数字里的感冒流感和新冠肺炎

在英剧《好兆头》(GoodOmens)同名小说中,作者尼尔·盖曼非常乐观地认为,在现代社会瘟疫已经离我们远去,取而代之的是科技带来的污染:

污染摘下头盔,晃了晃白色长发。1936年,他接了瘟疫的班。那老家伙退休时嘴里还不停念叨着青霉素。如果老家伙知道未来会提供怎样的机会……

现在我们知道「瘟疫」这个老家伙未来有什么样的机会了——超级细菌和变异病毒,退休的他如今也已「返聘上岗」。

新型冠状病毒肆虐全球(瘟疫),非洲蝗灾蔓延至亚洲(饥荒),再算上新年伊始的美国伊朗军事冲突(战争),在2020年这个艰难开局,圣经启示录里的天启四骑士——瘟疫、战争、饥荒、死亡,我们已经非常巧合地凑齐了3个。当然这种说法过于神棍,也好在有科学和理性的「圣光保佑」,我们并不会召唤最后一个骑士(死亡)。全世界都在筹集资金帮助遏制蝗灾,处在全面战争边缘的美伊局势也渐渐降温。而新冠肺炎疫情在国内正慢慢得到控制,这其中关键在于我们不断加深了解这次的罪魁祸首——病毒。

感冒、流感和新冠肺炎都是人类呼吸道病毒感染引起,呼吸道病毒大小一般在100纳米左右(0.1微米,1000微米等于1毫米,0.1厘米)。虽然我们看不见病毒,但是我们可以通过类比进行想象。如果将病毒比作足球,那细菌直径就有球门那么大,细胞直径差不多是一个标准足球场宽度。头发丝直径(亚洲人黑发)要更长一些,相当于球场长度。

再换一种说法,我们把体细胞拟人化,那么细菌就相当于一条凶恶的吉娃娃大小,而病毒可以看作一只愤怒的蜜蜂。如果你看过「工作细胞」这部番剧,那下图应该可以说得更清楚:

现实生活中用光学显微镜也无法观察到病毒,而看不见的就不知道,未知就会恐惧。1918年西班牙大流感,三千年历史的天花,人类都不知道原因,只能无助地求愿于神仙、上帝、巫术。

直到上个世纪初,科学家们才在1906年实现体外培养病毒,1931年通过电子显微镜得到了病毒照片,1935年通过结晶得知病毒为蛋白质和RNA组成,我们对病毒的了解也不过这短短100多年。但就是因为这样的科技进步,人类现已不再轻易恐慌。我们知道病毒是寄生生物,只要通过隔离控制传染,病毒就可以被灭绝,例如天花传染已经从世界上消失。我们发展出了疫苗技术,就可以防止乙肝、麻疹这样的病毒感染。我们发现大多数急性呼吸道病毒感染通过飞沫传播,这样就可以通过阻断传播最主要的途径——咳嗽喷嚏。

而且你在写字楼的工位上朝着走廊打个喷嚏,飞沫不仅会喷到你邻座同事的身上,还可以影响到最远4个身位之后的人。如果你们公司使用中央空调,那基本上一个楼层都会受到影响。

所以喷嚏咳嗽,转过身还不够,一定要用衣物或者手帕纸掩住口鼻,或者直接佩戴口罩。

否则戴好口罩却不注意卫生,就像僵尸大军来袭时,忙着用木条封住窗户却敞开大门一样,忽略了最明显的一道防线。

如果你怀疑或者确认自己生病,则更要注重现代健康礼仪。比如不与他人聚餐或者聚餐时候使用公筷,喷嚏咳嗽掩住口鼻,以及通过佩戴口罩来减少传染给他人的可能。毕竟与其通过口罩保护自己,不如用它来保护别人,比如防止传播一种历史悠久的「不治之症」——普通感冒。

我们喜欢把所有呼吸道不舒服的症状统称为感冒,但是狭义上的普通感冒是指急性上呼吸道病毒感染。但是即使如此,引起普通感冒的病原体也有200多种,这意味着通过研发特效药和疫苗变得几乎不可能,好在这样的「不治之症」也不麻烦,单纯普通感冒是不需要特别治疗的自限性疾病。

但是麻烦的是我们常常把它和其他疾病搞混:

