在早期感染性休克患者亚组中，辅助TPE后血流动力学稳定性和乳酸清除率得到改善。
背景
最近，一项随机对照试验(RCT)表明，治疗性血浆置换(TPE)可快速但个体可变地改善感染性休克患者的血流动力学。预测特定脓毒症治疗的临床疗效是个体化脓毒症治疗的基础。
方法
结果
观察到TPE对最初24小时内NE剂量减少的持续影响（SOC组：估计NE剂量减少0.005μg/kg/min/小时；TPE组：0.018μg/kg/min/小时，P=0.004)。同样，在TPE下，血清乳酸水平在TPE组的最初24小时内持续下降，而在SOC下乳酸水平升高（P=0.001）。生物标志物和疾病介质（如PCT(P=0.037)、vWF:Ag(P<0.001)、AngPt-2(P=0.009)、sTie-2(P=0.005)）的减少以及耗尽的补充保护因子（如AT-III(P=0.026)、ProteinC(P=0.012)、ADAMTS-13(P=0.008))可以在TPE中观察到，但在SOC组中没有。在多变量混合效应模型中，与SOC相比，增加基线乳酸水平导致TPE对NE剂量减少的影响更大（P=0.004）。
结论
辅助TPE与去除有害介质和补充消耗的保护因子有关，从而在难治性感染性休克中保持血流动力学稳定。我们确定基线乳酸浓度作为潜在的反应预测因子可能会指导大型RCT的未来设计，这些RCT将进一步评估TPE的硬终点。
脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，如果低血压对容量复苏无效，同时血清乳酸升高，则称为脓毒性休克。在没有除抗感染药物以外的特定干预措施的情况下，死亡率仍然非常高。尽管压倒性的宿主反应已被认为是脓毒症中关键的潜在病理生理学概念，但仍然没有针对这一致病目标的特定治疗选择。未能制定有效的具体治疗策略的部分原因可能是脓毒症病理生理学的复杂性和非线性，使得单一药物不太可能成功影响和重新平衡宿主反应。
最近，我们小组在一项非对照研究中证明，TPE作为早期（自休克发作后24小时）和严重（去甲肾上腺素(NE)剂量>0.4μg/kg/min）脓毒症患者的辅助治疗休克，与儿茶酚胺需求的快速和显著减少有关。采用相同的早期和严重感染性休克纳入标准，我们随后进行了一项双中心RCT，将辅助TPE与护理标准(SOC)进行了比较。主要终点显示6小时内NE需求的中位数减少了近50%，该试验的关键次要终点已在早些时候报告。由于仅以短信的形式描述了有限的发现，因此我们在此报告本研究的全套临床和生化终点。此外，我们对主要终点NE减少进行了多变量混合效应分析，以确定从辅助TPE中获益最多的患者。这种额外的分析可能有助于更精确地设计未来研究感染性休克中TPE的大型RCT。
研究人群
研究参与者的流程图。显示的是患者的筛选、登记和随机化。纳入标准是早期（<24小时）和严重（去甲肾上腺素(NE)剂量≥0.4μg/kg/min，尽管有足够的液体复苏）感染性休克。该研究将护理标准(SOC)与SOC+单一治疗性血浆交换(TPE)进行了比较，在1:1随机化后立即进行
纳入和非纳入标准
纳入患者的依据是：(1)感染性休克，(2)在筛选前24小时内开始使用血管加压药，以及(3)尽管有足够的静脉注射，但需要≥0.4μg/kg/min的去甲肾上腺素(NE)剂量的严重全身性低血压液体复苏（≥30ml/kg体重晶体液）。TPE必须在随机化过程后6小时内进行。作为排除标准，我们定义了妊娠或母乳喂养、年龄<18岁、终末期慢性病以及存在停止维持生命治疗的指令。
治疗性血浆置换
时机
主要终点是早期血流动力学改善，表现为随机化和随机化后6小时之间的绝对和相对NE减少。
临床次要终点如下：随机化和随机化后24小时之间的NE减少；在随机化和6小时之间以及24小时后降低血管活性肌力评分(VIS)；前9天和28天死亡率的平均SOFA评分；动脉乳酸浓度、PO2/FiO2比值、总液体平衡、每搏输出量变化(SVV)、全球舒张末期容积指数(GEDI)、血管外肺水指数(ELWI)、全身血管阻力指数(SVRI)、心脏指数(CI)，均在随机化和此后6小时之间；前28天内免费使用血管加压药、机械通气、肾脏替代治疗(RRT)和ICU。
