莱姆病是一种经蜱叮咬传播由伯氏疏螺旋体感染所致的人兽共患自然疫源性疾病,主要流行于温带和亚热带地区。该病系全身性疾病,可影响皮肤、关节、神经系统和心脏等多种脏器。莱姆病临床表现多样,诊断困难,易造成误诊和漏诊,若患者得不到早期诊断和及时治疗,致残率较高,对人类健康危害甚大。中国微生物学会人兽共患病病原专业委员会和中国医药生物技术协会生物诊断技术分会的专家学者,梳理莱姆病的流行病学、病原学、临床表现、实验室检测、诊断和治疗进展,综合总结,形成了本共识。旨在向临床医师和公共卫生人员提供指导性建议,从而更好的防治莱姆病。
莱姆病是一种经蜱叮咬传播由伯氏疏螺旋体感染所致的人兽共患自然疫源性疾病,在1977年首次被报道。受人类活动和气候变化等因素的影响,其发病率不断增高,流行范围不断扩大。近年来,我国莱姆病患者不断增多,虽然纳入法定职业性疾病名录,但国家却尚未将其纳入法定传染病管理。莱姆病临床表现多样,诊断、治疗方法尚未统一且不规范,极易出现误诊、漏诊和治疗不彻底,导致病情迁延不愈,或反复发作,甚至导致病人残疾。
本共识综合阐述了莱姆病的流行病学和病原学特征,临床表现以及如何规范化的诊断、治疗和预防。旨在向临床医师和公共卫生人员提供指导性建议,从而更好的防治莱姆病,保护人民健康。
莱姆病(Lymedisease,LD),也称莱姆疏螺旋体病(Lymeborreliosis),是一种重要的新发传染病,主要经由蜱叮咬人、动物而传播。莱姆病主要分布在温带和亚热带地区,且发病区域和发病率呈迅速扩大和上升的趋势,已成为世界性的公共卫生问题,对人民的健康乃至国民经济的发展有着较大的影响。1992年该病被世界卫生组织(WHO)列为重点防治的研究对象。
美国疾病预防控制中心(CDC)自1982年开始监测莱姆病,1991年莱姆病被纳入该国法定传染病。每年报告确诊病例3万余例,然而,据美国CDC估计,每年美国的新发病例约为30万例,主要分布在美国东北部各州。莱姆病在欧洲也广泛传播,据估计每年有85000例病例。其流行性疫源地主要分布于葡萄牙和不列颠群岛,东至土耳其,北至斯堪的纳维亚半岛和俄罗斯。
中国自1986年首次报道莱姆病以来,进行了大量的莱姆病调查研究。血清流行病学调查证实至少30个省(直辖市、自治区)的人群中存在伯氏疏螺旋体感染。目前已从23个省(直辖市、自治区)的病例、蜱和/或宿主动物中分离得到伯氏疏螺旋体病原体,证实莱姆病的自然疫源地几乎遍布我国所有山林地区,上述地区人群中有典型的莱姆病病例存在,莱姆病对人民健康危害严重。
莱姆病螺旋体主要是通过蜱叮咬而传染人和动物。此外莱姆病还存在非媒介的传播方式,包括接触传播、经输血传播和垂直传播。
莱姆病的病原体伯氏疏螺旋体主要传播媒介是蜱,特别是硬蜱(Ixodes,I.)在自然界野生动物间主要经蜱叮咬吸血过程中传播循环。美国主要是肩板硬蜱(I.scapularis)和太平洋硬蜱(I.pacificus),欧洲主要是蓖麻硬蜱(I.ricinus)。全沟硬蜱(I.persulcatus)则主要分布于俄罗斯西部、波罗的海国家、芬兰部分地区、俄罗斯东部的中部地区、蒙古北部、中国和日本。
在我国,分布在25个省(直辖市、自治区)的26种蜱可携带伯氏疏螺旋体,主要有全沟硬蜱、粒形硬蜱、锐附硬蜱、嗜群血蜱、日本血蜱、长角血蜱、二棘血蜱、台湾角血蜱、草原革蜱和森林革蜱等。在我国北方林区,全沟硬蜱是主要传播媒介,而在南方林区,二棘血蜱和粒形硬蜱则是主要的传播媒介。