多达50%的感冒是由鼻病毒这一类病毒引起。这些鼻病毒不喜高温,最适宜生存环境为33-35度。而我们身体最接近这个温度的是鼻腔等上呼吸道,所以鼻病毒主要入侵上呼吸道,但很少感染肺部和下呼吸道,在症状上表现为主要是鼻塞流涕。

流感病毒主要攻击呼吸道的粘膜上皮细胞,所以也可能有咳嗽等呼吸道症状。但是与造成普通感冒的鼻病毒感染仅限上呼吸道不同,细胞被流感病毒感染后会大量释放细胞因子,造成全身炎症反应如发热高烧、酸痛乏力。而普通感冒很少引起发热,发热很多时候是并发咽喉炎等细菌感染。如果高烧超过38度,很有可能是流感或其他疾病,应该尽快去医院就诊而不是自行服用退烧药,以免耽误病情。

而新型冠状病毒的诊断主要还是依据核酸检测和流行病学数据,自己很难根据症状判断,只能说有过接触史以及发热干咳的人应该尽快就医咨询。

同时鼻病毒感染可诱发急性鼻炎,所以有的时候我们也很容易搞混感冒和过敏性鼻炎。一个不同点在于,过敏性鼻炎会连续打喷嚏,并且鼻部持续瘙痒。治疗过敏性鼻炎主要还是需要明确过敏源后治疗,比如我就查出来是因为尘螨和温度骤变而过敏。

总之,普通感冒是不需要药物的急性自限性疾病,只要注意休息、充足饮水,膳食均衡,4-10天便可自愈。但是让所有人都不吃药,甚至嘲笑吃感冒药的,就有点「站着说话不腰疼」了。

既然吃药不吃药都是一周左右恢复,那为什么我不能吃点药让自己好受点?虽然感冒没有特效药,但是通过药物缓解症状,也能给大家减少很多生活中的不便。

马来酸氯苯那敏,俗称扑尔敏(扑灭你的过敏),是第一代抗过敏药物。但因为扑尔敏有嗜睡等副作用,现已逐渐被氯雷他定这一类新型抗组胺药物所取代,但是在感冒药中还是广泛使用。

以上两种药物是复方感冒药中基本都会有的,另外还有一些药物成分比如伪麻黄碱可以收缩鼻黏膜,迅速改善鼻塞症状,抑制鼻涕粘液分泌。右美沙芬用于止咳,但是在病毒感染期间,咳嗽其实是有助于排出呼吸道内的分泌物和残屑,所以除非影响睡眠或咳嗽极其严重,不推荐使用止咳药。而且一些止咳药水中其实含有阿片类药物(如可待因),有上瘾效果。即使川贝枇杷膏这样的「中药」也是甲类非处方药,存在着安全风险,只可在药师指导下购买使用。

我们再纵向地看一下这些复方感冒药,图中选择的是2017年我国感冒药品牌力指数得分前6的品牌药物。

白加黑、新康泰克、泰诺,这三种感冒药的成分非常相似,但也有一些区别。白加黑中,白天服用的白片是不含嗜睡副作用的氯苯那敏,而是在夜晚服用的黑片加入镇静效果更强的苯海拉明。新康泰克中,对乙酰氨基酚为500mg每粒,已经是人体单次服用的最高剂量,所以千万不要多吃或和其他药一同服用。同时新康泰克还分为红色(美扑伪麻片)和蓝色(复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊)两款药,蓝色装中只含有高剂量的伪麻黄碱和氯苯那敏,主要缓解鼻部症状,而不能止咳和解热。另一个需要注意的是通用名称和商品名称。比如泰诺是商品名称,但更准确的通用名称是酚麻美敏片,分别是对乙酰氨基酚、伪麻黄碱、右美沙芬和氯苯那敏的四字缩写,购买药物时都应确认一下。

而快克和感康是成分类似药物,也都声称可以用于缓解症状和流感预防治疗,但事实上对于他们所使用的金刚烷胺,目前绝大多数流感病毒都有抗药性。并且快克中还加入的咖啡因(每粒15mg),已经接近绿茶浓度(20mg/100mL),所以睡前还是不建议服用快克。

而中国销量最好的感冒药三九牌感冒灵其实与蒲地兰口服液、小柴胡颗粒等「中药」不同,是加入了对乙酰氨基酚、氯苯那敏和咖啡因的复方试剂,所以与其他药物服用需要注意剂量和相互作用。而关于这些物质的含量,很不幸其药品说明书中并未标明,所以图中含量是根据生产商华润三九医药专利中提及的重量比推算而来。