生化次要终点是降钙素原(PCT)、抗凝血酶-III(AT-III)、蛋白C、具有1型血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶、成员13(ADAMTS13)活性、血管性血友病因子抗原(vWF)的绝对和相对变化:Ag)、血管生成素-2(AngPt-2)以及可溶性血管生成素受体(sTie-2)，均在随机化和随机化后6小时之间。
统计分析
数据表示为中位数（25-75%IQR）。小于0.05的双尾P值被认为表明具有统计学意义。酌情使用t检验、Wilcoxon符号秩检验和χ2检验对TPE和SOC组之间的群体特征进行比较。为了比较TPE在最初24小时内对SOC的影响，在评估正态性后采用配对t和配对Wilcoxon符号秩检验。
通过Cox比例风险模型以及对数秩检验分析生存数据。
使用GraPhPadPrism7(LaJolla,CA)、SPSSStatistics(IBM)和R统计计算环境4.1.2(RFoundationforStatisticalComPuting,Vienna,Austria)进行统计分析。
队列表征
根据严格的标准，我们纳入了1321名最初筛选的入住两个三级医院ICU的患者中的40名（图1）。
临床终点
主要终点已在最近的一份简短报告中提出。综上所述，SOC组的NE剂量在6小时内没有变化，但TPE组的NE剂量显著降低了48%（总结在表2中）。
分析长期影响，我们观察到即使在随机化24小时后这种早期影响也得以保留。SOC组的NE剂量为0.36[0.24–0.76]μg/kg/min，而TPE组为0.18[0.07–0.34]μg/kg/min（P=0.01，表2）。这对应于SOC组的绝对NE剂量减少-0.12μg/kg/min，而TPE组为-0.46μg/kg/min（P=0.001，表2）；与基线相比，24小时的相对中位NE剂量减少为-24[-63至+11)%对照组患者，而TPE治疗患者-72[-89至-58]%(P<0.0001，表2)。幸存者的绝对NE剂量在48小时时没有差异（P=0.495)和72h(P=0.281)后随机化。
如果需要进一步的血管加压剂（例如，阿吉加压素）以及额外的正性肌力药，为了进一步研究TPE对血流动力学的影响，我们比较了VIS，它定量总结了组间血管加压药和正性肌力药的累积剂量。在随机化后6小时，SOC组的VIS没有变化（VIS：61[46-85]vs62[41-146]点，P=0.984，表2）。相比之下，在TPE组中，VIS降低了一半（60[55-87]对31[20-43]点，P<0.0001，6小时时的组间差异：P<0.0001，表2）。在随机化后24小时，组间仍然存在显著差异（P=0.028，表2）。
与NE的降低一致，随机分组后24小时内，TPE组的乳酸浓度显著下降（P=0.014），而SOC组中没有发现（P=0.628，表2）。在最初的24小时内，两组的总液体平衡均有所增加，并且各组之间没有差异。然而，每搏输出量变化(SVV)是一种动态测量的预负荷，在SOC组中保持不变，而在TPE组中数值下降（6小时时组间差异P=0.069，表2）。通过PiCCO测量的所有其他参数（在SOC中的13名患者和TPE组中的11名患者的亚组中测量）监测显示组间没有差异（表2）。
尽管TPE组的数值较低，但前9天的平均SOFA评分和28天死亡率在各组之间均无显著差异。随机分组后48小时后的早期死亡率在SOC和TPE组分别为30%和10%(P=0.095)。肺部感染病灶患者的28天死亡率在TPE组中仅为15%，而在SOC组中为42%（HR0.297[0.057–1.538]，Cox回归P=0.148，对数秩检验P=0.095)。相比之下，两组腹部感染病灶患者的死亡率均较高（67%vs83%，HR1.575[0.411–6.034]，Cox回归P=0.507)。自随机分组后的28天内，两组患者的呼吸机、血管加压药、RRT和ICU总空闲天数相当（表2）。
生化终点
SOC组PCT进一步升高，而TPE组降低（随机分组后6小时PCT：41.1[12.2-103.9]vs15[4.9-39.7]μg/l，P=0.037，图2A）.