莱姆病病原体的宿主动物较多,包括鼠、兔、蜥蜴、麝、狼、鸟类等野生脊椎动物以及犬、马、牛等家畜。在美国东北部白足鼠和花栗鼠为肩板硬蜱幼蜱(larval)和若蜱(nymphal)的主要宿主,而白尾鹿则是其成蜱的首要宿主。在欧洲,蓖麻硬蜱可吸食300余种动物的血,包括大型和小型哺乳动物、鸟类和爬行动物。鸟类可以长距离传播莱姆病伽氏疏螺旋体B.garinii基因型,无疑起到了扩大疫区的作用,而啮齿类动物则是阿弗西尼疏螺旋体B.afzelii基因型的主要宿主。
在中国,血清流行病学调查证实牛、马、羊、犬、鼠等动物存在莱姆病螺旋体感染。已从棕背鼠平、大林姬鼠、小林姬鼠、黑线姬鼠、黄胸鼠、社鼠、花鼠、白腹巨鼠等野鼠和华南兔等多种动物分离出伯氏疏螺旋体,北方林区姬鼠属和鼠平鼠属是主要贮存宿主。犬作为我国北方林区莱姆病螺旋体的主要媒介生物全沟硬蜱成虫的主要供血者之一,是非常重要的宿主动物。
伯氏疏螺旋体的基因组包括一个线性染色体和多个环状及线性质粒,小于梅毒螺旋体和钩端螺旋体,属小基因组细菌属。
伯氏疏螺旋体染色体的长度各不相同,但是其功能与代谢模块分布没有大的差异。主要有3个大的插入或缺失区(indels),其中包含2个影响菌株的外膜蛋白。这也是不同菌株之间外膜蛋白多样性的原因之一。不同基因型菌株染色体的差异都很固定,这种差异有可能与菌株选择宿主范围及侵入宿主有关。然而,比较基因组学研究表明,伽氏疏螺旋体B.garinii菌株的遗传差异比较大。
目前世界各国从不同蜱、宿主动物和病人中分离的伯氏疏螺旋体已达1000株以上,根据限制性内切酶图谱分析(PCR-RFLP)、多位点序列分析(MLSA)等多种分型方法,至少可将菌株分为22个不同基因型,目前证实至少有6种对人致病的基因型:狭义伯氏疏螺旋体(B.burgdorferisensustricto)、伽氏疏螺旋体(B.garinii)、阿弗西尼疏螺旋体(B.afzelii)、巴伐利亚疏螺旋体(B.bavariensis)、施皮尔曼疏螺旋体(B.spielmanii)和马约尼疏螺旋体(B.mayonii)。
不同地区间的伯氏疏螺旋体基因型分布存在明显差异。狭义伯氏疏螺旋体主要分布在美国;伽氏疏螺旋体、巴伐利亚疏螺旋体和阿弗西尼疏螺旋体主要分布在欧亚大陆;施皮尔曼疏螺旋体主要分布在欧洲;马约尼疏螺旋体目前仅在美国报道。狭义伯氏疏螺旋体主要引起游走性红斑和莱姆性关节炎;而伽氏疏螺旋体和阿弗西尼疏螺旋体主要与神经性疏螺旋体病和慢性萎缩性肢皮炎有关。
在我国至少存在6个基因型:狭义伯氏疏螺旋体、伽氏疏螺旋体、阿弗西尼疏螺旋体、巴伐利亚疏螺旋体、伯氏疏螺旋体长江亚种(B.yangzesp.)和西尼卡伯氏疏螺旋体(B.sinica)。其中伽氏疏螺旋体和阿弗西尼疏螺旋体是我国的主要致病性基因型。伽氏疏螺旋体主要存在于我国北方,阿弗西尼疏螺旋体在我国北方和南方均存在,伯氏疏螺旋体长江亚种目前仅在我国南方的贵州、江西省等地发现。狭义伯氏疏螺旋体仅在中国台湾地区、湖南省发现,西尼卡伯氏疏螺旋体在重庆市发现。
伯氏疏螺旋体通过蜱叮咬而被注入机体,并在60%~80%病人皮肤内局部扩散,形成游走性红斑(erythemamigrans,EM),此为莱姆病特异性临床表现。其特征为:在蜱叮刺吸血后1~20d,在叮咬处出现红色小斑或小丘疹,逐渐扩大,形成圆形或椭圆形皮疹,外缘有鲜红边界,中央逐渐褪色似平常皮肤,直径一般为5cm~50cm,呈牛眼状。有的中心部可出现水泡或者坏死,周边皮疹可以出现显著充血或者皮肤变硬,伴有灼热、瘙痒或者痛感。EM可出现于身体的任何部位。但以腋下、腹部、大腿及腹股沟等皮肤松软处多见,儿童多见于耳后发迹及颜面部。多数患者红斑随着病程进展而逐渐增大。少数病人可出现非典型红斑,例如致密性红斑、荨麻疹样红斑、湿疹样皮损、肉芽肿、紫癜和硬斑病等。EM有时伴有发热、轻微全身症状或局部淋巴结肿大。EM可持续1~4周,少数病人可持续数月。
