北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会，中国胸外科肺癌联盟
1概述
2发病率
3病理与发病机制
肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变。肺癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。应用抑制破骨细胞活性的药物，如双膦酸盐等可显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动，降低由此引起的高钙血症和高尿钙症。
4临床表现
仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状。肺癌骨转移常伴有严重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等），不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。骨痛为骨转移最主要的临床症状。随着肿瘤增大至骨髓腔内压力>6.67kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加重。肿瘤分泌的前列腺素、白介素-1（interleukin-2,IL-2）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估见附件1）。
5诊断
5.2诊断方法对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐其进行以下检查：
对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下检查：
1.放射性核素骨扫描（emissioncomputedtomography,ECT）检查或正电子发射型计算机断层显像（positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT）检查
2.ECT检查阳性的部位行X线平片
3.ECT检查阳性的部位行CT及/或磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）检查
5.2.1放射性核素显像ECT与PET/CT是筛查骨转移的主要手段。目前ECT是骨转移首选的筛查方法，能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合性骨转移灶，特别是对成骨性转移具有独特的优势。具有灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊的优点；但除了骨转移瘤之外的其他骨病变也可以出现核素浓聚，呈现出假阳性，因此ECT诊断骨转移的特异度较低。PET/CT对于骨转移的灵敏度、特异度更高，18F-FDGPET/CT对于溶骨及骨髓的转移最为敏感，而18F-NaFPET/CT对于成骨性转移最为敏感，因此选择恰当的显像剂对于骨转移寡病灶的诊断更为重要。18F-FDGPET/CT不仅可以反映全身骨骼受累的情况，同时还可以评价肿瘤的全身分期情况，其缺点是价格相对昂贵。新型融合型显像设备PET/MR集成了PET及多参数MRI的多重优势，可能会较PET/CT发现更多、更小或更早的骨转移病灶，但价格昂贵、临床普及性差，临床应用效价比有待进一步观察。
5.2.2X线X线是常规的骨科检查方法，但X线平片检测早期骨转移瘤的灵敏度低，难以发现早期转移灶。常比ECT显示骨转移灶晚3个月-6个月，骨髓内转移未累积皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊。故X线并不作为骨转移的常规检查手段，而是常用于对有临床症状的部位（如：疼痛、病理骨折）或其他影像学检查（如：ECT或MRI）所发现的异常进行补充评估。X线平片有一定的特异性，其操作简单、费用低廉，仍是诊断骨转移的主要诊断工具。
5.2.3CT/增强CTCT较常规X线平片检测骨转移瘤的灵敏度高，是对骨转移的诊断、骨质破坏程度评价较实用的工具。它可更精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块；增强CT有助于显示骨转移瘤的血供特点、病变与周围神经、血管结构的关系。并且有助于判断脊柱的转移瘤组织是否突入椎管、压迫硬膜囊及神经根。CT对全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI禁忌的患者较有价值。而对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润，CT诊断的敏感性较低。