次要生化终点。方框和晶须印迹显示A降钙素原(PCT)、B抗凝血酶-III(AT-III)、C蛋白C、DA去整合素和具有血小板反应蛋白-1样结构域13(ADAMTS13)的金属蛋白酶、EvonWillebrand因子抗原(vWF:Ag)、FvWF:Ag/ADAMTS13比率、G血管生成素-2(AngPt-2)、具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶H可溶性受体(sTie-2)，用于接受标准治疗(SOC)的患者治疗以及接受附加治疗性血浆交换(TPE)的患者。比较随机化和随机化后6小时的结果以及组间差异
抗凝血酶(AT)-III在TPE中增加，但在SOC组中没有增加（随机分组后6小时的AT-III：57[47-69]vs69[63-78]%，P=0.026，图2B）.对蛋白质C进行了相同的观察（随机化后6小时的蛋白质C：51[27-67]对67[60-82]%，P=0.012，图2C）。ADAMTS-13活性在SOC组中没有变化，而在TPE组C中显著增加（随机分组后6小时的ADAMTS-13：41[25-50]vs47[40-70]%，P=0.008，图2D)。相比之下，TPE组的vWF:Ag显著降低（TPE组基线时的vWF:Ag与随机分组后6小时：322[202-367]vs98[62-202]%，P<0.0001，图2E)，在SOC组中没有看到效果。因此，SOC组的vWF:Ag与ADAMTS-13活性的比率没有变化，但在TPE组中显著降低（随机分组后6小时的vWF:Ag/ADAMTS-13：6.2[2.7–10.5]vs2.1[1.1–4]，P=0.006，图2F)。
SOC组的AngPt-2浓度保持稳定升高，但TPE组可能降低（随机分组后6小时的AngPt-2：11.49[7.1-18.0]vs6.1[4.5-7.9]ng/ml，P=0.009，图2G)。对sTie-2观察到TPE的相同效果（随机化后6小时的sTie-2：47.8[42.4-63.6]vs33.2[29.9-41.6]ng/ml，P=0.005，图2H）。
在线性模型中预测24小时内的NE剂量反应和乳酸水平
混合效应模型（表1）表明TPE对最初24小时内NE剂量减少的持续影响。与SOC组相比，估计NE剂量减少0.005μg/kg/min/小时，TPE组患者的NE估计减少0.018μg/kg/min/小时（P=0.004）（图3A，B)。
调节TPE对去甲肾上腺素剂量和乳酸浓度的影响。显示了在随机化后的前24小时内观察到的A、C和估计的B、D去甲肾上腺素剂量(NE)以及治疗标准(SOC)和治疗性血浆交换(TPE)组的乳酸浓度。使用线性混合效应模型计算估计值。模型表明，在最初的24小时内，TPE对减少NE剂量(P=0.004)和乳酸浓度(P=0.001)具有持续影响。
同样，在TPE下，血清乳酸水平在最初的24小时内持续下降，而在SOC下它们增加（P=0.001）（图3C、D和表2）。
发现仅基线乳酸水平可预测TPE在最初24小时内对NE减少的影响（附加文件1：表S3）。基线乳酸水平增加的患者在SOC下24小时内NE剂量减少减少，而TPE患者在所有乳酸水平上都经历持续NE减少（P=0.004）。因此，超过约3mmol/L的乳酸，TPE和SOC之间的NE剂量减少斜率变得不相交，并且SOC下超过4.5mmol/L的患者没有经历NE剂量减少，而TPE组的NE减少保持不变（图1）。
讨论
这项前瞻性随机双中心试验表明，感染性休克患者的早期TPE可导致血流动力学稳定。主要终点显示在TPE组中发现约50%的随机化后6小时后NE减少。这种早期的血流动力学稳定也适用于使用的其他血管活性药物和正性肌力药物（由VIS表示），在随机化后24小时保持不变，并且伴随着血乳酸的减少，表明TPE组的休克逆转。尽管NE剂量在24小时后各组之间没有差异，但这种影响可能会被随机化后48小时内SOC组较高的死亡率所混淆。这些结果证实了非随机试验的早期发现。尽管两组之间的总液体平衡没有差异，但TPE队列的SVV有所改善，这可能表明TPE治疗后血管内充盈量更大。根据这一假设，通过添加TPE处理反复观察到流体平衡得到改善。