以京东上3月4日价格为例,我们比较一下感冒灵和其成分最接近的快克:

感冒灵每次一袋,一日三次,每日对乙酰氨基酚摄入0.6g。一盒九包,价格15.00元,可用三天,一周需要35.00元。

快克每次一粒,一日二次,每日对乙酰氨基酚摄入0.5g。一盒十粒,价格10.80元,可用五天,一周需要15.12元。

个人认为「中医」中的可取之处应该在于不过度治疗,价格亲民,注重个人身体调养和自身免疫力增强。但从上面的比较中可以看到,至少感冒灵每日「西药」摄入量更大,价格更贵,没有表现出优势。当然这只是个人观点,关于「中药中医」这件事情,目前社会上还是有争议的,「中药」能不能治感冒流感,对人体副作用怎么样,要不要抢双黄连,也就不作讨论了,以下主要罗列一些事实。

首先,根据我国宪法第二十一条,国家应发展传统医药。所以废除传统医药,是违宪的。

第二十一条国家发展医疗卫生事业,发展现代医药和我国传统医药,鼓励和支持农村集体经济组织、国家企业事业组织和街道组织举办各种医疗卫生设施,开展群众性的卫生活动,保护人民健康。

其次,药监局《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》要求,药物说明书中内容,包括【不良反应】、【注意事项】等都应尽量源于临床试验1。根据日常经验,在有些「中药」药物说明书里,这几栏有时会出现「尚不明确」的字样,很有可能是缺少临床试验。

三、说明书各项内容撰写的具体要求(十八)【临床试验】对于2006年7月1日之后批准注册的中药、天然药物,如申请药品注册时,经国家药品监督管理部门批准进行过临床试验的,应描述该药品临床试验的概况,包括研究对象、给药方法、主要观察指标、有效性和安全性结果等。未按规定进行过临床试验的,可不列此项。

也就是说,如果这款药物进行过临床试验,说明书就应当列明【临床试验】条目,自然会有【不良反应】详细说明;如果没有,则可不列。所以药物说明书上有【不良反应】并不是什么坏事,反而说明这款药物通过试验明确了风险。

最后,我们了解一下食品药物管理最严格的地区——欧盟。为了增强传统草药制品使用的安全性和有效性,欧盟于2005年10月开始实施的《传统草药法案》(THMPD),要求所有草药产品不得作为食物补充剂销售,而必须符合欧盟药典标准,通过注册审批后方可投入市场。我国「中药」国际出口遭了遇很大挑战,但是在2012年4月,某款治疗心血管疾病的「中药」在欧盟首次以药品获准注册上市,成为国际化中的一座里程碑,也树立起国内「中药」发展的一枚标杆。

个人观点是,所有药物都应该通过严格规范的三期临床试验方可上市。个人建议是,我们普通民众应谨遵医嘱,不要被媒体诱导而擅自购买服用药物,不管多么权威的媒体也要先听医生的话。

对于食疗,目前并没有证据证明,维生素C、柑橘等食物可治疗感冒或能缩短病程,当然多吃点水果肯定是有益无害,生病期间保持营养均衡作息规律也是很有必要的。

另外,除非出现并发细菌感染,否则针对细菌的抗生素对病毒没有作用。所以不要擅自服用所谓的消炎药(XX西林、头孢XX、XX霉素等是抗生素),这样非但没有任何好处,反而还会带来细菌耐药性风险和肠道菌落紊乱。

虽然说了这么多,但其实并不推荐上述所有药物。普通感冒归根到底还是靠自身免疫力治愈。因为没有药物不良反应,我们常讲免疫力是最好的药物,但其实免疫力也是最强的药物。比如近年非常火的免疫疗法就是通过刺激免疫系统来摧毁肿瘤,同时又不像其他药物那样有很大副作用。如果感冒扛得住的话还是尽量不要吃药,但出现高烧应及时就医,因为你很有可能感染了流感,而流感比你印象中更危险。

但病死率是针对全年龄统计,按照病死率倒推估算,每年中国约有1亿人感染流感。所以数值是被稀释了,流感的危险程度要比表面数字高得多。流感病毒侵袭会导致全身炎症反应,诱发心脏病发作或中风,而心脏病发作和中风是我国乃至全球最大死因。流感最常见的并发症——肺炎是高龄老人死亡的首要死因。65岁及以上人群一旦感染,死于流感及其并发症的概率高达30%。也就是对于老年人而言,流感病死率不是0.1%而是30%,而良好治疗下的癌症病死率约为30%4。

