一般情况和既往史：55岁男性，9年前因肾钙沉着症导致终末期肾病，并行血透治疗，7月前接受尸体供肾行肾移植术，捐献者感染筛查结果：CMV-DNA、EBV-DNA、EBV-IgG(+)，CMV-IgG、结核分枝杆菌干扰素-γ释放试验(-)。术后规律口服免疫抑制剂，包括抗胸腺细胞球蛋白诱导免疫抑制治疗及泼尼松、霉酚酸酯和他克莫司维持治疗。既往合并结节病、高血压、高脂血症和痛风，复方新诺明、阿司匹林、缬更昔洛韦、拉贝洛尔、硝苯地平、阿托伐他汀治疗中。久居新英格兰，近期无旅行史。余既往史、个人史、家族史无殊。
表1.实验室检测结果
入室查体：体温37.3℃，血压70/50mmHg，心率98次/min，呼吸35次/min，血氧饱和度92-96%@RA（室内氧浓度，roomair），BMI为20.5kg/m2。营养不良，嗜睡状态，言语断续。粘膜干燥，因恶心而无法行咽喉评估。颈部浅表淋巴结未及。肺部听诊可闻及弥漫性吸气相爆裂声。四肢肌力4/5。
放射科医生解读影像结果：胸腹盆CT平扫较6个月前CT显示双肺大量粟粒样结节（图1）。结节呈随机分布，提示为血源性播散。可见微量的双侧胸腔积液，纵隔和双肺门淋巴结钙化大致同前。较前CT见脾显著增大（图2）。新见右下腹移植肾集合系统轻度扩张。
图1.患者入院时胸部影像学正位胸片（图A）显示肺部多发小结节（箭头），呈粟粒状，双肺弥漫性分布。CT肺窗冠状位（图B）和轴位（图C）影像显示较6月前影像新见双肺大量小结节（黄色箭头）。结节呈随机分布，提示为血源性播散。右侧少量胸腔积液（图C，蓝色箭头）。CT软组织窗冠状位影像（图D）显示双侧肺门和隆突下淋巴结肿大，部分钙化（箭头）。可符合慢性结节病。
图2.腹部CT分别为入院前6个月（即基线）（图A）和入院时（图B）腹部软组织窗冠状位CT影像。脾肿大，入院时脾长16厘米。新见少量肝周腹水（箭头）。
急诊科医生汇报诊疗经过：患者入急诊科后，体温升至39.6°C，给予静脉补液和肾上腺素静脉泵入。同时使用万古霉素、头孢吡肟、甲硝唑、左氧氟沙星、多西环素和米卡芬净进行经验性抗感染治疗；保留患者长期用药——复方新诺明和缬更昔洛韦。停用泼尼松和霉酚酸酯，加用氢化可的松治疗。但患者仍需转入ICU，入院后24小时内，血氧饱和度降至84%@RA，经鼻导管2L/min吸氧后血氧饱和度可上升至94%。在肾上腺素持续静脉泵入的基础上加用去甲肾上腺素，以维持平均动脉压在65mmHg以上。另外，予两个单位红细胞成分输血治疗。
治疗后，患者血肌酐降至3.82mg/dL（337.7mmol/L），乳酸降至1.6mmol/L（14.4mg/dL），血钙降至8.9mg/dL（2.2mmol/L）。入ICU后，停用左氧氟沙星和米卡芬净，加用异康唑。
鉴别诊断
真菌感染是实体器官移植者需要重点考虑的机会性感染。该患者在7个月前接受了肾移植，由于未再进行血透治疗，他可能有更多的生活环境暴露机会，这意味着他有很高的真菌感染风险[1]。真菌感染常可导致肺结节；常见的真菌感染包括曲霉菌、毛霉菌和地方性真菌，如组织胞浆菌、皮炎芽孢杆菌和球孢子菌。在免疫力低下的患者中，考虑到日本肺孢子虫感染常见于有肺部症状的宿主；然而，对于接受复方新诺明预防性抗感染治疗的患者来说，此诊断可能性较小，因为复方新诺明可有效预防肺孢子虫肺炎[6]。
该患者需考虑的病毒感染包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、甲型或乙型流感病毒以及严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。
所有这些病毒都会引起肺炎及其他全身性疾病。然而，肺结节的放射学特征并不是其典型表现。该患者出现严重的低血压，该症状由病毒引起可能性小。且患者正在服用缬更昔洛韦片，可有效预防疱疹病毒感染[7]。
