标水:1EDTA-K2抗凝全血、i脑脊液。
(3)临床诊断价值和评价：i一旦脑脊液或血清中有广州管圆线虫蚴虫的可溶性抗原阳性可作为该病明确诊断的依据。
(4)方法学评价和问题：i近年已研制出一些纯虫体抗原，l如204kD、i91kD、i3lkD和29kD抗原等，l采用单克隆抗体检测此类循环虫体抗原，l与其他线虫的交叉反应大大减少，l是当前特异性及敏感性最高的免疫检测方法。
4.虫体抗体
(1)检测方法：i间接荧光抗体试验(IFAT)、i酶联免疫吸附试验。
(2)标本：iEDTA-K2抗凝全血、i脑脊液。
(3)临床诊断价值和评价：i血清特异性抗体阳性，l结合有关的流行病学资料、i临床表现和其他实验室检查结果，l可对该病作出诊断。
(4)方法学评价和问题：i间接荧光抗体试验(IFAT)对感染后2同的特异性IgG抗体检出率大于90％，l感染后4周则均呈阳性。血清中特异性IgM抗体阳性往往提示为新近感染。ELISA是一种町用于临床病例诊断的简便、i快速、i特异性强的检测方法。用ELISA检测血清或CSF中特异性抗体是目前临床实验室中最常用的诊断性免疫学力法。美国疾病控制中心以ELISA法测血清或CSF的IgG和IgM抗体，l滴度超过1：i64为阳性。温州医学院寄生虫教研室梁韶晖等建立的3F1、i4H2双抗体夹心ELISA检测敏感性高、i特异性强。
【应用建议】
1.疑圆线虫病时，l首选检验组合项目：i所食宿主活体组织找圆线虫幼虫+患者血液嗜酸性粒细胞计数+脑脊液嗜酸性粒细胞计数。
2.圆线虫病进一步排查检验组合项目：i脑脊液沉渣找圆线虫+虫体抗原检测+虫体抗体检测。