内皮功能障碍是心血管疾病的早期致病事件，与高血压、冠心病、卒中或糖尿病和肥胖症的血管并发症中的氧化应激和低慢性炎症有关。本研究的目的是总结目前关于尿石症致病机制与内皮功能障碍和心血管疾病发展有关的知识。
内皮功能障碍：尿石症与心血管疾病之间的中间临床特征
方法：将术语"尿石症"、"肾结石"或"肾结石"与"心血管疾病"、"心肌梗死"、"卒中"或"内皮功能障碍"混合进行非系统评价。
1.引言
2.文献检索方法
3.ROS和肾脏氧化应激源
4.氧化应激和内皮功能障碍
血管内皮充当调节营养物质、激素和大分子从血液到周围组织的通道的中间相，但也确保血液的流动性并有助于体内平衡。因此，内皮现在被认为是身体最大的内分泌、自分泌和旁分泌器官，它分泌调节血管张力、内皮和血管平滑肌细胞增殖、凝血、炎症和通透性的血管活性和营养介质[27,28]。响应流动诱导的剪切应力或化学信号，内皮细胞释放血管扩张剂、抗凝集剂和抗炎因子，例如一氧化氮(NO)、环氧合酶(COX)衍生的前列环素(PgI2)或内皮衍生的超极化因子(EDHF))，另一方面，血管收缩剂、促聚集和增殖介质，如血栓素A2(TXA2)、ROS和内皮素1(ET-1)[29]。内皮细胞还通过诱导白细胞粘附分子、细胞因子或ROS募集炎症细胞来调节免疫反应[4,30]。
5.肾结石、氧化应激和炎症
尿石症的发病机制
肾结石是指起源于肾脏的结石的存在;它们是由于尿液中排泄的物质结晶而形成的。它影响大约10%的人口，复发率很高。钙结石约占总量的80%，而尿酸占15%。其他不太常见的组合物是胱氨酸或鸟粪石。已经确定了结石形成的四种不同的可能机制：
（1）兰德尔斑块的生长，主要见于特发性草酸钙（CaOx）结石形成剂，其中大多数结石形成于兰德尔斑块;
（2）贝里尼导管塞的生长，主要见于CaOx和磷酸钙（CaP）成型剂;
（3）髓内集管内形成微晶，仅在胱氨酸尿中观察到;
（4）在肾盏或肾集合系统内的游离溶液中形成，这些在原发性高草酸尿症或有Roux-en-Y胃旁路术治疗的肥胖者伴有CaOx结石、透钙结石和羟基磷灰石结石形成者中观察到。氧化应激与内皮损伤的前两种机制有关，这是结石形成的重要步骤[42]。
在大多数特发性结石形成者中，CaP在亨利氏环基底膜上的初始沉积，似乎是形成随后钙结石的病灶。潜在的肾细胞损伤，增加了晶体附着在肾上皮细胞上的可能性。受损细胞的碎片可以促进结石成核，超过将形成肾结石的晶体聚集[43]。将肾上皮细胞或其他细胞暴露于Ox和/或CaOx和/或CaP晶体的组织培养物中，可以提供晶体迅速结合到上皮细胞表面的证据，随后细胞内吞晶体。特异性编码基因，转录激活物，基质调节剂，生长因子以及炎症和抗炎分子（如MCP-1，骨桥蛋白（OPN），前列腺素E2，骨凝集素和纤连蛋白）的表达增加。这些分子诱导炎症和纤维化，以及生物矿化的调节[43]。据报道，暴露于CaOx晶体的肾细胞会分泌O2抗氧化剂和自由基清除剂，可以改善细胞损伤。
慢性低度炎症疾病和尿石症
流行病学研究为代谢和心血管疾病与肾结石之间的关联提供了证据。此外，饮食因素被认为是工业化国家尿石症发病率上升的原因，从70年代的约3%上升到目前的约9%[51，52]。与健康人相比，代谢综合征患者发生尿石症的风险估计值在1.5-2.2之间[2，53]。在存在炎症状态的肥胖过程中，氧化应激继发于脂质毒性。在大多数组织中，脂肪毒性包括由游离脂肪酸（FFA）氧化产生的有毒代谢物引发的线粒体功能障碍，导致细胞凋亡。肾脏作为脂肪毒性的靶器官，表现出肾小球和肾小管病变（主要是近端肾小管）。肥胖症的肾脏损伤机制是液体毒性和非液体毒性。脂肪毒性引起的肾损伤是由于细胞内FFA过量引起的，其异常的线粒体代谢增加了代谢物如神经酰胺或二酰基甘油的产生。后者的ROS产生和氧化应激会损害细胞器，改变细胞内信号机制，释放促炎因子和脂质诱导的细胞凋亡[54]。
流行病学研究也与糖尿病和尿石症有关。一项超过200，000名美国受试者的横断面研究确定，男性RR在1.31（95%CI1.11–1.54）之间，年轻女性为1.67（95%CI1.28–2.20）的糖尿病患者发生尿石症的风险较高[55]。相反，在一项基于23，349例患者的自我报告问卷的横断面研究中，肾结石形成者患糖尿病的患病率（OR1.475;95%CI1.283–1.696）高于非结石形成者[56]。对3561例肾结石病例的电子数据的病例对照研究也显示，肾结石患者的糖尿病患病率较高。关于结石成分，与其他结石成石类型相比，糖尿病的尿酸成石剂更多。这一特征的解释是因为II型糖尿病患者的尿液pH值较低[57]。高血糖和糖尿与肾脏处理钙、磷和尿酸的改变有关。在糖尿病患者中，已有报道，当血糖控制不佳时，钙和磷排泄增加以及草酸盐和尿酸排泄增加。所有这些都是糖尿病患者肾结石发展的危险因素[58，59，60]。
此外，高血糖激活涉及二酰基甘油，蛋白激酶C和NADPH氧化酶的特定代谢途径，最终形成ROS。ROS生成的增加导致氧化应激，诱导多种细胞变化[61]。高葡萄糖诱导的损伤和炎症导致细胞凋亡和坏死，可能导致心脏、视网膜、神经系统和肾脏的组织损伤。据信，糖尿病并发症是持续性高血糖诱导的低度炎症和细胞死亡的结果[62]。