5.2.4MRI检查MRI对于骨转移的诊断有较高的敏感性和特异性，能通过多平面、多序列成像观察，更准确地显示转移侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况；增强MRI有助于显示更多转移灶。MRI有优于全身骨显像的敏感性，可显示ECT无法显示的早期骨转移灶，尤其适用于检测脊柱的转移灶，伴有神经症状的患者。当怀疑骨转移，全身骨显像和X线平片仍不能确定时，可行MRI检查提供诊断证据。MRI对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且MRI有助于骨转移与其他骨病变的鉴别，如感染性病变、良恶性骨折等。
但MRI对于四肢长骨，尤其是皮质骨转移的作用有一定限度。近年来有研究显示，全身MR扫描技术可弥补常规MR扫描范围局限的问题，其诊断骨转移的敏感性同PETCT；PET/MRI也显示出了潜在价值；并且，在骨转移的治疗监测方面，影像学工具包括MRI也有一定的实践意义；但这些工作尚未在临床实践中全面开展。
5.2.5骨活组织检查病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为：如果肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏病灶，骨活检为非必须操作；如果肺癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，则应积极进行活检。骨转移病灶的活检应遵循肌肉骨骼系统肿瘤活检取材的原则，多在CT引导或超声引导下进行，采用穿刺针切割或抽取肿瘤组织，慎用外科切开活检。穿刺活检前应尽量行增强CT或MR扫描，避开坏死区域取材且尽可能选取溶骨性区域取材，以满足常规病理及分子病理学诊断的要求。通常情况下，穿刺活检不会引起病理性骨折事件的发生。
5.2.6骨代谢的生物化学标记（bonebiomarkers）可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度，是近期发现可潜在用于诊断及监控疾病进展的新技术，但因目前尚无前瞻性研究，除碱性磷酸酶（alkalinephosphates,ALP）外，暂不建议临床常规使用。①反映溶骨代谢水平的标记：I型胶原羧基末端肽（carboxyterminalpropeptideoftypeIprocollagen,ICTP）、I型胶原N末端肽（N-telopeptideoftypeIcollagen,NTX）、I型胶原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（bonesialoprotein,BSP）等；②反映成骨代谢水平的标记：骨特异性碱性磷酸酶（bonealkalinephosphatase,BALP）、ALP、I型溶胶原N末端肽（procollagenIN-terminalpropeptide,PINP）等。
5.3诊断标准肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：①临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。
5.4诊断流程见图1。
6治疗
治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREs。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。
主要抗肿瘤方法适应证：
化疗、分子靶向治疗、免疫治疗：多发骨转移灶
镇痛治疗：骨痛
骨改良药：诊断明确的骨转移
放疗：孤立骨转移灶（体外放射治疗），多发骨转移灶（放射性核素治疗），脊髓外压迫，外周神经肿瘤性压迫或侵犯所致疼痛或功能障碍
手术：病理性骨折及脊髓压迫固定术
介入治疗：消融治疗、骨成形术、近距离治疗
心理治疗：出现抑郁或焦虑的患者
6.1骨改良药物推荐双膦酸盐和地诺单抗（denosumab,D-mab）用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方面，患者均可从治疗中受益。
第一代双膦酸盐药物（氯膦酸等）和第二代双膦酸盐药物（帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠）能减轻肿瘤骨转移患者疼痛、预防或延缓SREs和提高患者生活质量。第三代双膦酸盐药物唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠在此基础上，还能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，增加骨质密度，减少骨代谢紊乱。对于骨转移伴严重疼痛的患者，伊班膦酸负荷剂量可快速缓解肿瘤骨转移患者的疼痛。双膦酸盐治疗骨转移的剂量和给药方案见7.6双膦酸盐治疗推荐。
双磷酸盐药物治疗骨转移的用法用量
1.氯膦酸盐片剂1,600mg/d，口服给药；或氯膦酸盐针剂300mg/d，静脉注射，>2h持续5d，之后换成口服给药；
2.帕米膦酸盐90mg，静脉注射>2h，每3周-4周重复一次；
3.唑来膦酸盐4mg，静脉注射>15min，每3周-4周重复一次；
4.伊班膦酸盐6mg，静脉注射>15min，每3周-4周重复一次；伊班膦酸负荷疗法6mg，静脉注射>15min，连续3d，持续每3周-4周重复一次；
