HPS-THRIVE研究表明按照临床上常用的中等强度他汀治疗时,中国患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者,肝酶升高率(>正常上限值3倍)超过欧洲患者10倍,而肌病风险也高于欧洲人群10倍。随着药物基因组学的研究,遗传因素对他汀不良反应的影响越来越多的进入到临床医生的视线。
SLCO1B1基因会影响他汀药物引起的肌肉不良反应
1、SLCO1B1基因突变提高他汀药物使用后的肌病风险
2008年发表在NEJM上有关辛伐他汀的GWAS研究,对服用80mg辛伐他汀被试者所产生肌病不良反应发现,SLCO1B1基因的单核苷酸多态性rs4149056(SLCO1B1*5),该位点的C等位基因杂合子(CT)和纯合子(CC)携带者发生他汀肌病的风险分别是TT携带者的4.5倍和16.9倍。
研究发现,造成SLCO1B1*5基因型携带者肌病风险增加,是由于SLCO1B1*5变异型导致所编码的肝脏有机阴离子转运多肽转运蛋白(OATP1B1)的活性降低,阻碍了辛伐他汀从血浆向肝脏的转运,故辛伐他汀的血浆浓度升高,肌病风险增加。
2、肌病风险增加的同时还会带来他汀药物依从性的下降
TheSTRENGTHStudy研究了服用辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀的患者因肌肉不良反应而导致的他汀停药。
结果显示,SLCO1B1基因rs4149056位点C等位基因携带者辛伐他汀和阿托伐他汀的停药风险是T等位基因携带者的2.8和1.6倍。
由于他汀种类较多,且临床常常难以对肌痛明确诊断;因此对于患者是否启动他汀治疗对于临床来说是个很大的挑战。
2018年,来自杜克大学精准医学中心的DeepakVoora教授团队在国际上发布的GIST(GenotypeInformedStatinTherapy)study,目的在于探索SLCO1B1基因检测是否能够改善有他汀肌病史的患者重启他汀治疗的依从性和疗效。
结果显示与常规治疗组相比,接受SLCO1B1基因检测指导的GIST组的新他汀处方更多(55.4%vs.38.0%;P=0.04),治疗3个月时的LDL-c水平更低(131.9±42.0vs.144.4±43.0mg/dL;P=0.04)。
试验结束后,常规治疗组获知SLCO1B1检测结果并接受基因指导治疗的患者与GIST组的患者相比,LDL-c水平还有额外的降低(-14.9±37.8vs.9.0±37.3mg/dL;P=0.03)。
APOE基因在指导他汀降脂疗效中所发挥的作用
研究者在TNT研究中选择了5,745名验证组和1,985名对照组患者研究发现,APOE基因多态性在他汀降脂效果中发挥着重要作用。其中E2基因型携带者降脂效果最好,而携带E4基因型或E4/E4纯合型试验者降脂效果最差。