重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024年）前言
支气管哮喘（简称哮喘）是一种具有可变性气流受限的慢性气道炎症性疾病，由于在全球范围内广泛推广抗炎治疗和实施有效的管理，疾病预后有了显著的改善。重度哮喘由于具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差，反复急性发作，严重影响患者生活质量，具有高度的疾病未来风险，同时也动用了额外的医疗资源，造成了严重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。因此，提高重度哮喘的诊治和管理水平对改善哮喘的整体控制水平和疾病预后以及降低医疗成本都具有重要意义。一、定义
本共识参照2023更新的全球哮喘防治创议（GINA）提出的意见，将重度哮喘定义为：在排除患者依从性及药物吸入技术因素外，规律联合吸入高剂量糖皮质激素和长效β2受体激动剂（LABA）治疗3个月或以上，并在充分管理影响哮喘控制各种因素后，不能达到哮喘控制的患者，或上述治疗降级后失去控制的患者。
重度哮喘患者具有高度的疾病未来风险，即来自疾病本身的风险（哮喘急性发作、肺功能损害和死亡）和药物不良反应的风险。二、流行病学和疾病负担
重度哮喘的患病率在成人和儿童中均无确切的流行病学资料。2000年美国胸科学会（ATS）制定的难治性哮喘共识指出，难治性哮喘约占哮喘患者的比例<5%；2014年欧洲呼吸学会（ERS）和ATS制定的关于“重度哮喘的定义、评估和治疗指南”指出，重度哮喘约占哮喘患者的5%~10%。中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查（CARE）结果显示，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，其中重度哮喘占7.1%，重症难治性哮喘占5.99%。在哮喘儿童中，重度哮喘患病率约5%。2018年北欧国家NORDSTAR队列研究显示：6~17岁哮喘儿童中重度哮喘患病率为0.3%~1.0%，较成人重度哮喘患病率3.5%~5.4%低。三、病理和病理生理学
（一）气道炎症异质性明显
（二）气道重塑严重
（四）糖皮质激素反应性降低
糖皮质激素是哮喘治疗的核心用药，重度哮喘常伴有激素反应性降低，部分患者虽经充分的激素治疗，临床症状及肺功能等仍改善不佳，这类哮喘也被称为激素抵抗性哮喘或激素不敏感性哮喘等。重度哮喘中部分患者气道以中性粒细胞浸润为主，此类患者对激素治疗不敏感；但也有研究显示，部分表现为持续性嗜酸粒细胞炎症的哮喘患者也对激素治疗反应不佳，表明激素反应性降低的潜在机制是复杂多样的。三、病理和病理生理学
（二）环境因素
（三）药物
1.非甾体类抗炎药（NSAID）：常见NSAID有阿司匹林、安乃近、布洛芬、洛索洛芬、萘普生等药物。哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者服用阿司匹林出现哮喘称为阿司匹林哮喘（AIA），现改称为阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD），AERD患病率在2%~25%。其他NSAID也有相同表现，称NSAID加重的呼吸系统疾病（NERD）。AERD有遗传易感性，但很难确定特定的基因变化。2.β受体阻滞剂：非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔），可竞争性阻断β1和β2受体，使支气管平滑肌收缩，诱发甚至加重哮喘发作。选择性β1受体阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔）特异性阻断β1受体，对β2受体的影响相对较小，对哮喘患者相对安全，但随剂量加大，其选择性会降低。3.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：ACEI可提高支气管黏膜敏感性，用药后可引起干咳，研究发现ACEI诱导的咳嗽患者哮喘的发生率明显升高。4.其他药物：如含碘造影剂、抗菌药物、酶类、生物及血清制剂、静脉注射中药制剂等可引起支气管痉挛和呼吸困难。四、影响哮喘控制的因素
（四）共患疾病
5.肥胖：超重或肥胖是哮喘和喘息的危险因素，尤其在女童中更为明显。肥胖患者的哮喘更难控制。这可能是由于不同类型的气道炎症、合并症如OSA和GERD、机械因素或其他尚未确定的因素所致。应记录所有哮喘患者的体质指数（BMI）。肥胖患者也可因其他原因出现呼吸困难和喘息，因此需要用可变性的呼出气流受限作为客观标准来诊断哮喘。虽然哮喘在肥胖患者中更常见，但哮喘的过度诊断和诊断不足也都经常见于肥胖患者。ICS虽然对肥胖哮喘患者的疗效降低，但仍是主要治疗药物。减重可改善哮喘控制、肺功能和健康状况，并减少肥胖哮喘患者的药物需求，但目前证据尚不够充分。近来研究发现，减肥手术后的哮喘疗效明显，即便减重5%~10%也能明显改善哮喘控制和生命质量。对于合并OSA的肥胖患者，6个月的持续气道正压通气（CPAP）治疗可显著减少哮喘中度急性发作。四、影响哮喘控制的因素