美国的医疗系统当然有很多问题,比如作为一个发达国家,因为崇尚私有和市场到现在也没有像样的全民医保。例如一个传染病病人如果因为担心费用过高而选择不去医院检测治疗,那只会有更多人被传染,整个社会付出的医疗成本是增加的,当然私立医院和企业也会得到更高收入。所以在这方面,政府宣布新冠肺炎的核酸测试和治疗免费是非常有魄力的举措。

但是在传染病防控这件事情上,我们并没有做得有更好。如果要比差的话,也许日本会是更好的选择,我们是CDC没起到有效作用,日本是压根就没有CDC。

我爬了国家流感中心网站(对不起,疾控中心)上2016秋季至今的所有流感周报数据,生成下面这张流感监测情况图。上面一栏图是中国内地流感确诊病例中各亚型的百分比变化,下面为南北省份监测数据中阳性比例变化。

这里纵坐标使用的是流感样病例阳性率,为我自己计算得到,可能与官方有所出入。流感样病例国家流感中心定义是「发热(体温≥38°C),伴咳嗽或咽痛者」。阳性率是指流感样病例中,检测出流感病毒的比例。

从图中可以看出一些规律:

2020年不太一样。我们也可以看到,由于今年新冠肺炎疫情全国人民都采取了隔离、口罩、洗手等措施,2020年春节以来流感监测阳性率骤降,今年第七周南方为6.4%(19年同期36%),北方为5.9%(19年同期29%),预计今年流感季也比以往早一些结束。所以也希望大家保持这个特殊时期养成的良好卫生习惯,对预防和控制流感非常有帮助。

不过这里提到的都是季节性流感,而不是像1918年西班牙流感那样席卷全球的大流行流感。季节性流感暴发是由已经在流行且许多人具有一定免疫力的病毒发生小的变化引起的,每年冬季都会爆发。而大流行流感是因为它与以前菌株差别很大,大多数人对这种新流感病毒没有免疫力,这使其很容易在人与人之间传播。而且流感大流行可发生在任何季节,不存在明显的周期性,从现有资料来看,每次大流行之间间隔均在10年以上,而上一次是2009年。()当然他们之间也会相互转化,例如2009年的甲型H1N1流感,就是一种由猪传染给人类的新型流感,但是此后随着人群免疫力提高带来选择压力,其致死性下降,现在已经成为一种季节性流感病毒。还有一些其他流感例如甲型禽流感(包括H5N1、H5N6、H7N9和H10N8),因为没有在人群当中持续广泛传播,所以还是叫禽流感而不是纳为一种新的人类流感。数据中将其和无法检出样本一起归为其他流感病毒,图中用灰色标出。

以甲流为例,所有甲型H1N1和H3N2亚型流感毒株均对烷胺类药物(如感冒药里的金刚烷胺)耐药,其已没有治疗效果。

最新的一款流感药物是日本盐野义制药研发的巴洛沙韦——一种RNA聚合酶(PA核酸内切酶单元)抑制剂,可直接影响病毒复制。但是目前为止,国内还未上市。

所以目前使用最为广泛的药物也就是所谓「流感神药」奥司他韦。

病毒不断感染人体细胞很重要的一点是不断复制新病毒去感染新细胞。而神经氨酸酶作用就是新病毒切段和宿主细胞联系,从而离开去感染新细胞。奥司他韦作用就是抑制神经氨酸酶活性,从而新病毒无法从宿主细胞释放,最后只能坐在地上等着被免疫细胞给消灭。但奥司他韦并不是神药。如上所说,它的作用为抑制病毒脱离宿主细胞,对已经离开的病毒没有抑制作用,所以对流感只能缩短病程。例如在1997年的临床试验中,参试患者病程平均缩短32小时。而且上述效果必须在首次出现症状48小时之内服用才会出现,当体内病毒积累到一定数量后,再使用会大打折扣。因此世界卫生组织只建议高危人群(孕妇、小孩、老人、慢性病患者)谨慎使用,普通人对症治疗注意休息即可。