5.因卡膦酸二钠10mg，65周岁以上患者推荐剂量为一次5mg，静脉注射2h-4h，每3周-4周重复一次。
6.1.2地诺单抗（denosumab,D-mab）地诺单抗是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL），抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。目前美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）指南中均推荐D-mab可用于肺癌骨转移的治疗，但是目前本药尚未在国内上市。
6.1.3适应证肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH或ALP增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。
6.1.5不良反应及用药注意事项骨改良药物具有较好的耐受性，主要不良反应包括：颌骨坏死、肾毒性、低钙血症以及流感样症状（骨痛、发热、疲乏、寒战及关节或肌肉痛），此外偶有注射部位的轻度反应及不需治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低等。少有因不良反应而中断治疗者，未见长期不良反应。
6.1.5.1颌骨坏死（osteonecrosisofthejaw,ONJ）双膦酸盐所导致的ONJ发生率相当，长期应用双膦酸盐会增加ONJ发生风险。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危险因素，科学预防可以有效降低发生ONJ的风险。因此在初始治疗前应该进行口腔检查及预防性治疗并且保持良好的口腔卫生状态。一旦开始静脉双膦酸盐治疗，应尽量避免侵入性口腔科操作，如果必须进行牙科手术时，应尽量保守处理，减少手术操作范围，一些研究者推荐在进行侵入性操作前的1个月-3个月，应该暂停使用静脉双膦酸盐，待口腔内伤口愈合后再继续双膦酸盐治疗，另外加用抗菌药物也有助于预防ONJ发生。建议至少每6个月进行全面的口腔检查，一旦出现ONJ应早期采取积极治疗。
6.1.5.3低钙血症在应用双膦酸盐治疗期间未补充维生素D和口服钙剂可以使低钙血症的发生率升高5倍-6倍，如果治疗前血钙低于正常水平或肾功能不全均可进一步增加低钙血症发生的风险。因此在双膦酸盐治疗期间应注意每日补充适量维生素D和口服钙剂（500mg/d），在治疗初期和治疗期间监测血钙变化。
6.2药物治疗
6.2.1化疗肺癌骨转移患者治疗前一般情况评估见附件2体能状态（performancestatus,PS）评分。化疗适应证：PS评分≤2分（附件3，ZPS评分，5分法），重要器官功能可耐受化疗。对于小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）的化疗PS评分可放宽至3分。
含铂双药联合化疗是晚期驱动基因阴性肺癌患者的标准一线方案，在缓解率和生存期方面均显著优于单药方案。推荐以顺铂或卡铂为基础的含铂双药方案。全身化疗可改善患者一般情况，提高生活质量。对于骨转移，一般需同时联合双膦酸盐药物，具体参考见《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2019.V1》中复发和转移一章、《ESMO转移性非小细胞肺癌临床实践指南》中骨转移治疗以及《原发性肺癌诊疗指南（2018版）》，鼓励患者参加临床试验。
6.2.2分子靶向治疗肺癌的分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的驱动基因，从分子水平上阻断肿瘤信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治疗模式。根据药物的作用靶点，肺癌常用的分子靶向治疗药物包括：
（一）以表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）突变为靶点EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRtyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI），如第一代EGFR-TKI、吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，第二代的阿法替尼以及第三代的奥西替尼在具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者中的疗效已经得到肯定。国外研究发现吉非替尼可以抑制骨的重吸收，在发挥抗肿瘤治疗的同时也可以显著改善病理性骨折的发生，并且可以有更好的生存获益。因此对携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌骨转移患者，EGFR-TKI可作为一线治疗方案，对于EGFR-TKI治疗后进展并且T790M突变阳性的患者推荐奥西替尼治疗。