与其他体外脓毒症辅助治疗方式相比，TPE不仅可以去除过多的潜在有害介质（例如细胞因子），还可以替代健康供体血浆中生理浓度中存在的已耗尽的保护因子用于交换。一致地，我们观察到TPE减少了有害介质（如PCT、vWF:Ag、AngPt-2、sTie-2）和减少的保护因子（如AT-III、ProteinC、ADAMTS-13）的补充，这些均未见在对照组。这些结果证实了先前从非随机调查中观察到的结果。
我们的探索性随机研究表明，在早期感染性休克患者亚组中，辅助TPE后血流动力学稳定性和乳酸清除率得到改善。较高的基线乳酸浓度可预测对TPE的反应，并可能指导未来随机、对照多中心研究的设计，以进一步研究这种治疗方式。
Shownarebothdemographicandclinicalcharacteristicsatrandomizationforpatientsreceivingstandardofcaretreatment(SOC)aswellaspatientsreceivingadditivetherapeuticplasmaexchange(TPE)BMIbodymassindex,CADcoronaryarterydisease,CHFcongestiveheartfailure,CKDchronickidneydisease,COPDchronicobstructivepulmonarydisease,CRPC-reactiveprotein,ECMOextracorporealmembraneoxygenation(vvvenovenous,vavenoarterial),HSCThematopoieticstemcelltransplant,NEnorepinephrine,PCTprocalcitonine,RRTrenalreplacementtherapy,SOFASequentialOrganFailureAssessment,SOTsolidorgantransplant,VISvasoactive-inotropicscore,WBCwhitebloodcellcount.
Fig.2Secondarybiochemicalendpoints.BoxandwhiskerblotsshowingAProcalcitonin(PCT),BAntithrombin-III(AT-III),CProteinC,DAdisintegrinandmetalloproteasewiththrombospondin-1-likedomains13(ADAMTS13),EvonWillebrandfactorantigen(vWF:Ag),FvWF:Ag/ADAMTS13ratio,GAngiopoietin-2(Angpt-2),Hsolublereceptoroftyrosinekinasewithimmunoglobulin-likeandEGF-likedomains(sTie-2)forpatientsreceivingstandardofcare(SOC)treatmentaswellaspatientsreceivingadditivetherapeuticplasmaexchange(TPE).Comparedareresultsbothatrandomizationand6hafterrandomizationandbetween-groupdiferences
不感兴趣
看过了
取消
人点赞
人收藏
打赏
我有话说
0/500
同步到新浪微博
进群即领
扫码加入
扫码进群
您的申请提交成功
意见反馈
下载APP
健康界APP
了解更多
返回顶部
您已认证成功，可享专属会员优惠，买1年送3个月！开通会员，资料、课程、直播、报告等海量内容免费看！