7.GERD：GERD也是干咳的常见原因。哮喘患者罹患GERD比普通人群更常见。GERD引起的咳嗽在一定程度上可能被认为是哮喘所致；此外，一些哮喘药物如β2激动剂和茶碱可致使食管下端括约肌松弛。但无症状性的胃食管反流并不是哮喘控制不佳的原因。对于确诊哮喘的患者，应重视是否存在GERD引起的咳嗽。此外，食管高位反流导致的胃酸和其他内容物误吸可以引起气道痉挛，导致或加重哮喘呼吸困难或喘息症状。食管低位反流也可通过食管-支气管反射引起支气管平滑肌收缩和气道黏液分泌。对于哮喘合并反流症状的，可予抗反流药物作为初始治疗，如质子泵抑制剂（PPI）和促胃动力药。如果症状未缓解，则需要进行特异性检查如食管反流监测或胃镜检查。其他治疗方案包括生活方式改变和胃底折叠术。四、影响哮喘控制的因素
9.慢阻肺：慢阻肺患病率高，每年全球死亡约300万人。哮喘和慢阻肺的鉴别诊断有时比较困难，尤其是吸烟患者和老年患者，其症状可能均具备哮喘和慢阻肺的一些特征。若成年哮喘患者伴固定气流受限，如果同时存在吸烟及其他一些慢阻肺的危险因素，鉴别诊断也比较困难。如存在哮喘-慢阻肺重叠（ACO），含有ICS的药物可减少重度急性发作和病死率，此时不能仅使用LABA和（或）长效抗胆碱能药（LAMA）。
（一）临床表型依据患者临床表现，结合病理生理学、影像学、疾病的自然转归和药物治疗的反应性等特征，目前重度哮喘可区分为以下几种临床表型五、分型
1.早发过敏性哮喘：起病年龄是成人哮喘表型的良好识别标志。早发过敏性哮喘虽然缺乏确切年龄界限，但儿童期起病的成人哮喘患者多属于此表型。患者多有过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏性疾病史及家族史，皮肤点刺试验阳性；一般对糖皮质激素具有良好反应性。2型炎症因子如IL-4、IL-5、IL-13水平及2型炎症生物标志物如诱导痰嗜酸粒细胞、呼出气一氧化氮（FeNO）、血清总IgE及骨膜素水平常升高，提示此类患者应用针对2型炎症的生物治疗可能获益。
3.频繁急性发作性哮喘：该表型患者多有吸烟、更差的哮喘控制水平、更低的生活质量、高FeNO水平、高痰/血嗜酸粒细胞水平、更快的肺功能减损及更多ICS使用。此种表型即以往所提的脆性哮喘，一般可以分为两种类型。Ⅰ型一般是指在尽管应用大剂量ICS，但仍存在较大的呼气峰值流速变异率（>40%），常见于15~55岁女性患者，多有过敏疾病病史及皮肤点刺试验阳性。Ⅱ型一般是指在哮喘控制良好的情况下，无明显先兆突然急性发作，并迅速进展、威胁生命。早期识别这两类哮喘患者，有效判断急性发作风险及进行哮喘患者教育，如避免过敏原接触，以及掌握基本的急救措施等对防治具有重要意义。五、分型
1.2型哮喘：是重度哮喘的主要内型，该类患者可具有一个或多个以下特征：（1）痰嗜酸性粒细胞≥2%；（2）血嗜酸粒细胞≥150个/μl；（3）FeNO≥20ppb；（4）具有过敏临床特征；（5）血清IgE升高；（6）糖皮质激素治疗反应好。2型哮喘主要由Th2淋巴细胞和ILC2活化所介导。病理特征主要表现为气道上皮功能障碍、气道炎症、黏液分泌、气道平滑肌收缩以及气道重塑。糖皮质激素可改善哮喘患者2型炎症。从2019年开始，2型炎症概念写入GINA指南，成为指导哮喘患者生物制剂使用的重要参考，目前许多生物制剂已被评估为2型哮喘有效的治疗方法，如抗IgE单抗（奥马珠单抗）、抗IL-5单抗（美泊利珠单抗）、抗IL-5R单抗（本瑞利珠单抗）、抗IL-4R单抗（度普利尤单抗），抗胸腺基质淋巴细胞生成素单抗（抗TSLP单抗）。临床上常见的2型哮喘有早发过敏性哮喘、晚发持续嗜酸粒细胞哮喘、AERD。五、分型（二）内型
3.明确共患疾病和危险因素：重度哮喘多存在影响哮喘控制的共患疾病和危险因素。在评估这些因素之前，首先应当评估患者的依从性和吸入技术。可通过测定血清皮质醇和茶碱浓度评估对口服药物的依从性，采用带有电子计数器或通过蓝牙与手机连接的吸入装置评估对吸入药物的依从性。对于依从性差的患者，需要医患之间进行面对面的深入沟通，找到影响依从性的问题所在，制订个体化的管理策略。
除依从性外，与重度哮喘有关的共患疾病和危险/触发因素还有特应质和过敏症（包括对真菌致敏）、鼻炎-鼻窦炎、鼻息肉、肥胖、神经精神因素特别是焦虑和抑郁等。药物因素如使用β受体阻滞剂、阿司匹林等NSAID类药物、过度使用短效β受体激动剂以及哮喘药物本身的不良反应也会影响哮喘的控制。此外，主动和被动吸烟以及大气污染也是导致哮喘控制不良的重要原因六、诊断和评估（二）诊断和评估的步骤
2.不同生物制剂的选择：由于目前尚没有不同生物制剂之间的头对头比较研究，因此尚难以评价哪一种生物制剂更好。总体而言，目前上市的生物制剂都可