小分子抗VEGFR多靶点酪氨酸激酶抑制剂如安罗替尼也可用于肺癌骨转移患者的三线治疗。
6.3镇痛治疗对于肺癌骨转移疼痛的处理应采用综合治疗手段，即根据患者的病情、身体状况、疼痛部位及特点，应用恰当的止痛治疗手段，及早、持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物的不良反应，提高患者生活质量。肺癌骨转移的镇痛治疗包括药物治疗和非药物治疗，后者包括放疗、手术和介入治疗。介入治疗是指神经阻滞术、神经松解术、经皮椎体成形术、神经损毁性手术及射频消融术等侵袭性干预措施。
6.3.1疼痛评估对于肺癌骨转移疼痛患者，充分进行疼痛评估是合理、有效镇痛治疗的前提，应当遵循“常规、量化、全面、动态”的癌痛评估原则（参照《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》）。常规评估中需要注意爆发性发作的原因，如有无急需处理的病理性骨折及脊髓压迫等急症；量化评估中应重点评估最近24h内患者最严重和最轻的疼痛程度以及平常情况的疼痛程度。通常应用数字分级法（numericalratingscale,NRS）、面部表情评估量表法及主诉疼痛程度分级法（verbalratingscales,VRS）三种方法（见附件1）；对疼痛病因和类型、疼痛发作情况（疼痛的部位、性质、程度、加重或减轻的因素）、止痛治疗情况、重要器官功能情况、心理精神情况、家庭及社会支持情况以及既往史（如精神病史、药物滥用史）等进行全面评估；对疼痛需进行全程、动态监测，评估癌痛患者的疼痛症状及变化情况。
6.3.2镇痛药物应用原则对于肺癌骨转移患者疼痛药物治疗应结合世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）癌症三阶梯止痛治疗指导原则（见附件4）和《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指导原则，肺癌骨转移疼痛患者药物止痛治疗遵循口服给药、按阶梯给药、按时给药、个体化给药和注意具体细节五大基本原则。
对于肺癌骨转移疼痛药物选择和治疗遵循《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指导原则：即应当根据癌症患者疼痛的性质、程度、正在接受的治疗和伴随疾病等情况，合理地选择止痛药物和辅助镇痛药物，个体化调整用药剂量、给药频率，积极防治不良反应，以期获得最佳止痛效果，且减少不良反应。
6.3.3常用镇痛药物种类及注意事项
（1）非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚：非甾体类抗炎药物具有止痛和抗炎作用。常见的有阿司匹林、布洛芬。有研究表明，选择性COX-2抑制剂可以减轻啮齿动物的骨痛行为，长期治疗也可减少肿瘤负荷和引起破骨细胞的破坏。常用选择性COX-2抑制剂有塞来昔布、依托考昔。对乙酰氨基酚具有镇痛和解热作用，但不具有抗炎作用。食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）建议患者每日对乙酰氨基酚用量最多4g，并在处方产品中每单位剂量（如每片、每粒胶囊）对乙酰氨基酚限制在325mg，以减少因过量服用引起的严重肝损伤风险。常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛。
（2）阿片类药物：是中、重度癌痛治疗的首选药物。
对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长期使用阿片类止痛药时，首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要时可以自控镇痛给药。使用阿片类药物时需要注意剂量滴定方法、维持用药选择和不良反应管理，具体如下：
②维持用药。在我国常用的长效阿片类药物有吗啡缓释片、羟考酮缓释片和芬太尼透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应备用短效阿片类止痛药，用于爆发性疼痛。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂量为前24h用药总量的10%-20%。每日短效阿片解救用药次数≥3次时，应当考虑将前24h解救用药换算成长效阿片类药按时给药。
阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表（见表2）。换用另一种阿片类药时，仍然需要仔细观察病情变化，并且个体化滴定用药剂量。
如需减少或停用阿片类药物，应该采用逐渐减量法，一般情况下阿片剂量可按照每天剂量减少10%-25%，直到每天剂量相当于30mg口服吗啡的药量，再继续服用2d后即可停药。
（3）双膦酸盐：可改善肿瘤骨组织的酸性微环境，导致骨溶解减少，减轻癌痛（详见6.1骨改良药物）。