最好的防守是进攻,最好的治疗是预防。与其等到生病再用奥司他韦,不如选择另一种非常特别的「药」,疫苗。它激发了我们目前最强「药物」,人体免疫系统。

上图为2019年上海提供接种的流感疫苗,目前由四家厂商供应,都是国内生产的疫苗,如果需要接种可在流感季之前(一般为每年九月份)联系当地社区卫生机构。

如果说是因为疫苗信任危机而不愿意接种的话,其实2019年6月之后,因已发生过多起疫苗质量安全问题,我国已经正式立法出台「史上最严」的《疫苗管理法》。自此之后进口疫苗的审批也有所加快,并且近年来国内企业疫苗的研发能力和生产工艺,虽还落后于国际水平,但也在逐步提高。比如18年的时候,我国只有三价而没有四价流感疫苗,即使接种,当年流行的乙流病毒B(Yamagata)人体还是无法预防。但是目前,除了赛诺菲的四价流感疫苗国内加速审批,国产四价疫苗也自主研发成功。

在审批和监管严格执行的情况下,疫苗最关键的安全性和有效性是不应该有问题的。至于选择进口疫苗还是国产疫苗,只能自己思考和判断。

总之流感像是研究生考试卷子,每年都不太一样,甚至有的年份特别难,但总是有规律可循。疫苗就像命题人出的预测卷,虽然不至于百分百押中,但肯定有用。而药物是姗姗来迟的参考答案,一般是搞不到的。

可每年预测卷学生都抢着买来做,流感疫苗大家却都不去打,等到了疫情高峰再去抢奥司他韦,这就有点遗憾了。不要忘了新冠肺炎是十几年一遇的黑天鹅,而流感是每年都有但被视而不见的灰犀牛。当然如果明天新冠肺炎疫苗突然上市,估计大家是要比口罩、双黄连都抢破脑袋,说明主要还是我们对流感的重视程度不够。

感冒我们有症状药,流感我们非常幸运有特效药和疫苗,而新冠肺炎都发生快三个月了,为什么新药和疫苗还没出来?因为:

如图所示,药物研发以是否用在人体上可以分为药物发现和临床实验。而药物发现是从导致疾病靶点开始的,这里为方便以化合物专利申请(IP)为界限,分为专注靶点的分子发现和专注研究对疾病效果的前期研究,其实真正药物发现各阶段之间并不清晰,也没有固定顺序。我们这边就拿瑞德西韦的历史介绍一下药物研发的历程。

这一切都要从猫说起。(图自网络)

有过养猫经验的人都知道,小猫满12周后需要打「猫三联」,这种疫苗预防的三种病毒之一就是猫杯状病毒(FCV,FelineCoronavirus,直译就是猫科冠状病毒)。这种病毒会导致猫出现打喷嚏、流涕、口腔溃疡等症状,甚至产生猫传腹(猫传染性腹膜炎,FIP)等严重疾病。

这种疾病一直都是处于无药可治的状态,医生只能给予抗生素等辅助治疗,帮助猫咪自己恢复,但实际病死率非常高,几乎是100%。2017年,UCDavis(加州大学戴维斯分校)的实验人员招募了31只不幸患有猫传腹的猫咪进行12周的治疗实验。结果治疗效果非常好,有25只猫咪长期健康地生活下去,治愈率达80%。这里他们使用的药物就是瑞德西韦的前身,也是其进入体内后的活性形式——GS-441524。

那GS-441524这个分子又是怎么来的呢?

像吉利德这样的创新型制药公司,当然不会一开始就放下身段去研发猫咪兽药,瑞德西韦和其前身GS-441524也有一段曲折的历史。

破坏敌国经济,常见的一个手段就是制造假币来摧毁国家信用。抑制病毒感染也是一样,最根本做法就是直接切断病毒复制途径。稍微回忆一下高中生物知识,RNA由A(腺嘌呤)、U(尿嘧啶)、G(鸟嘌呤)、C(胞嘧啶)四种核苷酸碱基组成。所以一种思路就是使用「假的」核苷酸骗到病毒,抑制RNA聚合酶这个靶点,终止其自我复制。

图中我们看到,GS-441524的结构很类似腺嘌呤(A),有抑制RNA聚合酶的可能性。而现在治疗丙型肝炎的药物索非布韦则是类似尿嘧啶(U)的化合物。从这个程度上说,吉利德就像是一座「病毒假币」的铸造厂,抑制RNA聚合酶也是吉利德研发抗病毒药物时常见的思路。最早发现GS-441524是在2009年,起初是公司丙型肝炎药物候选分子中的一个,丙肝是一种至今疫苗都未开发成功的肝脏疾病,所以药物市场巨大。但是在2011年,一代「丙肝神药」索非布韦开始进入研发轨道之后,GS-441524就下岗了,那自然要谋取其他出入。

