放眼全球，我国与欧美发达国家相比，无论医用核素的种类还是批准上市的品种都有一定的差距[4]。同时，因存在原材料的特殊性、技术难度高、监管体系严格等壁垒，当前中国核药的渗透率远低于成熟市场，有着巨大的发展空间[5]。自2018年起，诺华等大型跨国药企陆续以大手笔并购、投资方式布局核药赛道，单笔交易金额或高达几十亿美元[6]。近年来，国内众多药企巨头也纷纷入局，创新型核药研发企业在投资机构的资本加持下不断涌现，核药行业的发展、融资动向空前活跃。
一、核药的定义、分类及应用
根据《放射性药品管理办法》的定义，放射性药品是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标记药物。按照临床核医学的用途，核药可分为体内核药与体外核药两类。其中，体外核药主要指放射性同位素标记的免疫诊断试剂，而体内核药又可按具体用途分为诊断用核药与治疗用核药。根据《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》，放射性体内诊断药物是用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行疾病诊断的一类体内放射性药物，可用于体检筛查、疾病诊断、器官结构/功能评估和患者管理；根据《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》，放射性治疗药物是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物。
放射性药品一般由放射性同位素与有机分子键组合而成，有别于Car-T（ChimericAntigenReceptorT-Cell，嵌合抗原受体T细胞）免疫疗法和ADC（AntibodyDrugConjugates，抗体偶联药物）疗法，放射性核素的新兴运用之一即通过与配体偶联，形成RDC（RadionuclideDrugConjugates，放射性核素偶联药物），并通过靶向配体引导放射性核素到达靶标，从而使放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其它组织造成的损伤。通过RDC治疗肿瘤，除了直接损伤靶肿瘤细胞外，还具有旁观者效应、远端效应，因此在扩散性肿瘤中具有应用潜力[9]。
核药的分类及应用总结具体如下图所示：
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核医学诊疗一体化即为应用不同诊疗核素探针将显像诊断与内照射治疗相结合，从而达到可视化诊断与精准治疗的目的，诊疗一体化贯穿于个体化医疗的始终，涵盖了诊断、分级与分期、治疗、疗效监测及预后判断等过程[10]。
二、核药研发生产之监管概览
我国于20世纪50年代后期开始在临床核医学使用放射性药品。1965年中国药典委员会首次制定了两种放射性药品标准，1984年《中华人民共和国药品管理法》颁布后，放射性药品被列为特殊管理的药品，1989年针对放射性药品的《放射性药品管理办法》正式出台，各部门对放射性药品研发、生产、使用的监管自此全面展开。
纵观核药研发生产使用全流程，核药行业产业链分为：上游——通过核反应堆制备、加速器生产及核燃料废液分离提取等渠道制备核素；中游——由放射性产品研发、生产及流通企业通过技术研发、临床试验、生产等生产成品核药；下游——结合医疗机构提供的诊断治疗方案，为患者提供多样化、高效的诊疗手段。
核药作为药品的一种，其研发生产需遵循《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》等药品研发生产的一般性规定；同时，核药因其具有特殊的放射性，故与其他放射源一样需在研发、生产、贮存、销售、运输等环节实施安全许可制度，并遵循《放射性药品管理办法》《中华人民共和国放射性污染防治法》《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》《放射性同位素与射线装置安全许可管理办法》《放射性物品运输安全管理条例》《国家药监局关于进一步加强放射性药品管理有关事宜的通告》等特别规定。（具体法律法规详见本文附件整理）
就具体管理部门而言，根据《放射性药品管理办法》第四条，国务院药品监督管理部门负责全国放射性药品监督管理工作，国务院国防科技工业主管部门依据职责负责与放射性药品有关的管理工作，国务院环境保护主管部门负责与放射性药品有关的辐射安全与防护的监督管理工作。
就核药研发生产企业在各阶段所需取得的资质、审批，简要列示如下：
现阶段我国主要有5座研究堆可用于医用放射性同位素的生产和制备[12]，通过加速器生成的核素也十分少，其供应量远无法满足国内的需求，实践中，由于核药研发企业基本不可能自己生产所需的核素，故是否有稳定的核素采购渠道将直接影响研发生产企业的发展进度及规模。
根据《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》第五十二条、第五十六条，无许可证/未按许可证从事放射性同位素生产、销售、使用活动的，或未按规定进行放射性同位素转让备案的，将面临生态环境主管部门责令停止违法行为、限期改正、责令停产停业、吊销许可证、没收违法所得或罚款的处罚。
2.环评批复及《辐射安全许可证》的取得
未取得《辐射安全许可证》的核药研发生产企业进行不了任何带放射性的操作；若辐射安全许可证上没有“生产”许可项目，核药研发生产企业也无法向药监局申请新药证书及批准文号，使新药能投入生产。因此，业内往往将《辐射安全许可证》视为放射性药品研发生产企业的“准生证”[13]。《辐射安全许可证》的取得一般包括环境影响评价、申请《辐射安全许可证》、监管部门内部审查、取得环评批复等环节，而这一系列流程的首先是核药研发生产企业确定自身研发生产所需申请的放射性药品生产场所等级。
根据《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》（GB18871-2002），按生产规模（日等效最大操作量）的大小，放射性药品生产场所分为甲级、乙级、丙级，甲级需要编制环境影响报告书，乙级、丙级需要填写环境影响报告表。丙级场所的操作量上限非常小，一般而言，放射性药品的生产场所最起码是乙级，甲级也占相当大的比例。若含甲级场所，需向生态环境部申请；若只有乙级场所，一般向省一级生态环境部门申请，极个别地区向市一级生态环境部门申请。《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》第七条、《放射性同位素与射线装置安全许可管理办法》第十三条分别规定了申请辐射安全许可证所需的材料。
对此，我们建议，放射性药品研发生产企业在前期项目选址、建设的过程中就对未来需申报的生产场所等级进行考虑，并结合核医学的特殊性在选址、工业园区入园等节点就环评批复取得的可能性、周边是否存在反对核药研发生产等因素进行评估。
3.实验设备的权属与实验室合作
4.放射性药品技术指导原则及临床前安全性评价
根据《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》，放射性药品基于其诊断、治疗的不同用途，需遵守相应的指导原则。
2020年7月，中国辐射防护研究院药物安全性评价中心通过国家药品监督管理局NMPA的放射性药品临床前安全性评价（GLP）资质认证[14]，成为国内第一个放射性药品临床前安全评价实验室，开展放射性药品安全性评价预试验。
5.科技成果转化及知识产权归属
四、结语
附件：就核药研发生产所需遵循的法律法规整理如下：
[注]
[5]同上。
[8]《医用同位素中长期发展规划(2021—2035年)》，国家原子能机构、科技部、公安部、生态环境部、交通运输部、国家卫生健康委、医保局、药监局联合印发。