（4）辅助镇痛用药：主要包括抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、皮质激素、N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）拮抗剂和局部麻醉药等。辅助用药的种类选择和剂量调整，也需要个体化对待。常用于神经病理性疼痛的辅助药物：
①抗惊厥类药物：用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛。
②三环类抗抑郁药：用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，该类药物也可以改善心情、改善睡眠。
③激素类药物：对于肺癌脊柱转移有脊髓压迫症状的患者具有较好的治疗效果，常用药物包括甲基强的松龙、地塞米松等。
肺癌骨转移疼痛镇痛药物选择和使用具体见附件5，但在肺癌骨转移患者出现爆发痛、尿潴留、感觉异常的患者中，需要严格鉴别是否为病理性骨折及脊髓压迫所致。
癌痛综合治疗
1.癌痛综合评估（见附件1）
2.姑息性抗癌治疗及全身性非阿片类/阿片类镇痛药物
3.全身阿片类药物治疗弊大于利时，考虑非侵袭性干预措施：恰当姑息性抗癌治疗；加用非阿片类药物；加用辅助药物；应用认知和行为干预措施；借助矫形疗法、其他物理疗法和社会心理干预
4.全身阿片类药物治疗弊大于利时，考虑侵袭性干预措施：区域性止痛技术；神经阻滞术；神经切断术
5.若上述方法无效时，应用镇静剂等辅助药物协助处理顽固性疼痛
6.4放射治疗放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。放射治疗包括外照射和放射性核素治疗两类。
6.4.1体外放射治疗体外放射治疗是肺癌骨转移姑息性放疗的首选方法，对经化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生病理性骨折和脊髓压迫症的患者，局部放疗可迅速有效地缓解骨破坏和软组织病变导致的疼痛。对于长骨骨折患者，放疗可有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。随着放疗技术的发展，立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiotherapy,SBRT）的出现给肺癌骨转移患者带来了新的希望。SBRT可显著提高患者的局部控制率，并可显著缓解骨转移引起的疼痛症状，给患者带来更好的生活质量。
由于双膦酸盐阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，故可常规联用双膦酸盐以增强骨转移灶对放疗的敏感性。
（1）治疗前评估患者全身症状及其他部位肿瘤情况：
①患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价：
骨转移部位：
1.承重骨即使无症状亦可预防照射，减少骨不良事件发生；
2.非承重骨其他治疗手段缓解疼痛症状无效、影响功能，尽早局部放疗。
（2）体外放射治疗适应证：①有疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）；③骨寡转移SBRT治疗。
骨痛需要放疗的SREs定义：①非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS4分），经中度止痛药无效而接受放疗属于SREs；②承重骨骨转移，伴疼痛（VAS4分）接受放疗属于SREs；③承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗则属于伴随治疗。
（三）体外放射治疗常用剂量及分割方法：①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次-10Gy/次）；⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量，包括采用SBRT技术。
（四）单次放射及多次放射的适应证：单次放射适用于：①非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患者。
多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者。
（五）疗效评价：①疼痛改善程度：完全缓解：指疼痛明显减轻或基本消失，恢复正常活动，基本可以不用止痛药。部分缓解：指疼痛减轻，止痛药使用明显减少，因骨转移所导致的功能障碍部分缓解；无效：疼痛略减轻或无明显缓解，止痛药物剂量不能减少。②影像学检查。
6.4.2放射性核素治疗放射性核素治疗放射性核素治疗是肺癌骨转移的一种有效的治疗手段。放射性核素治疗应严格掌握适应证，不能优先选择。主要是由于部分患者放射性核素治疗后会出现明显的骨髓抑制且恢复较慢，影响化疗等后续全身治疗。因此，放射性核素治疗前应影像学确认，多学科共同评估，为患者选择合适的治疗方案及恰当的治疗时机。