随后吉利德用这种「假币」尝试去「骗骗看」副粘病毒、沙粒病毒、丝状病毒(如埃博拉)、冠状病毒等RNA病毒。

冠状病毒体外实验也不错,但冠状病毒并没有什么市场,除了少数感冒就只有当时销声匿迹的SARS和MERS(中东呼吸综合症)。最后可能看到UCDavis治疗猫传腹疾病的结果之后,吉利德才在2018年注册了治疗猫科冠状病毒的化合物专利。兽药和人药相比,利润自然不可同日而语,但瑞德西韦作为一款药物研发中搁置的「半成品」还能有治疗领域,已是不幸中的万幸。这款药物的历史本该就此画上句号,直到2020年新冠肺炎疫情爆发。

但是光有体外数据不够,你还需要完成医药研发里最耗时耗钱的「决速步骤」——临床实验。

这里我们先看看同济医院呼吸科主任赵建平是怎么介绍瑞德西韦临床试验的:

正在进行中的瑞德西韦随机双盲对照试验按2:1进行,约有66%的临床试验患者有机会用上瑞德西韦,同时其他标准治疗也在推进。…根据国外患者使用情况,药物没有明显不良反应。以往临床试验分组通常按照1:1进行,即1份治疗用药、1份对照组。这次为了重症病人得到较好的救治,专家组按照2:1进行试验,也就是临床试验患者中约66%可以用到瑞德西韦,而对于安慰组的病人,其他标准治疗还是一样进行,不会延误。

对照:按使用新药和其他药物,把病人分成两组。若目前没有其他药物,则会采用安慰剂。随机:病人随机地分到试验组或者对照组,确保两组病人情况没有太大区别。双盲:病人和医生都不知道进行了哪种治疗,只有第三方知晓并从中协调。临床实验:临床试验是指以人为对象的前瞻性研究,预先将受试人群分配至接受一种或多种医疗干预,以评价其对健康影响。

传统上临床实验还是会分为一期(是否安全)、二期(是否有效)、三期(验证是否可以上市),但现在各阶段界限慢慢模糊,比如一期和二期常常合并为早期临床实验。赵建平主任提到「根据国外患者使用情况,药物没有明显不良反应。」,其依据就是瑞德西韦已经在国外开展过了埃博拉的早期临床实验。虽然疾病不同并且结果没有证明其有效性,但是因为没有发生严重不良反应,所以药物安全性得到了验证。还有目前美国药监局越来越鼓励适应性临床试验(AdaptiveClinicalTrial),例如瑞德西韦2月21日在美国开展的全球新冠肺炎实验。这种类型实验可在过程中修改试验方案,防止计划赶不上变化的情况。比如若瑞德西韦二期临床效果好,就可再招募更多病人,从而补充更多数据直接申请上市。

即使4月27日之后公布的实验结果有效,瑞德西韦也不会到一粒就见效的程度。对于轻、中症病人,目前80%在非药物医学干预下,可慢慢自我恢复。而重症病人更多困难是病毒感染之后,产生了免疫系统炎症风暴和多器官衰竭,这时「人工肺」、呼吸机和其他症状药会起更大作用。所以瑞德西韦更多还是防止病情恶化,减少中症转重症、重症转为危重症的可能。而且等到药物上市时,国内需要的病例可能已经不多了。

药物和疫苗研发都以年为单位,而市场和技术又被药企巨头所控制,这也是新冠疫情爆发近三个月来还没有进展的原因,除此之外在于高昂的研发费用。

做新药找死,不做新药等死。

奸商!这还有什么好抱怨的?