伯氏疏螺旋体进入体内2~4周后通过血液或淋巴液播散到其他部位。在此期中可在血液内发现大量螺旋体,此外在心肌、视网膜、肌肉、骨骼、滑液、脾脏、肝脏、脑膜及脑标本内也有少量发现。播散性感染期常见临床表现有流感样症状,如发热、畏寒、衰弱、肌肉关节痛、头痛、头晕、恶心、呕吐等。并可出现全身多发性红斑、面神经麻痹、脑膜脑炎、神经根炎、心脏病、脊髓炎等症状。在播散性感染期,也可引起关节呈游走性疼痛,持续数天,最常见是颞颌关节疼痛。
1.全身多发性红斑
约10%~50%病人在EM发生数日,在身体的不同部位出现继发性红斑,数目多少不一,继发性红斑较原发EM形态小、中心缺乏硬结、移动性不明显。
2.神经系统病变
(1)面神经麻痹伯氏疏螺旋体感染,可导致12对颅神经损伤,以面神经损伤较为多见,10%播散性感染期病人可发生面神经麻痹。单侧比双侧神经麻痹多见,表现为面肌不完全麻痹,但常无明显感觉障碍。面神经损害在青少年多可完全恢复,在中老年人群常出现后遗症。
(2)脑膜炎及脑炎在感染伯氏疏螺旋体数日或数周(一般在1个月内),可出现脑膜刺激征,患者可出现脑膜炎、脑炎或者脑膜脑炎的表现。发生率约为15%~20%。常见表现有头痛、兴奋性增高、睡眠障碍谵妄、颈项强直或者病理征阳性,部分患者还可出现类似复发缓解型多发性硬化样、帕金森病样症状、认知减退甚至痴呆或者痫样发作,脑电图检查多出现异常尖波。
(3)神经根炎及周围神经炎累及感觉或运动神经的可出现严重的游走性神经根疼痛及感觉异常,肢体软弱、麻木、刺痛或烧灼感。电生理检查可示轴索性多神经病变。肌电图检查可见神经传导障碍,部分患者可合并出现肌萎缩侧索硬化。
3.心脏病变
1.关节炎
2.慢性萎缩性肢皮炎(acrodermatitischronicaatrophicans,ACA)
欧洲约10%病人出现ACA,美国和中国也有报告。EM出现6个月或几年,皮肤变为蓝色或紫红色。皮肤逐渐变硬变薄,并可影响骨骼系统。出现萎缩性斑片,数目不定,可经过数月、数年或数十年,萎缩边缘由不清变得清楚,皮薄如纸,可见下面血管,好发于四肢、前臂,可累及躯干。当萎缩斑有纤维化或硬化时很像硬斑病,应与硬皮病鉴别。本病主要多见于老年女性患者,可从萎缩病变处分离出伯氏疏螺旋体。
3.进行性脑脊髓炎
晚期感染综合征表现为中枢神经系统病变,主要为进行性脑脊髓炎和亚急性脑炎。进行性脑脊髓炎主要表现为复发缓解型多发性硬化、颅神经麻痹、痉挛性截瘫、共济失调、膀胱功能紊乱,这类病人常没有EM病史,脑脊液特异性莱姆病抗体是唯一证据。亚急性脑炎一般表现为中度头疼、疲倦、记忆力减退、睡眠障碍、情绪抑郁、语言表现障碍、神经性耳聋等。核磁共振成像显示在白质区有小的密度增厚性损伤。脑脊液中有特异性莱姆病抗体。
4.周围神经炎
周围神经炎通常表现为渐进性脊椎疼痛、肢端感觉异常、反射减弱、肢体无力。
根据流行病学史、临床表现、实验室检查进行诊断。
1.流行病学史
1.1发病前数天或数月到过疫区,有蜱暴露或叮咬史。
1.2发病前没有去过已知的疫区,但有蜱暴露或叮咬史。
2.临床表现
2.2神经系统损害,主要包括脑膜脑炎、颅神经炎(特别是面神经麻痹)、神经根炎或其他神经系统损害。
2.3有心脏损害并能排除有关疾病。
2.4有单个或多个关节炎。
2.5其他莱姆病症状:不典型皮肤损害(全身皮疹或红斑),或眼部损害,或精神异常等。
3.实验室检查
3.1病原学检测
皮肤红斑组织或血液、脑脊液等标本的细菌分离培养获得伯氏疏螺旋体,或使用暗视野显微镜检查发现莱姆病螺旋体。有报道显示在莱姆病慢性心衰病人的心肌标本中分离出伯氏疏螺旋体。