（一）目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物是89Sr。89Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.5d，骨组织中射程约3mm，发射纯β射线，其体内代谢特点与钙相似。肿瘤细胞破坏骨组织，导致成骨修复活跃，骨组织代谢增高，浓聚大量的89Sr。病变骨组织与正常骨组织的摄取比为2:1-25:1；89Sr在正常骨的有效半衰期为14d，在肿瘤骨转移灶内的有效半衰期长于50d，因此可使病灶获得较高的辐射吸收剂量，所以能获得较好疗效。
（二）适应证及禁忌证、适应证：（1）诊断明确的多发性骨转移肿瘤，99Tcm-MDP骨显像证实骨转移病灶处有浓聚。即使X线检查为溶骨性病灶，只要骨显像该病灶浓聚99Tcm-MDP，89Sr治疗就可能获得疗效。（2）原发性骨肿瘤未能手术切除或术后残留病灶或伴骨内多发转移者，99Tcm-MDP骨显像证实病灶处有浓聚。（3）治疗前1周内的血红蛋白>90g/L，白细胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。
（三）注意事项：89Sr治疗前后行局部放疗是安全的，但治疗前后3个月内应避免行大野放疗（半身放疗）；在89Sr治疗前4周-8周内、治疗后6周-12周内应停用具有长效骨髓抑制作用的化疗药物；DIC是89Sr治疗后引起严重血小板减少症的危险因素，在89Sr治疗前应行凝血功能检测以排除亚临床DIC，尤其应注意近期有血小板急剧降低的患者；应排除非骨肿瘤导致的骨痛患者，如脊髓压迫、肿瘤组织压迫等；如受肿瘤侵犯的骨骼有50%以上的骨质破坏（尤其是四肢骨），或者伴有病理性骨折，应避免单独使用89Sr治疗。
（四）常用剂量及方法：常用剂量为1.48MBq/kg-2.22MBq/kg，成人一般为148MBq/次。临床结果表明，低于1.11MBq/kg缓解疼痛的疗效不好，过大剂量不但加重经济负担和不良反应，而且疗效并不随剂量的增加而提高。
6.5.1外科治疗的主要目的包括：1）获得骨转移病灶的组织学诊断，便于肿瘤的进一步内科治疗；2）缓解疼痛；3）预防或治疗骨折；4）提高生存质量；5）减少或避免运动系统功能受损所引发的并发症，间接提高患者生存期。
6.5.2外科治疗的适应证包括：1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压或者高风险者。
6.5.3外科治疗时机1）有恶性肿瘤病史，影像学及组织学检查为单发骨转移者；2）负重骨出现平片可见的骨破坏；3）保守治疗后，骨破坏仍继续加重的患者；4）保守治疗后，疼痛仍继续加重的患者；5）保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复者；6）已经出现病理骨折的患者；7）有神经压迫症状者；8）脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性大的患者；9）放、化疗治疗不敏感骨转移灶，如肾癌骨转移等。
6.5.4不同部位外科治疗的手术适应证
（一）负重长管状骨：1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径>2.5cm；4）病变>50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。
需要注意：应在病理骨折发生前进行外科干预，使患者免受不必要的骨折痛苦。预防性内固定的治疗比已发生骨折的治疗要简单和安全。应用Mirels评分系统（详见表3）可有效评估病理骨折风险，从而指导预防性内固定的实施，评分7分及以下可暂时不考虑手术，而评分7分以上者，应考虑手术治疗。
（二）脊柱：1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。
（三）骨盆：1）髋臼即将或已发生病理骨折；2）顽固性疼痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。
6.5.5外科禁忌证对于下列因素应考虑非手术治疗：1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。
6.5.6外科治疗的基本思想及关键点
（2）长管状骨转移癌外科治疗关键点：1）内置物坚强、稳定；2）治疗包括所有骨强度降低区；3）尽可能切除肿瘤；4）内置物寿命长于患者寿命。
（3）脊柱转移瘤外科治疗关键点：1）病变多位于椎体，可采用前入路；2）尽量去除肿瘤，彻底解除对脊髓的压迫；3）避免单纯后路椎板减压术，这可能会加重脊柱不稳定；4）前路重建纠正后突畸形，后路重建维护脊柱稳定性；5）椎体成形术并不完全适于椎体转移瘤的治疗，风险大且效果不确定。
（4）骨盆转移瘤外科治疗关键点：1）未累及髋臼的髂骨病变，应用内固定及骨水泥加强应力传导区；2）累及髋臼的髂骨病变，可考虑行全髋关节置换，并应用内固定及骨水泥加强应力传导区；3）非应力传导区病变（耻、坐骨），可行单纯切除。