其实是因为还有失败成本和机会成本。我们举个小例子说明。

比如你刚刚完成了一个小目标,现在手上持有一个亿。不知道为什么你想不开,想用这笔钱去投资新药。不过很幸运,过了五年你的团队花光了投资,捣鼓出一个治疗「老年痴呆」(阿兹海默症)的化合物,前期指标都很不错,就差做临床实验了。但是临床实验做完还需要6年至少10亿人民币,成功上市的概率大概是12%。然后你清醒了,八成这个项目会失败,况且十亿人民币也不是说拿就拿。这时远处走来一位皮鞋锃亮、西装革履的药企人士和你接洽,表示愿意接盘。药企为何好心拉你上岸?药企研发时首先考虑的是布局某一疾病市场然后开发相应的产品,而不是去赌某一种药物。比如吉利德就是专注抗丙肝感染领域,在研发药物时准备了多个候选分子,瑞德西韦也是其中之一。但是开发的产品更可能「中道崩殂」,这些失败成本都要成功产品去平摊。而在算入所有成本之后,药物发现(下图绿色部分)费用从一开始的不到10%陡增至50%左右。所以类似于游戏开发商和发行商,目前药企比起自己从头研究,越来越多地选择通过高校合作、收购生物创业公司等来得到有潜力的化合物扩充产品管线,降低研发风险,减少失败成本。

那你至少该卖多少钱呢?具体的估价需要考虑疾病市场和竞品情况,但是肯定不会是一个亿。五年前的一个亿就算购买3%年复利的定期存款躺在银行,到今天你也赚了1600万了。同样在药物研发这种长周期项目中,核算成本不能把每一年支出简单相加,必须考虑资金的机会成本,也就是舍弃了用作其他投资的回报。比如全球自2002年起至今在阿兹海默病上的研发成本超2,000亿美元,都够买下十分之一的广州住宅7。但即使算入去年上海药物所引起争议的甘露特钠胶囊,全球目前也只有两款治疗轻症药物上市。而这十多年来的大量资金,如果用于投资其他稳健收益产品,自然预期收益更高。

那为什么药企还要去搞新药研发?这个钱来中国炒房子不是赚得更多?

因为成功的诱惑实在是太大了。相比房地产商万科去年不到1,000亿美元的销售额,美国阿兹海默疾病人一年的花费就已经超2,500亿美元,而且每年患病人数都在增长。一旦研发成功,由于专利期保护,企业几乎可以垄断美国乃至全球市场。这样一枚「超级重磅炸弹」,公司里所有员工估计就只用躺着数钱等退休了。但如果拿这巨额资金购买不动产,售出往往有价无市,没有持续变现能力。而且如果大量抛售扰乱市场秩序,监管部门也会介入。长期稳定的回报,强劲持续的现金流,才是这种大额长期资金所青睐的,这也是医药行业所特有的。

「我们应当永远铭记,药物是为人类而生产,不是为追求利润而制造的。」

这句话是制药公司默沙东创始人乔治·默克所说,当然随后他又非常精明地补充了一句:「只要我们坚守这一信念,利润必将随之而来。」所以吉利德当然是一家伟大的创新药企,瑞德西韦也是非常有希望的药物,第一批2843盒药物也早在2月4日就已经运达北京。但是给商业公司戴上「人民的希望」这顶高帽子就有点过了。吉利德给予中国帮助、搁置专利争议的同时,也是在为其他产品打开中国市场做好铺垫,这是一个互利互惠的过程。

很多人对这款药物看得太重、期望太高,我觉得还是因为习惯了「生病吃药」这个模式。比如你去跑去医院看病,排了半天队,做了各种检查,完了医生对你说一句:「没事!去便利店买袋冰块敷敷就行,忍一忍慢慢自己会好的。」,那这可是要发生医患纠纷的。

有时治愈,经常关怀,总是安慰,现代医学并没有那么发达。患者吃点药缓解一下咳嗽气短的症状,喝些汤剂来平复紧张情绪,如果不幸恶化了医务人员抢救一下,现在只能做到这样,最后还是要靠自身免疫力战胜病毒。对于那些认为「就该给我药治,医生你不负责」的人,我只能引用《红楼梦》中麝月对「偶感风寒」的晴雯所说:

「你太性急了,病来如山倒,病去如抽丝,又不是老君的仙丹,哪有这么多灵药」

总之不管是「老药治新病」、「新药治老病」还是「新药治新病」,人类这种耗时砸钱探索治疗方案的模式,短期之内也不会改变。比起期待药物疫苗,不如长期做好个人保护。更不要想着通过服用药物来预防疾病,预防疾病最好的方法就是提高自身免疫力,其次是注意个人卫生,还有我们所有人应注意的健康礼节。