3.2血清学检测
血清学检查阳性的标准为:莱姆病螺旋体特异抗体阳性(即初筛和确诊实验均为阳性),或ELISA/IFA检测双份血清抗体滴度发生4倍及以上变化。
(1)IFA和/或ELISA法检测血清或者脑脊液中特异性抗体采用IFA和/或ELISA法检测患者血清或者脑脊液中特异性抗体IgM和IgG是莱姆病实验室检查的首选方法,该法快速简便,可以作为蜱叮咬后伯氏疏螺旋体感染的筛查方法。通常特异性IgM抗体多在游走性红斑发生后2~4周出现,6~8周达高峰,多于4~6个月降至正常水平。特异性IgG抗体多在病后6~8周开始升高,4~6个月达高峰,可持续至数年以上。
(2)WB法检测血清或者脑脊液中的特异性抗体其特异性优于上述IFA和ELISA方法,用于经IFA和/或ELISA法初筛阳性或可疑阳性患者的确诊。
需要特别指出的是上述血清学方法存在一定局限性。对于伯氏疏螺旋体感染2周内血清学检测可呈现假阴性结果,表明抗体IgM尚未产生或者滴度较低。幼年或者中老年患者也可因免疫应答水平不足出现假阴性的结果。此外,对于合并有风湿性疾病、肿瘤及器官移植患者由于免疫异常可表现为莱姆病IgM或者IgG抗体假阳性。
3.3特异性基因检测
皮肤红斑组织、血液或者脑脊液等标本中莱姆病螺旋体特异性核酸片段扩增检查。目前常用的核酸检测主要是以PCR为基础的方法,包括:常规PCR、巢式PCR、Real-TimePCR等。
1.疑似病例
具有流行病学史1.1,并具有2.2~2.5的临床表现之一者。
具有流行病学史1.2,并具有2.1~2.5的临床表现之一者。
2.临床诊断病例
具有流行病学史1.1,并具有2.1的临床表现。
3.确诊病例
临床诊断病例,并具备3.1~3.3中任何1项者。
疑似病例,并具备3.1~3.3中任何1项者。
由于莱姆病为全身多系统损害,临床表现常不典型,易与其他系统疾病混淆,应与以下疾病相鉴别:
1.皮肤损害的疾病
莱姆病在早期可以表现为游走性红斑,应与皮肤损害表现的离心性环状红斑、匐行性回状红斑、多形红斑、二期梅毒疹、恙虫病及蜱传斑点热等进行鉴别。离心性环状红斑是一种原因不明的反复发作的环状红斑型皮肤病,好发于躯干和四肢,有离心性扩大的特点。匐行性回状红斑是指内脏肿瘤所致的游走性、同心性红斑,呈环状丘疹,可出现融合,皮损边缘隆起呈鲜红色或紫红色,内缘可有鳞屑。多形红斑是多种因素造成的靶形损害即虹膜状皮疹并有不同程度黏膜损害,多呈反复发作特征。二期梅毒疹多表现为斑疹、斑丘疹、丘疹等,其中以掌跖部斑丘疹、铜红色丘疹最具特征性。恙虫病表现为恙螨叮咬后皮肤出现焦痂样溃疡,周围有红晕,患者合并出现发热及淋巴结肿大等。蜱传斑点热在蜱叮咬后初始表现为粉红色斑疹,之后转变为深色斑丘疹或融合成瘀斑及皮下出血。上述疾病的鉴别必须根据病史特点和特异的实验室检查结果进行判断。
2.神经及精神系统疾病
由于莱姆病累及神经系统病变以脑膜、脑神经、神经根和周围神经损伤最为常见,因此应当与病毒、细菌及真菌感染引起的脑膜炎/脑膜脑炎、脑血管病、脑肿瘤、面神经炎、多发性硬化等进行鉴别;莱姆病慢性期可以表现为精神障碍,例如精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症以及痴呆等,因此对于有流行病学史及上述表现的患者进行莱姆病特异性的实验室检测有助于进行鉴别。
莱姆病引起的心脏传导异常及心肌功能病变应与原发性窦房结、房室结及传导束的退行性变和动脉粥样硬化导致血管狭窄引起的心脏病变以及其他原因引起的心肌病变相鉴别,除去完善心脏本身检查以外,莱姆病的实验室检查及心脏活检有助于鉴别。