随着肺癌整体治疗的明显提高和骨转移瘤多学科综合治疗模式的发展，我们需要提高多学科对骨转移瘤外科治疗的认识，同时也要提高外科医生的肿瘤学知识。建立较为完善的骨转移癌外科治疗综合评估系统，在多学科综合治疗指导下为患者选择恰当的综合治疗方式，显得尤为重要。肿瘤内科医生提供的全身治疗，骨科医师提供的外科治疗，以及放疗科医师的放疗支持，需要进行综合考虑，合理综合应用将有助于提高患者的生存质量及总生存期。
6.6介入治疗随着微创理念的更新及医疗技术的进步，多种影像引导下的微创介入治疗技术在肺癌骨转移局部控制、减轻疼痛、改善生活质量方面的应用也逐渐成熟。
目前常用手段主要包括消融治疗（射频消融、微波消融、激光消融、冷冻消融以及高强度聚焦超声等）、骨成形术、近距离治疗（放射性粒子植入）等。因其具有操作简便、创伤微小、安全性高、副作用少、恢复快速等优点而为无法耐受或不愿接受其他治疗手段的患者提供了另一种选择。
6.6.1消融治疗肺癌骨转移的消融治疗是利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死的一种精准微创的治疗技术。
其适应证及禁忌证如下：
适应证：（1）因全身情况差不能耐受手术或拒绝手术、放疗后复发者；（2）病灶数目≤5个，病灶边缘距脊髓、神经等重要结构≥1cm；（3）中重度疼痛，疼痛评分≥4分。
禁忌证：（1）严重的肝肾心肺脑功能不全者；（2）严重的出血倾向，血小板计数<50×109/L。
文献报道消融术后1周，患者疼痛感受减轻，生活质量改善。随访1个月时92%的患者疼痛缓解，6个月81%的患者疼痛缓解。有学者使用冷冻消融、聚焦超声治疗骨转移引发疼痛方面也收到了与射频消融类似的效果。
6.6.2骨成形术骨成形术（osteoplasty）是经穿刺通道将甲基丙烯酸甲酯（PMMA，又称骨水泥）注入病灶内，从而达到稳定骨结构、缓解疼痛和局部控制肿瘤的介入治疗技术。包括经皮椎体成形术、后凸成形术、全身不规则骨及四肢长骨骨水泥灌注术等。
适应证：经皮骨成形术适用于各种溶骨性骨原发肿瘤或骨转移瘤。
禁忌证：（1）严重神经系统疾患或全身情况差难以耐受手术及麻醉；（2）难以纠正的凝血障碍；（3）肿瘤侵及重要的脏器、神经、血管；（4）活动性感染；（5）病变有5处以上转移灶或广泛性弥漫性转移。
文献报道骨成形术可显著缓解患者骨转移部位的疼痛且复发率低。有学者通过对肺癌椎体转移病例行椎体成形术后3个月、6个月、12个月及≥18个月的随访，发现局部控制率分别为100%、97.2%、93.05%及85.71%，显示局控效果显著。
6.6.3近距离治疗近距离治疗是指将密封的固体辐射源置入人体病灶内部进而治疗肿瘤的一种微创治疗方法，我国用于肺癌骨转移的放射源一般为125I。放射源产生的射线进入组织后可以通过产生氧自由基来杀死肿瘤细胞，同时可以通过破坏肿瘤细胞细胞核内的DNA和抑制有丝分裂来杀死肿瘤细胞。射线持续的照射可以产生累积损伤，从而减轻肿瘤组织引起的生物学疼痛。
适应证：（1）拒绝或不适合手术切除、拒绝外放射治疗，手术或外放射治疗后复发者，肿瘤大小≤7cm；（2）有合适的穿刺路径；（3）身体条件良好（Karnofsky评分>70分）；（4）能耐受放射性粒子植入手术；（5）预计寿命≥3个月。
文献报道近距离治疗的局部控制率很高且术后2个月-12个月患者骨转移的疼痛明显减轻，缓解率接近100%。生活质量（包括睡眠质量、饮食、精神状态、KPS评分）较治疗前亦有明显改善。同时因近距离治疗具有局部肿瘤完全辐射而周围正常组织剂量低、瘤体内剂量分布均匀、可重复植入等优点，是一种局部控制肿瘤、减轻疼痛的有效治疗方法。
6.7.2心理治疗的主要内容及方法心理社会干预可以有效缓解癌症患者的心理痛苦并改善总体生活质量。支持性治疗、认知-行为治疗、家庭治疗以及CALM
（ManagingCancerAndLivingMeaningfully）治疗是比较常用的心理治疗方式。癌症患者焦虑、抑郁的主要临床表现及治疗方法见附件6。
6.7.3焦虑抑郁障碍的治疗包含精神药物治疗和心理治疗。对于轻到中度焦虑抑郁障碍患者可选择心理治疗、支持治疗、行为治疗等，而重度焦虑抑郁障碍则首选药物治疗，大多数情况下，可选择联合治疗。常用癌症患者的主要抗焦虑和抗抑郁药物用法及注意事项参见附件7和附件8。
6.8肺癌骨转移治疗流程见图2。
7诊疗推荐
7.1诊断推荐
1放射性核素骨扫描（ECT）检查或PET-CT检查
2ECT检查阳性的部位行X线平片
3ECT检查阳性的部位行CT及/或MRI检查
4血常规、肌酐、肝功能、电解质、血清钙等生化指标检查
7.2化疗、分子靶向治疗及免疫治疗推荐
含铂化疗方案或联合贝伐珠单抗是非小细胞肺癌骨转移的标准一线治疗方案，对携带EGFR敏感突变或者ALK、ROS-1融合基因阳性患者，推荐尽早使用EGFR-TKI或克唑替尼治疗，对于驱动基因阴性晚期肺癌，免疫治疗也是推荐的选择。
7.3放射治疗推荐
骨转移姑息性放射治疗及选择：
1.体外照射：局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法体外放射治疗适应证：①有疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）；③骨寡转移SBRT治疗。