关于心血管疾病，患有肺结石的患者也比非结石形成者更频繁地发生高血压。锂蒂亚斯患者高血压的多因素调整OR估计在1.24-1.96之间。此外，女性锂硫滞患者患高血压和冠心病（CHD）的风险高于男性（1.43vs.1.31，p=0.01）[63]。在这方面，高血压患者也出现较高的肾结石风险（OR=2.1195%CI1.17–3.81），Kim等人的研究表明高血压是结石复发的独立因素[64]。发现高血压大鼠的动物模型比正常血压大鼠更容易发生肾结石[65]。高血压也与氧化应激有关。血管以及其他器官（包括心脏，肾脏和大脑）中的ROS产生参与血压调节。
此外，所有血管细胞类型都产生ROS，包括内皮细胞，平滑肌，外膜成纤维细胞和血管周围脂肪细胞。ROS与高血压之间的因果关系可能发生在血管水平，其中氧化应激促进ED[4，27，66]。中枢神经系统中的氧化还原信号传导在神经元控制血压中也很重要，肾脏氧化应激与肾小球损伤、蛋白尿、离子转运改变、容量潴留和肾单位丢失有关，所有这些都会影响高血压的发展[67]。高血压患者的血浆氧化标志物水平升高。高血压患者阻力动脉的血管平滑肌细胞中ROS的产生增加，与NADPH氧化酶的上调有关。抗氧化能力下降也有助于高血压患者的OS。高血压患者的活性降低，抗氧化剂酶（包括SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）含量降低[68，69，70]。
6.内皮功能障碍：临床意义、检测和纠正
这些药物包括降脂治疗、血管紧张素转换酶抑制剂、抗氧化剂或基于减少高血糖的疗法、饮食和运动[113]。他汀类药物治疗已被证明可以改善动脉粥样硬化患者冠状动脉内皮介导的反应[114]。他汀类药物观察到的临床益处似乎超过了降低胆固醇的预期益处，这表明他汀类药物可能会产生非脂质效应，其中可能涉及ED的改善。这些因素包括增加eNOS的可用性，抑制Rho/Rho信号传导的活性，降低粘附分子P选择蛋白和细胞间细胞粘附分子-1（ICAM-1）的循环水平[115]]为研究抗氧化治疗对临床终点和动脉粥样硬化进展的影响而进行的大规模临床试验尚未发现对心血管结局的有益影响[116]。
尿石症和心血管疾病通过流行病学研究（表1).当时已报道了3例Metanalysis[123，124，125]。他们都观察到CAD和尿石症之间的显着关联，RR在1.20和1.24之间。其中两人（Peng和Liu）也报告了结石病与卒中，更具体地说是与心肌梗死和冠状动脉血运重建的显着关联。对亚组的分析在这一点上观察到不确定的结果;Peng等人观察到男性（RR：1.23;95%CI：1.02-1.49）比女性（RR：1.01;95%CI：0.92-1.11）更高的CHD风险，尽管女性表现出更高的中风风险（RR：1.12;95%CI：1.03-1.21）高于男性（RR：1.03-95%;置信区间：0.98–1.09），以及心肌梗死（RR：1.3795%置信区间：1.13–1.67vs.1.0195%置信区间：0.92–1.11–1.49）。
同样，据报道，与男性相比，女性患冠心病的风险显着更高（RR：1.43;95%CI：1.12-1.82），为95%（RR：1.14;CI：0.98–1.38）[125]，同样，Liu[124]观察到女性心肌梗死的风险增加（HR：1.49;CI：1.21-1.82）与男性相比，没有观察到关联（HR：1.15;CI：0.89–1.50）。除这些研究外，美国和亚洲的锂蒂亚斯患者亚群更容易患冠心病和脑卒中[123]。Kim等人报告了最新的研究，该研究未包含在三种metanalysis中的任何一项中，用于评估肾结石与中风之间的关系。
两组上调的大多数蛋白质都参与凝血，纤维蛋白溶解，代谢和OS，所有这些都是CVD危险因素。这些结果还通过蛋白质组学尿液分析提示尿石症与CVD之间存在共同的危险因素。据报道，高草酸尿在动物模型和细胞培养研究中也会导致全身性ED。在大鼠模型中诱导高草酸尿与全身和肾组织ADMA增加有关。ADMA是NOS的内源性竞争性抑制剂，与ED和动脉粥样硬化有关。这些结果再次表明，由高草酸尿引发的肾上皮损伤（由ROS介导）和ED之间的相互作用。近端肾小管细胞与内皮细胞之间的密切接触使高草酸尿影响内皮细胞合成血管活性物质、生长调节剂和炎症因子的能力[6](图1).另一项与内皮细胞和上皮细胞共培养的细胞培养研究表明，通过用强效抗氧化剂拮抗ADMA并恢复内皮功能，通过降低肾组织中的OS，高草酸尿诱导内皮肾小管细胞损伤具有保护作用[136]。
图1氧化应激介导的上皮细胞损伤、细胞死亡和结石形成与内皮依赖性血管舒张增强ROS和炎症反应受损引发的内皮功能障碍之间的相互作用。
8.结语
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