4.关节炎
莱姆病的早期诊断和正确的抗生素治疗可以有效预防晚期莱姆病的发生。早期莱姆病患者采用适当的抗生素治疗,可以痊愈。根据莱姆病病程和临床表现的不同,采用的抗生素种类、剂量、给药途径和疗程不尽相同。治疗方案可参照以下原则,并且需根据病人的年龄、既往病史、身体状况、是否孕期、过敏等情况进行相应的调整。表1介绍了不同药物使用方法;表2介绍了莱姆病不同阶段及不同合并症药物及疗程选择。
大多数莱姆病患者经过2~4周的治疗后会痊愈。有少数病人在完成治疗后可出现超过6个月的持续症状,包括疼痛、乏力或思考困难等。这种情况被称为莱姆病治疗后综合征(post-treatmentLymediseasesyndrome,PTLDS)。出现PTLDS的原因目前尚不清楚,且无确证的治疗方法,但研究证明延长抗生素治疗无好转的患者,不建议继续使用抗生素治疗,对这样的患者建议对症治疗。
1.管理传染源
森林地区住地及工作场所应做好环境卫生,加强灭鼠、灭蜱工作。
2.切断传播途径
在蜱栖息地的高危地带喷洒低毒杀虫剂,管理或处理宿主动物。
3.保护易感人群
4.健康教育
向公众介绍莱姆病的基本知识、蜱传播该病的方式以及个人防护方法。
5.专业人员防护
尽可能避免进入有蜱孳生的区域。为减少蜱的叮咬,需穿着覆盖手臂和腿部的浅色衣服,以便更容易发现黏附在衣服上的蜱;将长裤的裤脚塞进袜子中,在皮肤上涂抹驱蜱剂如避蚊胺(二乙甲苯酰胺),或在袖口、裤管上喷洒扑灭司林(permethrin,驱避剂及接触式杀蜱剂)。
如果在蜱孳生的区域进行工作或活动,每天需对身体进行全面检查,不能忽视对头发的检查,并及时除去身体上的蜱,个别种类的蜱可能非常小,尤其需注意。
6.蜱叮咬后的处理
(1)蜱的去除由于大量病原体存在于蜱的口器内,因此在除去蜱时,连同蜱的口器一同去除至关重要。当发现皮肤有蜱叮咬时,应首先使用含有麻醉剂及/或抗感染的软膏涂抹蜱叮咬处15~20min,以利于蜱口器放松,然后使用镊子贴紧皮肤,夹住蜱头部后应垂直,轻轻将其拔出,认真检查取出蜱是否含有头部及口器,同时严密观察叮咬处皮肤有否残留蜱的成分。将取出的蜱保存好进行鉴定,去除后要用肥皂和清水清洗蜱附着的部位并使用抗感染软膏涂抹患处。需要注意的是蜱受到剧烈刺激时其口器叮咬更紧,因此不能使用点燃的烟头、蚊香、氯仿、乙醚、煤油或者汽油等进行去除操作。
(3)严密观察去除蜱后的1个月内,要密切观察是否有蜱传疾病的症状和体征。如果叮咬部位出现皮肤损害或者有神经系统、心脏及关节损害者,要立刻寻求医疗帮助,以评估罹患蜱传疾病的可能性。
执笔:
郝琴(中国疾病预防控制中心传染病预防控制所)、王磊(首都医科大学附属北京友谊医院)、田秀君(首都医科大学附属北京友谊医院/儿研所)
参与编写人员:
陈志海(首都医科大学附属地坛医院)、齐文杰(首都医科大学附属北京友谊医院)、郑元春(黑龙江牡丹江林业医院)、蒋宝贵(军事医学研究院微生物流行病研究所)、李红燕(新疆维吾尔自治区人民医院)、孙龙(海南医学院第一附属医院)、朱雄(海南省三亚人民医院)、石燕(青海省疾病预防控制中心)
通讯作者:辛德莉(首都医科大学附属北京友谊医院/热研所)、万康林(中国疾病预防控制中心)
利益冲突:无
引用本文格式:中国微生物学会人兽共患病病原专业委员会,中国医药生物技术协会生物诊断技术分会.莱姆病防治专家共识[J].中国人兽共患病学报,2022,38(9):749-756.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2022.00.127