体外放疗常用剂量及分割方法：（选择下列方法之一）：①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次-10Gy/次）；⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量，包括采用SBRT技术。放疗可常规联合双膦酸盐治疗。
2.放射性核素：全身性内照射放疗，是肺癌骨转移的一种有效的治疗手段。
目前骨转移癌放射性核素治疗常用药物包括：89Sr和153Sm，153Sm已较少应用。
适应证：①经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；②骨转移肿瘤患者伴骨痛；③白细胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。
禁忌证：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、肝肾功能障碍患者；③近期（6周内）进行过细胞毒素治疗患者。
常用剂量及方法：89Sr常用剂量为1.48MBq/k-2.22MBq/kg，成人一般为148MBq/次，3个月-6个月后可重复应用。给药方法：一次静脉缓慢注射给药（1min-2min）。
注意：该治疗发生骨髓抑制风险较高，且恢复较慢（约12周）。
7.4外科治疗推荐
1.负重长管状骨手术适应证：1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径>2.5cm；4）病变>50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。
2.脊柱：1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。
3.骨盆：1）髋臼即将或已发生病理骨折；2）顽固性疼痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。
4.适应证：1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压、或者高风险者。
5.禁忌证：对于下列因素应考虑非手术治疗:1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。
7.5镇痛治疗用药推荐
常用三阶梯镇痛药物
阶梯药物
第一阶梯对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双
氯芬酸钠、塞来昔布
第二阶梯可待因、布桂嗪、曲马多、泰勒宁
第三阶梯吗啡、硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴
剂、美沙酮
7.6双膦酸盐治疗推荐
双膦酸盐药物治疗骨转移的用法用量
4.伊班膦酸盐6mg，静脉注射>15min，每3周-4周重复一次；伊班膦酸负荷疗法6mg，静脉注射>15min，连续3d，持续每3周-4周重复一次。
双膦酸盐适应证
1.适应证：①骨转移引起的高钙血症；②骨转移引起的骨痛；③ECT异常，X线或CT、MRI证实骨转移；④ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏；⑤无骨痛症状，但影像学诊断为骨破坏。
2.下列情况不推荐使用双膦酸盐：①ECT异常，X线正常，CT或MRI也未显示骨破坏；②存在骨转移风险（LDH或ALP增高）的患者。
双膦酸盐停药指征
2.继续用药不能获益。
7.7心理干预推荐
轻度焦虑抑郁临床医护人员给予一些支持性干预
·说明诊断、治疗选择和副作用
·确保患者理解疾病和治疗选择
·推荐适合的患者读物
·告诉患者过渡期会更容易感受到痛
·承认有痛苦
·建立信任
重度焦虑抑郁
·药物治疗*联合心理社会干预；需提供专业的心理社会服务
·镇痛药
·抗焦虑药
·安眠药
·抗抑郁药
·支持小组和/或个体咨询
·家庭支持和咨询
·放松、冥想、创造性治疗
*抗抑郁药应根据患者的症状及药理因素(包括不良反应、耐受性以及潜在的药物交互作用)进行选择。在抗抑郁治疗的第一周内应评估药物不良反应，若出现不良反应，应停药或换药。
附件：
1.疼痛量化评估常用方法；2.患者一般情况评估（Karnofsky评分）；3.ZPS评分；4.WHO癌痛三阶梯止痛；5.常见癌痛治疗药物表；6.焦虑、抑郁主要临床表现及治疗；7.癌症患者抗焦虑药物；8.癌症患者抗抑郁药物
专家组成员：
发起人：支修益（首都医科大学肺癌诊疗中心，首都医科大学宣武医院胸外科），王洁（中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科）
参与专家：周彩存（上海市肺科医院肿瘤科），陆舜（上海市肺部肿瘤临床医学中心，上海交通大学附属胸科医院），刘晓晴（解放军总医院第五医学中心肿瘤科），张兰军（中山大学附属肿瘤医院胸外科），王长利（天津市肿瘤医院肺部肿瘤科），陈军（天津医科大学总医院肺部肿瘤外科），杨跃（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室胸外二科）