肉芽肿性疾病鉴别诊断：
一些患者可能有最初未被识别的结核病风险因素，一旦确定了此类风险因素，就需要对患者进行彻底的复诊。为了确定结核病的诊断，我计划获取患者肺活检标本进行抗酸杆菌涂片、核酸扩增试验和细菌培养。计划从获取诱导痰样本开始评估，但如果抗酸染色和核酸扩增试验呈阴性，我会尽快进行支气管镜检查和肺结节活检。考虑到该患者临床症状的严重程度，以及免疫力低下患者可能有多种并存疾病，我也会同时评估前面讨论的几种诊断。
感染科医生诊断意见
病理讨论
病理科医生：对该患者进行了支气管肺泡灌洗（BAL）；BAL灌洗液涂片抗酸染色阴性。鉴于临床考虑感染性疾病，我们留取了一份痰标本进行病原学涂片和培养，二者抗酸杆菌都为阳性。痰标本验证性核酸扩增试验检出结核分枝杆菌复合群。
此外，经支气管镜获得右下叶肺活检标本，标本由良性的支气管和肺泡组织碎片组成，伴有多发坏死性肉芽肿（图3A）。肉芽肿表现为栅栏状的组织细胞在中央坏死区周围呈环状排布。抗酸染色发现个别细长杆菌，其形态特征与结核分枝杆菌复合群一致（图3B）。
图3.经纤维支气管镜肺活检标本右下叶活检标本苏木精-伊红染色（图A）显示肺实质内有边界清楚的肉芽肿。肉芽肿以松散的组织细胞聚集为特征，在含有核碎屑的中央坏死区周围呈栅栏状排布。抗酸染色（图B）显示坏死区内有多个形态细长的细胞或组织（箭头），其形态与结核分枝杆菌复合群一致。
病理诊断
结核分枝杆菌复合群感染。
治疗策略分析
内科医生：在实体器官移植受者中，免疫反应的多个环节受到抑制，以使移植物存活；其中包括T细胞和巨噬细胞，这两种细胞在控制结核病方面发挥重要作用[25]。减轻免疫抑制是合并严重感染的移植受者的标准治疗方案，以最大限度地提高免疫反应，作为针对性抗感染治疗的辅助手段。一旦该患者确诊为结核病，首先需要停用霉酚酸酯治疗。由于我们没有结核杆菌原发性耐药的证据，所以起始抗结核治疗应选用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇标准四联方案。由于药物之间的相互作用和毒性叠加效果，在移植受者中使用标准的联合疗法往往较为困难；然而，该患者未接受他克莫司或西罗莫斯治疗，这使得可以使用含有利福平的抗结核方案。
我们还考虑了患者结核分枝杆菌的感染源。这会不会是无症状结核病的重新激活？虽然患者移植前结核分枝杆菌干扰素-γ释放试验(-)，但不除外假阴性可能，特别是在患有终末期器质性疾病的患者中[26]。尽管结核病在美国的发病率逐渐下降，但在美国出生的人中，接受血透治疗的患者的患病率相对更高[27]。在该患者中，移植后新发感染结核病的可能性不大，因为患者除了就医外很少与其他人接触，我们也无法从这些接触人群中获取更多信息。
然而，没有临床或实验室证据表明，同一捐献者的其他器官受者出现结核病。分子技术可以作为传统暴露者追踪方法的补充手段，有时可以揭示传播网络和方向[29]。然而，最终几条调查路线都无法确定该患者结核病的传染源。尽管缺乏结核病的临床或实验室证据，但在慎重考虑后，对接受该捐献者器官的另一名受者进行了异烟肼预防性抗结核治疗。
住院治疗情况
尸检报告
图4.尸检标本肺部大体检查（图A）可见双肺均有弥散的斑点状病变，形态与稻谷种子相似。HE染色（图B）可见病变为坏死性肉芽肿（箭头）。心脏肉眼检查（图C）可见心包正常，但苏木精-伊红染色检查（图D）发现微小的肉芽肿性炎症（箭头）。坏死性肉芽肿存在于多个器官，包括肠系膜脂肪组织，抗酸染色（图E）证实了抗酸杆菌的存在。
最终诊断
播散性结核分枝杆菌感染。
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