国内新冠肺炎疫情就是在这样非药物干预措施下日渐好转,甚至慢慢开始出现松懈庆祝的气氛。但是疫情远没有到结束的时候,它给我们带来的影响也不会只是这短短几个月。

这场让我们喝不到奶茶、剃不了头的新冠肺炎疫情,其实最早在2019年12月31日就已经通报全国,如同2003年肆虐全球的「非典」,最早出现在2002年。

同时在这十七年中,中国已经沧海桑田。城镇化率提高,人口更加密集,病毒容易传播。交通更加便利,也是这场疫情蔓延的催化剂。第三产业也超过工业,越来越接近发达国家70%的占比。17年来出口额翻了近8倍,疫情导致工厂停产,供应链断裂,中国至全球遭受的打击都会更大。根据「非典」的历史来预测这次疫情情况,无异于刻舟求剑。

可「神舟」在破浪前行,公共卫生事件预警体系却似乎是一把拔不出的「佩剑」,沉在本世纪初的河底。

但是也出现了一些意料之外的局部利好,这次生鲜电商、线上问诊等提供远程服务等公司,就突然得到了用户教育和推广普及。例如远程办公与在线协作,在境外地区已经有完善的产品,而国内明显还处于起步阶段,这次疫情的刺激和习惯的培养,无疑可以加速行业发展。但最终成功与否,还是要回归用户满意的产品和可盈利的商业模式。使用工业机器人和全自动化流水线的企业可以更快地复工,机器人产业也将迎来一轮新的爆发机遇。对于游戏行业而言,这次疫情带来的流量,也不会解决最关键的版本号审批问题。而股价一飞冲天的医药行业,如前文所提到,是一个高风险高利润长周期的行业,其发展有着自身规律。短期之内资金涌入,并不会让企业发生本质变化,建议A股老哥们趁高位早点空仓。

严峻的经济形势,再加一场严峻的突发疫情,自然有这样一种声音会出现:

因为我们喜欢听故事,喜欢听非黑即白脸谱化的故事,尤其喜欢听自己是受害者的故事。

数字是量化的真实,数字是抽象的细节。

但我们普通民众很难获得第一手消息来判断,我们不知道所在小区发生了多少新冠肺炎病例,我们不知道今年流感可能有多严重,我们也不知道国产疫苗是否安全可接种。所以需要权威部门真正做到消息即时,信息透明,数字公开。如果只是武断辟谣而不公开细节和数据,不解答问题和释清疑惑,等于做实谣言有道理,也给阴谋论留下空间。

当然这次疫情中也发现一些意想不到的数字,比如手机数码厂商的捐款行为也保持着他们的特色。

面对天灾人祸普通人是渺小的,但我们可以努力成为一个身心健康有记忆的正常人,让自己的耳朵听得进哨响,让嘴里塞不下复读的喇叭,让心中埋得了英雄,让眼睛里看得见别人。

还有一些事情即使没有数字我们也能切身感受得到:小区里的鸟叫得更响了,节日的空气质量更好了,今年这个春天更冷一些。当然四季流转,岁月更替,有了医护人员、真正科研工作者和所有一线勇士的全力付出,这次疫情总会过去。我们也不能忘记那些逝去的生命,数字是量化抽象的,但是数字背后是一个个曾经努力生活过的个体,一个个普通家庭的灾难。希望这次个特殊时期得到的经验教训和被迫养成的生活习惯,能让我们在下一次面对季节流感或新型传染病时,做得更好。

一些无需专业知识的长视频可以轻松观看:

我不是太喜欢用「数据」去代替「数字」、「信息」这些词语,数据更多是统计、计算机领域的词汇,我们日常很多提及的所谓「数据」到不了这个程度。

个人觉得「中药」、「西药」是个容易带来偏见的名字。如果像青蒿素一样,欧洲研究所提取中国传统草药制成药物,算「中药」么?如果中国企业研发了一款癌症靶向药美国上市,算「西药」么?宪法使用的「我国传统医药」和「现代医药」会是更好选择。

药物研发并不是一个线性的过程,为了写作方便,文中有些事情顺序可能存在出入,关于瑞德西韦的历史也有很多基于个人推测,只能作为一种看法来参考。药物名字是非常拗口困惑的,所以我用行内代码的格式区分,请程序员们见谅。

我觉得频繁的脚注、插入引用是很打断阅读的事情,况且这也不是一篇专业报道或学术论文,但还是附上参考资料以备查证溯源他用。所用图片是使用Keynote制作而成,为以防万一不能免俗打了水印,不过已经尽量让人看不出来。引用的网络图片都在参考资料中注明。

利益申报:本人非文中提到公司或提到品牌和竞品品牌所在公司的员工或前员工,也不存在利益关系。

THE END
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